口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的效果觀察

高妹花，劉學英，高 陽，李 攀，王會肖

(河北省兒童醫(yī)院血管瘤科，河北 石家莊 050031)

血管瘤在嬰幼兒良性腫瘤中比較常見，其發(fā)病率為10%～12%，男女比例為1∶3～1∶5[1]，在早產(chǎn)兒中，其發(fā)病率更高。嬰兒血管瘤雖有自限性，但部分瘤體生長較快，甚至有發(fā)生出血和破潰的危險，進而導致瘤體區(qū)域感染和功能障礙。因此，強烈呼吁嬰幼兒家長做到早發(fā)現(xiàn)早治療，盡量避免病情進展。目前治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，包括激光、冷凍、手術、口服激素、口服普萘洛爾以及經(jīng)皮注射藥物硬化治療等，不同的治療方式有不同的優(yōu)缺點，部分甚至會引起一些嚴重的不良事件。根據(jù)當前的醫(yī)療理念，治療原則是以最優(yōu)的治療方式取得最佳的治療效果，如微創(chuàng)或無創(chuàng)治療，引起的繼發(fā)性損傷較小，甚至不會在治療區(qū)域遺留疤痕等特點[2]。不同種類的藥物在治療血管瘤中的應用是目前的主要研究方向[3]。非選擇性的β受體阻滯劑是目前治療嬰幼兒血管瘤的主要治療藥物，其中普萘洛爾在臨床應用中最為廣泛，在患兒身體條件允許下口服普萘洛爾治療血管瘤可以作為常規(guī)或首選的治療方式，并取得了較好的治療效果，但在治療過程中也可能會發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等輕度的胃腸道反應，甚至會誘發(fā)或加重支氣管哮喘，引起間歇性跛行霍雷諾證等不良反應以及突然停藥后的反跳現(xiàn)象。所以嬰幼兒口服普萘洛爾治療血管瘤的過程中務必需要醫(yī)務人員耐心細致的講解和指導，加強家長和嬰幼兒的高度配合?，F(xiàn)將我院門診口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的有關療效報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年1月1日—2020年8月31日于我院門診收治的300例嬰幼兒血管瘤患兒。其中，男性97例，女性203例；年齡2～7個月；體重4.1～7.9 kg；單發(fā)性(1個部位)血管瘤216例，多發(fā)性血管瘤(2個或2個以上部位)94例。選取門診口服普萘洛爾(江蘇雅芳愛普森,批準文號E200113)的150例患兒作為觀察組；150例患兒口服潑尼松(天方藥業(yè)，批準文號191111162)的作為對照組。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：經(jīng)彩色多普勒超聲(colour doppler ultrasound)、CT(computed tomography)或MRI(magic resonance imaging)診斷明確的血管瘤患者。排除標準：伴有房室傳導阻滯、心動過緩、合并支氣管哮喘等嚴重心、肝、腎及肺功能障礙者以及對普萘洛爾藥物過敏的患兒。對照組中男性49例，女性101例；平均年齡(3.5±2.1)個月，體重(6.1±1.9)kg；單發(fā)血管瘤96例，多發(fā)血管瘤54例；病變位于四肢及軀干者103例，病變位于頭頸部者47例。觀察組中男性52例，女性98例；平均年齡(5.1±1.9)個月，體重(5.7±2.3)kg；血管瘤分型：單發(fā)血管瘤93例，多發(fā)血管瘤47例；病變位于四肢及軀干者112例，病變位于頭頸部者38例。2組患兒的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1用藥評估 2組患兒用在藥前完善體格檢查和各項實驗室檢查以及心電圖，心臟彩色超聲，彩色多普勒超聲,CT或MRI等各項檢查，對患兒進行詳細評估。做好患兒的基本信息登記,詳細記錄血管瘤的類型、部位、面積、表面顏色及深度，以及監(jiān)護人發(fā)現(xiàn)的時間和血管瘤變化情況，判斷血管瘤是消退趨勢還是迅速增長趨勢。

1.3.2治療過程 觀察組患兒給予普萘洛爾口服治療，據(jù)相關文獻報道[4]口服普萘洛爾的安全劑量時1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，我院門診選擇按普萘洛爾每日總量1～2.0mg/kg，分3次，每8 h一次口服。初次服藥后24 h內(nèi)門診留觀，監(jiān)護患兒生命體征變化，無不良反應后家屬可帶藥回家，并詳細囑托家長一定要嚴格按照醫(yī)囑劑量給患兒口服，連續(xù)服用3～6個月。治療過程中注意觀查心率、心律、血壓、血糖和肝腎功能等指標變化，每次復診時根據(jù)治療的效果[5]和嬰兒體重增長情況調(diào)整用藥劑量，并詳細記錄治療過程中血管瘤的變化情況。擇時復查多普勒超聲評估血管瘤體積變化，當瘤體縮小沒有血供后可逐漸停藥，停用藥時間根據(jù)當時藥物劑量大小而定，一般需持續(xù)3 d～2周。治療開始后復診時間一般第1個月要求每周門診復診，第2個月開始每2周復診，3個月后每月復診，也可根據(jù)個體差異實際情況隨時作出調(diào)整，安排復診時間。對照組患兒給予潑尼松口服治療，使用劑量為3 mg/kg，1次/d。2組患兒的療程周期均為3～6個月。

1.4觀察指標及療效判斷 標準服用藥物3～6個月后依據(jù)陳欣玥等[6]提出的4級標準進行療效評價。Ⅰ級(差)：瘤體減少<25%；Ⅱ級(中)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(好)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(優(yōu))：瘤體縮小>75%。通過手工測量、彩色多普勒超聲或MRI等方法測量血管瘤的大小。

觀察2組患兒的治療效果，參照相關判斷標準[7]：顯效：病灶消退超過80%，瘤體消失且皮膚外觀正常；有效：病灶消退40%～80%，病灶區(qū)域皮膚接近正常膚色；無效：病灶消退低于40%。同時通過觸摸感知瘤體軟硬度。

1.5不良反應 觀察2組患兒呼吸道變化，低血壓，低血糖，失眠或者嗜睡，便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學方法 應用PEMS 3.2統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

與用藥前相比，觀察組在口服普萘洛爾24 h后瘤體的張力均出現(xiàn)不同程度的下降，色澤變淡，瘤體表面溫度降低。治療48～72 h后，觸及瘤體可感受到瘤體厚度較前變薄，顏色及質(zhì)地發(fā)生改變后的一段時間內(nèi)可逐步觀察到瘤體體積減小的變化趨勢，與相關文獻報道一致[8]。在3～6個月的治療過程中，患者每次復診時，詳細記錄血管瘤的大小、顏色、張力、局部皮膚溫度以及監(jiān)護人的觀察和記錄，用藥反應，有無不良反應等，觀察組患兒治療1周有效率達97.6%，且用藥時間越長效果越好。所有患兒停藥后均無復發(fā)。

治療3～6個月后,觀察組患兒顯效64例(42.67%)，有效77例(51.33%)，無效9例(6.00%)，總有效率94.00%；對照組患兒顯效51例(34.0%)，有效73例(48.6%)，無效26例(17.33%)，總有效率82.67%,結(jié)果顯示對照組治療總有效率(82.67%)明顯低于觀察組總有效率(94.00%)。參照Achauer療效評定法，結(jié)果顯示觀察組治療效果顯著優(yōu)于對照組，見表1。

表1 療程3～6個月參照Achauer療效評定結(jié)果

在隨訪過程中，觀察2組患兒的呼吸道變化，低血壓、低血糖、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應的發(fā)生情況。對照組有8例患兒(約占5%)出現(xiàn)輕度腹瀉高于觀察組3例(約占2%)，經(jīng)對癥治療后未再出現(xiàn)腹瀉癥狀，腹瀉期間未影響嬰兒正常發(fā)育，也未影響持續(xù)的藥物治療,1例患兒出現(xiàn)便秘，5例患兒(約占3%)血糖值低于正常低限，告知家屬注意用藥和飲食間隔的時間，同時注意觀察患兒是否出現(xiàn)失眠或嗜睡等情況。對照組因應用激素后抵抗力降低，出現(xiàn)68例(約占45%)呼吸道疾病，明顯高于觀察組11例(約占7%)。2組患兒均無低血壓等情況出現(xiàn)，化驗室檢查肝腎功能均無異常。結(jié)果顯示普萘洛爾治療血管瘤引起的不良反應明顯低于激素治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應發(fā)生情況比較

從觀察組選擇一個具有代表性的案例，患者4個月男嬰，體重12 kg，血管瘤外觀顏色深，表面有出血，質(zhì)地較硬，測量病變部位7.0 cm×5.0 cm×1.0 cm，經(jīng)彩色多譜樂超聲明確診斷為背部嬰幼兒血管瘤(圖1A)。用藥前完善各項相關檢查，排除口服普萘洛爾禁忌證。對患兒進行綜合評估后確定治療方案，給予普萘洛爾1.0 mg·kg-1·d-18 h/次口服。持續(xù)正規(guī)治療五個月后觀察到瘤體體積較治療前明顯縮小，顏色變淡，質(zhì)地變軟，從外觀來看，治療后與治療前形成明顯的對比(圖1B)。復查彩色多普勒超聲，提示瘤體內(nèi)已無血供信號，考慮可逐漸降低劑量，方法為12 h/次口服，連用3 d，1次/d,口服連用3 d，1周后停用。通過用藥前后對比證實了口服普萘洛爾治療血管瘤的治療效果，在治療過程中該患兒未見以上報道的不良反應?？梢缘贸隹诜蛰谅鍫栔委煁胗變貉芰鍪且环N安全有效的治療方式。

圖1 普萘洛爾治療前后

3 討 論

普萘洛爾最初用來治療心血管疾病的藥物，后被發(fā)現(xiàn)對血管瘤同樣有治療效果，國內(nèi)外相繼有學者報道了其對血管瘤療效顯著，現(xiàn)已廣泛應用于嬰幼兒血管瘤的臨床治療中[9]?？紤]到嬰兒期是兒童生長發(fā)育較快的時期，故對于藥物的敏感性和劑量的準確性仍需特別謹慎。在藥物治療前應詳細告知監(jiān)護人普萘洛爾治療血管瘤的適應證、用法、劑量和可能存在的不良反應。同時，在治療的過程中，臨床醫(yī)護人員要嚴格觀察并記錄藥物的治療效果和不良反應的發(fā)生情況。因為嬰兒年齡小，對藥物敏感度更高，加上治療周期較長,一般為3～6個月，甚至更長，在用藥期間需反復告知監(jiān)護人，藥量不可擅自增減，更不能隨意停藥，必須在醫(yī)師的正確指導下進行治療，并逐漸降低劑量，至少經(jīng)過3 d，一般為2周。而在服藥過程中患兒家長的依從性非常重要，確保安全有效，因此取得家長的理解和積極配合尤其關鍵，進而提高治療記錄的準確性和可靠性。

口服普萘洛爾后，經(jīng)過胃腸道吸收，循環(huán)到肝內(nèi)進行代謝，生物利用度可達30%，血藥濃度峰值出現(xiàn)在服藥后1.0～1.5 h，藥物消除半衰期約為服藥后2～3 h，血漿蛋白結(jié)合率為90%～95%[10]，為保證在整個治療過程中能維持有效的血藥濃度，結(jié)合治療中藥物存在的不良反應情況，我院門診選擇8 h給藥1次。由于嬰兒年齡小不能主動配合服藥，為了保證藥物劑量準確，嬰幼兒在首次服用時應安排有經(jīng)驗的醫(yī)護人員進行示范性操作，以確保家長準確掌握如何正確的給患兒服藥。具體做法如下：把普萘洛爾10 mg溶于10 mL溫開水中，每1 mL溶液中含藥量1 mg。待藥劑完全溶解均勻后用注射器抽取醫(yī)囑劑量的藥物溶液喂給患兒。在喂藥過程中要注意避免患兒嗆咳或嘔吐造成服藥劑量不準，且不可與其他藥物混起喂服。建議在進食后間隔適當時間再進行服藥，進食時間太短服藥容易引起嘔吐，以防發(fā)生窒息和因嘔吐導致的服藥劑量不準確，故宜選擇在進食60 min后服藥。普萘洛爾歸屬于β受體阻滯劑，降低脂肪分解、糖原分解和糖異生是其主要的藥理作用，服藥后存在低血糖的情況，所以應盡量避免空腹服藥。普萘洛爾與食物同服可延緩肝內(nèi)代謝，提高生物利用度，因此進食后間隔60 min是較為理想的服藥時間。普萘洛爾為非選擇性競爭抑制腎上腺素β受體阻滯劑，可導致心動過緩、低血壓、心力衰竭，低血糖，支氣管痙攣等不良反應。因此患兒不可直接離院自行服藥，需在口服普萘洛爾1 h內(nèi)監(jiān)測[11]患兒血壓、心率、心律、呼吸等情況，門診留觀24 h后無異?？蓽试S家屬帶藥回家按醫(yī)囑劑量口服。離院時囑患兒家長在服藥期間應密切觀察有可能出現(xiàn)的各種不良反應，并詳細告知在出現(xiàn)不良反應后的應對措施。

嬰兒血管瘤是一種起源于血管內(nèi)皮細胞的良性腫瘤，依據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果顯示大多數(shù)瘤體存在自然消退的可能。大約20%的嬰兒血管瘤，因父母擔心預后要求及早治療，或因瘤體快速生長導致對周圍器官組織的壓迫，進而影響正常的生理功能，甚至瘤體位于氣道等特殊部位并危及生命而需要進行臨床治療[12]。嬰幼兒血管瘤生長的整個過程可以分為3個階段，包括快速增殖期(<1歲)、增殖消退期(1～5歲)及消退完成期(6～10歲)[13]。其中，快速增值期是我們選擇血管瘤治療的最佳時期，也是我們在本次研究中將治療周期定為3～6個月的主要依據(jù)。關于普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤中的具體機制目前仍未明確[14]，目前已知的可能機制包括引起血管瘤增殖因子堿性成纖維細胞生長因子和血管瘤內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達的下調(diào)，促使瘤體血管收縮以及可能誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡等。快速增殖期的血管瘤內(nèi)皮細胞高度表達VEGF，而在消退期，VEGF水平則明顯下降。普萘洛爾屬于β受體的阻滯劑，能選擇性的β腎上腺素受體相結(jié)合，從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動作用。自將普萘洛爾應用于嬰幼兒血管瘤的治療以來，各個治療中心均取得了較為滿意的治療效果，且相較于傳統(tǒng)的激素治療，普萘洛爾在具有良好的治療效果的同時，不良反應也較小，目前國內(nèi)外專家傾向于將普萘洛爾作為一線用藥[15]，這與我院在治療過程中所觀察到的結(jié)果也是一致的。

目前，有報道指出普萘洛爾治療不同部位的血管瘤也取得了很好的治療效果，且無明顯的不良反應[16]。我院在應用口服普萘洛爾治療血管瘤的過程中也取得了顯著的治療效果。盡管在臨床治療中普萘洛爾治療效果理想，但也不能完全忽視治療過程中可能存在的治療風險?；純嚎诜蛰谅鍫栔委熝芰銎陂g仍可能出現(xiàn)支氣管痙攣、血壓降低、血糖降低和心率減慢等不良反應[17]。因此，在選擇用藥時。醫(yī)護人員應嚴格遵循適應征，保證用藥劑量的準確，嚴密觀察及時發(fā)現(xiàn)、及時處理服藥后出現(xiàn)的不良反應。在本回顧性研究中，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組，不良反應明顯低于對照組，所有患兒在治療期間均未出現(xiàn)心率減慢、低血壓及心力衰竭等嚴重并發(fā)癥，可能與最初選擇納入及排除標準有關。同時患兒均未出現(xiàn)嚴重的低血糖情況， 3～6個月的治療過程，兩組患兒按要求復診率高達99.7%，這與我院醫(yī)護人員與家屬積極有效的溝通和指導密不可分?；純喊磿r復診，也確保了根據(jù)療效和體重變化調(diào)整劑量的時效性，避免了嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。因此，嬰兒血管瘤可首選口服普萘洛爾治療，進而抑制血管瘤的快速增長，縮短自行性消退的時間，避免病情的進一步發(fā)展。同時，用藥前醫(yī)護人員與家屬之間的及時溝通和指導也十分重要，確?；純杭议L嚴格依照治療方案給予患兒服藥也是取得滿意治療效果的重要保證。

綜上所述，本研究證實了普萘洛爾確實能安全有效地治療嬰幼兒血管瘤，且不良反應較小，對患兒遠期的生長發(fā)育也無明顯影響[18]。同時認為在門診接受口服普萘洛爾治療，縮短了嬰兒的在院時間，減少了其院內(nèi)感染的機會。在嬰幼兒成長最關鍵的時期，最大限度地保證患兒遠離醫(yī)院環(huán)境，給其提供舒適安全的成長環(huán)境尤為重要，同時也減輕了住院治療給家長帶來的經(jīng)濟負擔。