特發(fā)性黃斑前膜微循環(huán)血流、結(jié)構(gòu)與視功能的相關(guān)性研究進(jìn)展

劉圣慧(綜述)，王 鮮(審校)

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，貴州 貴陽 550025)

黃斑前膜，目前接受度最廣的是玻璃體后脫離損傷視網(wǎng)膜內(nèi)界膜引起下方的各類視網(wǎng)膜細(xì)胞的遷移和增殖。玻璃體后脫離在特發(fā)性黃斑視網(wǎng)膜前膜(idiopathic macular membrane，IMEM)的發(fā)生率達(dá)95%。IMEM占黃斑前膜的80%，其主要高危因素之一為年齡，發(fā)病率隨年齡增加而增加，超過50歲時發(fā)病率約6%，而年齡達(dá)到75歲時，發(fā)病率可達(dá)20%，10%～20%的病例可出現(xiàn)雙眼發(fā)病[1]。吸煙、飲食習(xí)慣、種族及眼軸長度也是IMEM的危險因素[2-4]。臨床上根據(jù)疾病發(fā)展的嚴(yán)重程度分為玻璃紙樣黃斑病變、皺縮玻璃紙樣黃斑病變、視網(wǎng)膜前黃斑纖維化?，F(xiàn)在，光學(xué)相關(guān)斷層成像技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)已經(jīng)成為黃斑前膜診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。該疾病的治療方案目前尚沒有統(tǒng)一，早期可隨訪觀察，后期以手術(shù)治療為主，藥物療效目前尚未明確。

1 發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制

IMEM的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明了[5]。大量的研究理論指明了玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)與IMEM之間的聯(lián)系。眼底的退行性改變減弱了視網(wǎng)膜屏障功能，為細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)成份滲透提供了有利條件。玻璃體后脫離引起視網(wǎng)膜牽拉，破壞了內(nèi)界膜的完整性，進(jìn)而血眼視網(wǎng)膜屏障損傷，而后在各種趨化因子的作用下，細(xì)胞遷移到視網(wǎng)膜的內(nèi)表面聚集形成了前膜。然而在部分黃斑前膜的病例研究中發(fā)現(xiàn)內(nèi)界膜仍然保持著完整性，另一種異常的PVD理論也被提出和廣泛接受，它的形成過程主要是指玻璃體液化速度超過了玻璃體黏附力削弱的速度，因視網(wǎng)膜玻璃體界面的粘連減少，玻璃體劈裂和玻璃體視網(wǎng)膜牽拉隨之發(fā)生。玻璃體劈裂發(fā)生后，殘留的玻璃體皮質(zhì)附著于視網(wǎng)膜上，多種細(xì)胞因子如成纖維細(xì)胞、神經(jīng)生長因子等會刺激殘余的玻璃體細(xì)胞發(fā)生增殖。玻璃體內(nèi)的生長因子轉(zhuǎn)化生長因子β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)在IMEM病理形成中有重要作用，其中TGF-β2可能是構(gòu)成黏性的關(guān)鍵成分。另外，殘留的玻璃體細(xì)胞具有轉(zhuǎn)分化能力，其中星狀膠質(zhì)細(xì)胞、體細(xì)胞、纖維細(xì)胞及色素上皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)換成形態(tài)、功能相同的細(xì)胞，因此無法準(zhǔn)確地界定黃斑前膜上的細(xì)胞及細(xì)胞系成分的來源。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能在疾病早期占主導(dǎo)地位。然而，其來源尚不清楚，有證據(jù)表明這些神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能來源于具有穿透內(nèi)界面向視網(wǎng)膜內(nèi)表面聚集能力的Müller細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞。疾病晚期前膜中含有成纖維細(xì)胞、透明細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、RPE細(xì)胞等，其中成纖維細(xì)胞可能通過產(chǎn)生膠原蛋白參與IMEM的形成。肌成纖維細(xì)胞可能來源于透明細(xì)胞、Müller細(xì)胞或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，在疾病晚期起主導(dǎo)作用,造成了纖維膜的收縮能力。前膜收縮引起的視網(wǎng)膜扭曲變形被認(rèn)為是IMEM視力損害的主要原因。

2 臨床表現(xiàn)及病程分期

IMEM的臨床表現(xiàn)以黃斑功能障礙為主，視物變形程度及視力減退的變化幅度很大，可從初期無任何癥狀到后期的嚴(yán)重視力下降。癥狀的嚴(yán)重程度與前膜的發(fā)生部位、增殖膜厚度及皺縮程度等因素有關(guān)；前膜位于黃斑以外時，對患者視功能無顯著影響，而黃斑部的前膜依據(jù)厚薄程度不同產(chǎn)生的臨床癥狀嚴(yán)重程度也全然不同。前膜較厚時可導(dǎo)致視力下降顯著，且可伴有嚴(yán)重視物變形、復(fù)視等癥狀。癥狀的輕重也取決于病情進(jìn)展速度，大部分前膜進(jìn)展緩慢，視功能在較長時間內(nèi)維持穩(wěn)定。

早期，視網(wǎng)膜表面的前膜呈現(xiàn)金箔樣反光；前膜較薄時僅視網(wǎng)膜表層起皺，表現(xiàn)為中心放射狀條紋、黃斑周圍小血管迂曲、不規(guī)則擴(kuò)張，可伴有黃斑水腫、棉絮斑等改變；前膜厚者表現(xiàn)為灰白色半透明膜，全層視網(wǎng)膜固定皺褶，可伴有黃斑囊樣變性及假性裂孔，血管向中心凹牽拉重度扭曲變形，嚴(yán)重視網(wǎng)膜牽拉可形成黃斑裂孔或局限性視網(wǎng)膜脫離。眼底鏡直視下因病情程度不同，可觀察到視網(wǎng)膜不同的形態(tài)特點：主要有視網(wǎng)膜皺褶、血管形態(tài)改變、視網(wǎng)膜水腫等[6]。

3 輔助檢查

IMEM患者視力的測量可使用ETDRS視力表。對于視物變形程度的評估，常用Amsler Grid、M-CHARTS。臨床上常用的形態(tài)學(xué)檢查有眼底熒光素血管造影、OCT、眼底照相，黃斑功能檢查包括微視野、視網(wǎng)膜電生理等。

3.1眼底熒光素血管造影 黃斑前膜病情進(jìn)展的不同階段，血管造影檢查的影像表現(xiàn)也不同：早期眼底可見后極部大血管弓靠攏，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)縮小；病情進(jìn)展后期前膜皺褶牽拉可致血管扭曲、走行異常，并向收縮中心移位，可出現(xiàn)局部熒光滲漏。熒光素血管造影可以清楚顯示視網(wǎng)膜血管的迂曲程度和滲漏范圍以及黃斑水腫的程度，對術(shù)后視力恢復(fù)有一定的預(yù)測提示作用。

3.2OCT OCT檢查可以直觀顯示視網(wǎng)膜的微結(jié)構(gòu)并對其血流結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行定量測量[7]，分析前膜與視網(wǎng)膜各層及玻璃體后皮質(zhì)的解剖關(guān)系。基于OCT不同圖像表現(xiàn)可對黃斑前膜進(jìn)行分類描述，如黃斑前膜伴水腫、增生性黃斑前膜、黃斑前膜伴假孔或板層孔、牽拉性黃斑前膜等。OCT掃描速度快，分辨率高、成像清晰，術(shù)前OCT圖像上顯示的視網(wǎng)膜橢圓體帶層連續(xù)性、黃斑區(qū)的形態(tài)改變程度可能是預(yù)測術(shù)后視力改善程度有價值的指標(biāo)。隨著OCT技術(shù)的不斷成熟，已成為診斷黃斑前膜的金標(biāo)準(zhǔn)，從時域OCT發(fā)展到頻域OCT，而后出現(xiàn)的海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描(heidelberg retina tomography,HRT)技術(shù)，應(yīng)用HRT-ⅡMEM系統(tǒng)提供黃斑部三維重建圖像，實時動態(tài)記錄黃斑部眼底圖像，全面展示黃斑前膜的牽拉位點、作用力方向、玻璃體牽拉情況,量化分析黃斑區(qū)視網(wǎng)膜地形，從而為臨床手術(shù)提供重要參考依據(jù)。OCT檢查無創(chuàng)、操作簡易、可重復(fù)強(qiáng)，逐漸在IMEM的診斷、預(yù)后評估、隨訪觀察中被廣泛應(yīng)用[8]。隨著近年來OCT自動分層技術(shù)的發(fā)展，黃斑前膜視網(wǎng)膜內(nèi)層特征也得到了越來越多的重視。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度與方向分辨閾值相關(guān)，而方向分辨閾值可以敏銳的評估患者視物變形的程度[9]。內(nèi)層視網(wǎng)膜不規(guī)則指數(shù)(inner-reyinal irregularity index,IRII),是近年來黃斑前膜視網(wǎng)膜內(nèi)層研究中新提出的概念，是指黃斑中心視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層下緣長度與RPE長度的比值。IRII不僅與術(shù)前及術(shù)后長期視力預(yù)后均顯著相關(guān)，還與嵌合體區(qū)缺損狀態(tài)相關(guān)，故IRII不僅可以預(yù)測黃斑前膜的視功能預(yù)后，還能在一定程度上評估視網(wǎng)膜內(nèi)層及外層的損傷程度[5]。利用SD-OCT的加強(qiáng)深度掃描(enhanced-depth imaging，EDI)模式還可以就黃斑前膜的脈絡(luò)厚度進(jìn)行研究。研究結(jié)果顯示，在黃斑前膜術(shù)后1周內(nèi)，中心凹下脈絡(luò)膜厚度顯著增加，但很快又將至術(shù)前基線水平。合并玻璃體牽拉的黃斑前膜患眼，其中心凹下脈絡(luò)膜厚度顯著增厚，考慮與玻璃體黃斑牽拉對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜形成的前后牽拉及由炎癥反應(yīng)、視網(wǎng)膜色素上皮壓力變化引起的血管內(nèi)皮生長因子升高有關(guān)[10]。

3.3光學(xué)相干斷層掃描血管成像(coherence tomography angiography,OCTA) OCTA可以用以評價黃斑前膜對黃斑區(qū)不同層面(淺層視網(wǎng)膜血管叢、深層視網(wǎng)膜血管叢、外層視網(wǎng)膜無血管區(qū)、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層)的血流影響情況。OCTA可以定量分析黃斑前膜對不同層次視網(wǎng)膜灌注的影響,對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)不明顯而主觀視覺效果差的情況有新的解釋。研究發(fā)現(xiàn)，在淺層、深層視網(wǎng)膜血管叢層面上，IMEM患者的黃斑血流密度比(macularvesscl density ratio,MVR)即中心凹血流密度與旁中心凹血流密度之比，均較健康對照組顯著增大，且其最佳矯正視力的下降程度似與中心凹毛細(xì)血管累及深度有關(guān)，而在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層面，可觀察到IMEM血流面積及旁中心凹血流密度的下降，并可在術(shù)后得以恢復(fù)[11]。但淺層、深層毛細(xì)血管叢層旁中心凹血流密度，即使在術(shù)后，仍較對側(cè)眼降低，且相差程度與黃斑中心凹厚度、旁中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)核層厚度、術(shù)后最佳矯正視力均顯著相關(guān)[12-14]。中心凹無血管區(qū)(foveal avacular zone,FAZ)面積是另一個OCTA中的常用評估定量指標(biāo)，在一定程度上可以反映黃斑前膜的向心收縮，引起黃斑區(qū)毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)變形的程度。研究顯示無論在淺層還是深層視網(wǎng)膜血管叢層，黃斑前膜FAZ均較對側(cè)眼顯著縮小，雖然術(shù)后FAZ面積可以得到一定程度的改善，但較對側(cè)眼仍有縮小，且術(shù)后FAZ與對側(cè)眼的差異程度與黃斑中心凹的厚度、中心凹內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度顯著相關(guān)，同時與對側(cè)眼FAZ差異程度越大，其術(shù)后的矯正視力越差[15-16]。

3.4微視野檢查 微視野計將眼底照相技術(shù)與計算機(jī)視野技術(shù)相融合。在直觀眼底的同時，對一定視野范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜功能進(jìn)行定量、定位檢測，包括視網(wǎng)膜光敏感度以及注視穩(wěn)定性。其最大特點是實現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)和功能的對應(yīng)。因此在黃斑疾病初步診療評估、預(yù)后隨訪觀察中發(fā)揮越來越重要的作用。IMEM患者術(shù)前行微視野檢查可輔助評估黃斑的功能，為進(jìn)行術(shù)前術(shù)后的對比研究奠定基礎(chǔ)，也可作為手術(shù)后視功能改善情況的預(yù)測因素。

3.5對比敏感度 有研究報道黃斑前膜患眼對比敏感度伴隨視力下降而下降；甚至在視力未下降時，IMEM眼的對比敏感度已出現(xiàn)了下降。在IMEM的視功能評價中對比敏感度可能是比視力更敏感的指標(biāo)，可早期發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)的功能異常。

3.6多焦視網(wǎng)膜電圖 主要反映后極部視網(wǎng)膜視錐細(xì)胞的功能。黃斑前膜患眼、對側(cè)眼及健眼的P1波的振幅密度和N1波的潛伏期有差異。黃斑前膜患者術(shù)后視網(wǎng)膜多焦視網(wǎng)膜電圖反應(yīng)密度較術(shù)前升高，表明了黃斑視功能的恢復(fù)。IMEM術(shù)后的電生理與OCT檢查結(jié)果對照有較高的相關(guān)性，可以協(xié)同反映術(shù)后黃斑區(qū)形態(tài)學(xué)與功能的改變。

4 治療進(jìn)展

4.1保守觀察 IMEM大多數(shù)發(fā)展緩慢，較長時間內(nèi)維持穩(wěn)定的狀態(tài)，早期僅在眼底檢查時發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)視力損害、視物變形等癥狀時可以觀察隨訪。

4.2藥物治療 藥物治療研究主要著重于抑制細(xì)胞的增殖和遷移,阻斷趨化因子與細(xì)胞質(zhì)膜表面受體結(jié)合，防止細(xì)胞在視網(wǎng)膜上的附著過程，治療前膜的藥物主要有激素藥物、抗炎抗代謝藥、表面受體拮抗劑、纖維連接抑制劑、細(xì)胞骨架破壞劑及肌動肌球蛋白抑制劑等。

4.3手術(shù)治療 玻璃體切除術(shù)(parsplana vitrectomy，PPV)聯(lián)合前膜剝離術(shù)是目前黃斑前膜最主要的治療方法。手術(shù)治療時機(jī)尚無統(tǒng)一，需結(jié)合前膜患者的癥狀、視功能和眼底檢查情況以及患者對手術(shù)的訴求來綜合考慮。臨床上當(dāng)患眼最佳矯正視力在0.5以下或出現(xiàn)視力進(jìn)行性下降，嚴(yán)重的視物變形、視野缺損等癥狀影響日常生活可考慮手術(shù)治療。術(shù)前必須仔細(xì)進(jìn)行眼底檢查，排除其他引起視力下降的疾病，如黃斑裂孔、視網(wǎng)膜動靜脈異常等。手術(shù)方式一般采用標(biāo)準(zhǔn)三切口閉合式PPV聯(lián)合黃斑前膜剝離手術(shù),手術(shù)關(guān)鍵點在于制作完全的玻璃體后脫離，然后切除軸心部玻璃體，從粘連不緊密處用鉤針將前膜組織鉤起，再用視網(wǎng)膜鑷沿切線方向撕除,范圍廣泛者可行多方位剝膜。剝離前膜時為減少對正常視網(wǎng)膜的損傷，必要時借助染色劑，視網(wǎng)膜點狀出血時可行氣液交換。

4.3.1微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的革新 近年來隨著手術(shù)器械制造技術(shù)的革新，23 G、25 G玻璃體切除術(shù)被證實為微創(chuàng)、安全的手術(shù)方式[17]。通過通道直徑的減少、眼內(nèi)照明及眼內(nèi)器械的革新使得IMEM手術(shù)治療時機(jī)不斷提前，避免了病變導(dǎo)致的不可逆性視功能損害，術(shù)后療效更加明顯，手術(shù)并發(fā)癥日趨減少。23 G、25 G相比于傳統(tǒng)20 G手術(shù)的優(yōu)點是手術(shù)時間縮短、切口愈合更快，從而提高了患者舒適度、減少了術(shù)后散光及炎癥反應(yīng)，有助于更早的視覺恢復(fù)[18]。

4.3.2染色劑的應(yīng)用 為了術(shù)中清楚分辨視網(wǎng)膜與前膜，常使用玻璃體腔內(nèi)生物染色劑，臨床上常用吲哚青綠、曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)、臺盼藍(lán)、亮藍(lán)等。曲安奈德價格低廉，易被患者接受；曲安奈德持久的抗炎和抗新生血管作用有助于消除前膜伴發(fā)的黃斑水腫，改善術(shù)后黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能。

4.3.3術(shù)中內(nèi)界膜一并剝除的爭議 微創(chuàng)玻璃體切除聯(lián)合剝除術(shù)是目前治療IMEM的主要手術(shù)方式，但對于術(shù)中是否一并剝除內(nèi)界膜一直存在爭議。部分研究將剝離內(nèi)界膜與不剝離內(nèi)界膜的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患者的術(shù)后視力無明顯差異，但剝除內(nèi)界膜后前膜的復(fù)發(fā)率更低。Obata等[19]報道單純前膜剝除和前膜聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的患者術(shù)后視力差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

IMEM手術(shù)中聯(lián)合剝除內(nèi)界膜可降低黃斑前膜的復(fù)發(fā)率。內(nèi)界膜剝除術(shù)不僅消除了視網(wǎng)膜細(xì)胞增殖以及膠原產(chǎn)生的支架，解除釋放了前膜牽拉的視網(wǎng)膜皺褶，使得黃斑功能逐漸改善；同時能確保黃斑前膜完全被剝除，視網(wǎng)膜前無殘留的前膜成分，從而使得術(shù)后黃斑結(jié)構(gòu)達(dá)到解剖復(fù)位，降低黃斑前膜復(fù)發(fā)的風(fēng)險。黃斑前膜聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的手術(shù)方式已逐漸被廣泛認(rèn)可。

4.3.4剝膜術(shù)后藥物的應(yīng)用 臨床上在剝膜后較多使用曲安奈德來輔助用藥治療，促進(jìn)術(shù)后視網(wǎng)膜水腫吸收，加速黃斑區(qū)的功能修復(fù)。另外，術(shù)中應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子也有助于黃斑水腫的消除。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子或曲安奈德可加快黃斑形態(tài)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

5 預(yù)后和并發(fā)癥

IMEM患者術(shù)后視力有不同程度的改善，OCT評估黃斑部血管扭曲明顯改善，視網(wǎng)膜水腫減輕、厚度降低。其手術(shù)預(yù)后常優(yōu)于繼發(fā)性黃斑前膜，鑒于手術(shù)療效的可靠性以及黃斑前膜導(dǎo)致的某些病理損傷的不可逆性，把握好手術(shù)時機(jī)非常關(guān)鍵。往往術(shù)前黃斑水腫明顯、視力差的患者，術(shù)后視力提高的程度也更大，但術(shù)后視力水平仍相對較低。術(shù)前視力越好，術(shù)后視力也越好。早期進(jìn)行手術(shù),可能會獲得更好的預(yù)后。前膜手術(shù)的并發(fā)癥包括角膜水腫、眼壓升高、視網(wǎng)膜表面出血、醫(yī)源性裂孔、光毒性損傷等。長期并發(fā)癥最主要是白內(nèi)障，PPV會加速晶體核的硬化。另外黃斑前膜復(fù)發(fā)也是常見的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥是造成黃斑前膜術(shù)后視力預(yù)后不佳的最主要因素。

6 小 結(jié)

綜上所述，IMEM可導(dǎo)致患者視覺質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響日常生活。其病因?qū)W、病理學(xué)研究較完善，現(xiàn)今的研究主要集中在臨床檢查的診斷分期和治療手段的革新。隨著高清OCT技術(shù)的發(fā)展，臨床上對IMEM視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的認(rèn)知產(chǎn)生了質(zhì)的飛躍，OCT檢查已經(jīng)成為黃斑前膜診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，在病情診斷預(yù)判和術(shù)后療效評估方面發(fā)揮著主要作用。微視野檢查實現(xiàn)了視網(wǎng)膜形態(tài)與功能的對應(yīng)，為IMEM視功能的研究提供了新的方法。目前黃斑前膜仍以手術(shù)治療為主，高速微創(chuàng)手術(shù)器械和玻璃體切割技術(shù)的進(jìn)步使手術(shù)的效率及安全可靠性不斷提高。術(shù)中配合染色劑的優(yōu)化應(yīng)用使黃斑前膜的剝除更直觀易行，大大提高了手術(shù)的成功率，另外大量研究認(rèn)為術(shù)中聯(lián)合內(nèi)界膜剝除可降低術(shù)后前膜的復(fù)發(fā)率。應(yīng)用最新的OCTA技術(shù)對黃斑區(qū)旁中心凹毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的循環(huán)血流速率定量測定來評估視力預(yù)后的相關(guān)性研究在逐步開展，帶給研究者新的啟發(fā)。