帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防化療所致惡心嘔吐失敗的危險(xiǎn)因素探索

孫博　劉丹娜　劉勛　張二鋒　馬換青　趙曉麗　陳露　孔天東

中圖分類號(hào) R730.6;R975+.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）21-2640-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.14

摘 要 目的：探索可能導(dǎo)致帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防化療所致惡心嘔吐（CINV）失敗的危險(xiǎn)因素，為合理選擇和使用預(yù)防CINV的藥物提供參考。方法：采用回顧性病例對(duì)照研究，以某三級(jí)腫瘤專科醫(yī)院2016-2020年使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV的患者871例次為對(duì)象，統(tǒng)計(jì)患者人口學(xué)資料、生活習(xí)慣、病史資料、檢查信息、治療信息等32項(xiàng)相關(guān)資料作為變量。采用單因素回歸、多因素回歸、似然比向前或向后逐步回歸相結(jié)合，對(duì)各因素進(jìn)行綜合、多次篩選;將逐步回歸篩選出的符合標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)因素納入多因素Logistic回歸分析，并使用受試者工作特征曲線（ROC）對(duì)回歸模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：多因素Logistic回歸模型擬合情況良好（ROC中全因素曲線下面積為0.83，篩選后為0.82），共發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立影響因素15項(xiàng)，其中獨(dú)立危險(xiǎn)因素12項(xiàng)，包括營養(yǎng)情況差[OR=2.11，95%CI（1.05，4.22），P=0.036]、有胃腸道疾病史[OR=2.76，95%CI（1.87，4.07），P<0.001]、電解質(zhì)水平異常[OR=2.54，95%CI（1.74，3.69），P<0.001]、化療前24 h發(fā)生過惡心嘔吐[OR=8.47，95%CI（3.28，21.91），P<0.001]、有化療嘔吐史[OR=3.20，95%CI（2.18，4.71），P<0.001]、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高[OR=3.16，95%CI（2.38，4.20），P<0.001]、應(yīng)用阿片類聯(lián)合非甾體類抗炎藥[OR=4.18，95%CI（2.06，8.49），P<0.001]、應(yīng)用其他刺激腸胃的藥物[OR=2.49，95%CI（1.28，4.83），P=0.007]、有手術(shù)史[OR=1.88，95%CI（1.34，2.63），P<0.001] 、白蛋白水平高[OR=1.05，95%CI（1.01，1.08），P=0.015] 、單次化療多日[OR=1.69，95%CI（1.11，2.56），P=0.014] 、應(yīng)用阿片類止痛藥[OR=1.71，95%CI（1.15，2.53），P=0.007];獨(dú)立保護(hù)因素3項(xiàng)，包括確診時(shí)間久[OR=0.65，95%CI（0.46，0.93），P=0.019] 、非首次化療[OR=0.52，95%CI（0.33，0.83），P=0.006] 、多藥聯(lián)合化療[OR=0.55，95%CI（0.34，0.90），P=0.018]。結(jié)論：單次長時(shí)間化療、應(yīng)用高致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的化療方案、有化療嘔吐史、有胃腸道疾病史、化療前24 h出現(xiàn)過惡心嘔吐、有手術(shù)史、確診1年以內(nèi)、首次化療、應(yīng)用阿片類藥物、應(yīng)用5-羥色胺3再攝取抑制劑、營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂的患者在采用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV時(shí)更易失敗。

關(guān)鍵詞 帕洛諾司瓊;地塞米松;化療相關(guān)惡心嘔吐;預(yù)防失敗;危險(xiǎn)因素

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To explore the risk factors that may lead to the ineffectiveness of using palonosetron combined with dexamethasone to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting （CINV）， and to provide a reference for the rational choice and use of antiemetic drugs. METHODS： In a retrospective case-control study， 871 patients who used palonosetron combined with dexamethasone to prevent CINV in a tertiary cancer hospital from 2016 to 2020 were selected as the object. Totally 32 related data such as demographic data， living habits， medical history， examination information and treatment information were counted as variables. Combined with single factor regression， multi-factor regression， likelihood ratio forward or backward stepwise regression were used to comprehensively screen the factors for many times. The standard target factors screened by stepwise regression were included in the multivariate Logistic regression analysis， and the regression model was evaluated by the ROC curve. RESULTS： The multivariate Logistic regression model fitted well （AUC in ROC was 0.83， but 0.82 after screening）. The results showed that there were 15 statistically significant independent influential factors， including 12 independent risk factors， ie. poor nutritional status （OR=2.11， 95%CI （1.05，4.22）， P=0.036）， history of gastrointestinal disease （OR=2.76， 95%CI （1.87， 4.07）， P<0.001）， abnormal electrolyte level （OR=2.54， 95%CI （1.74， 3.69）， P<0.001）， nausea and vomiting 24 h before chemotherapy （OR=8.47， 95%CI（3.28， 21.91）， P<0.001）， history of chemotherapy-induced vomiting （OR=3.20， 95%CI （2.18， 4.71）， P<0.001）， high risk level of vomiting caused by chemotherapy （OR=3.16， 95%CI（2.38， 4.20）， P<0.001）， application of opioid combined with non-steroidal analgesics （OR=4.18， 95%CI（2.06， 8.49）， P<0.001）， the use of other drugs that stimulate the intestine and stomach （OR=2.49， 95%CI（1.28， 4.83）， P=0.007）， history of surgery （OR=1.88， 95%CI（1.34， 2.63）， P<0.001）， high level of albumin （OR=1.05， 95%CI（1.01， 1.08）， P=0.015）， multiple days of single chemotherapy （OR=1.69， 95%CI（1.11， 2.56）， P=0.014）， and opioid analgesia medicine （OR=1.71， 95%CI（1.15， 2.53）， P=0.007）; and the following 3 independent protective factors included long time of diagnosis （OR=0.65， 95%CI（0.46， 0.93）， P=0.019）， non-first chemotherapy （OR=0.52， 95%CI（0.33， 0.83）， P=0.006）， and drugs combined chemotherapy （OR=0.55， 95%CI（0.34， 0.90）， P=0.018）. CONCLUSIONS： Patients with the following conditions are more likely to experience CINV prevention ineffectiveness， ie. single long-term chemotherapy， application of chemotherapy plan with a higher risk of emesis， history of chemotherapy-induced vomiting， history of gastrointestinal diseases， nausea and vomiting 24 hours prior to chemotherapy， history of surgery， within 1 year of diagnosis， chemotherapy for the first time， use of opioids， use of 5-HT3 reuptake inhibitors， malnutrition and electrolyte disorders.

KEYWORDS? ?Palonosetron; Dexamethasone; CINV; Prevention failure; Risk factors

化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療最常見的不良反應(yīng)。在化療時(shí)，CINV是一種令人畏懼的伴隨癥狀，也是導(dǎo)致化療患者依從性降低的主要原因[1]。因此，有效預(yù)防CINV對(duì)于化療患者具有重要的臨床意義。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南推薦以5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松為基礎(chǔ)方案對(duì)CINV進(jìn)行預(yù)防[2]。帕洛諾司瓊作為第二代5-HT3受體拮抗劑，具有長效、高選擇性等特點(diǎn)，在5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的方案中，帕洛諾司瓊相對(duì)于其他短效5-HT3受體拮抗劑效果更好[3-4]。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在應(yīng)用帕洛諾司瓊后仍有40%的患者會(huì)出現(xiàn)CINV[5]。CINV的預(yù)防失敗會(huì)嚴(yán)重影響患者化療的實(shí)施和療效。目前對(duì)于帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV失敗的因素的研究較少，故本次研究嘗試探索可能導(dǎo)致帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV失敗的危險(xiǎn)因素，為臨床預(yù)防CINV用藥提供參考。

1 資料

1.1 研究類型與對(duì)象

采用回顧性病例對(duì)照研究，以某三級(jí)腫瘤專科醫(yī)院2016-2020年使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV的患者為研究對(duì)象。同一患者的多次化療過程相對(duì)獨(dú)立，故記為不同例次分別統(tǒng)計(jì)。本研究通過該醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理批號(hào)2020-04-041-K01）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①采用全身性化療的腫瘤患者;②使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松為預(yù)防CINV方案的患者;③預(yù)防效果清晰明確的患者。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①同時(shí)預(yù)防性使用其他止吐藥物的患者;②1個(gè)月內(nèi)接受過放療的患者;③1個(gè)月內(nèi)接受過手術(shù)治療的患者;④病歷資料不完整者。

1.3 統(tǒng)計(jì)變量

統(tǒng)計(jì)患者的人口學(xué)資料以及生活習(xí)慣、病史、檢查信息、治療情況等相關(guān)資料，均提取化療前數(shù)據(jù)，具體包括年齡、性別、體質(zhì)量、體表面積、卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分、營養(yǎng)情況、精神狀況、過敏史、胃腸道疾病史、高血壓、高血脂、糖尿病、手術(shù)史、中樞系統(tǒng)病變史、飲酒史、焦慮癥史、暈動(dòng)癥史、腫瘤類型、確診時(shí)間、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、肝功能、肌酐清除率、白蛋白水平、電解質(zhì)水平、化療前24 h惡心嘔吐情況、是否首次化療、化療嘔吐史、化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、化療藥數(shù)量、單次化療時(shí)間、止痛藥應(yīng)用情況、其他刺激腸胃藥物等共32項(xiàng)?；煼桨钢峦嘛L(fēng)險(xiǎn)等級(jí)參照CSCO指南中抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，分為高、中、低3個(gè)等級(jí);其他刺激腸胃藥物為參照CSCO指南中影響抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的伴隨用藥，主要指5-HT3再攝取抑制劑[2]。

2 方法

2.1 分組情況

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本次研究共納入患者871例次，以CINV的預(yù)防是否成功分為成功組488例次、失敗組383例次。其中，以CINV的完全防護(hù)（根據(jù)專家共識(shí)，“完全防護(hù)”是指化療后120 h 內(nèi)患者無嘔吐、無解救性止吐治療，但可有輕微惡心[1]）認(rèn)定為預(yù)防成功。

2.2 變量的分類及預(yù)處理

根據(jù)數(shù)據(jù)特征對(duì)變量進(jìn)行分類，對(duì)陽性數(shù)量<2% 的因素進(jìn)行合并或去除。定量數(shù)據(jù)如符合正態(tài)分布，則直接納入。

2.3 變量的篩選

為減少變量的誤刪，本次研究采用多次篩選。初步篩選采用4種方法相結(jié)合，分別為：①單因素Logistic回歸;②所有變量全納入進(jìn)行多因素Logistic回歸;③所有變量全納入進(jìn)行向前似然比法逐步回歸;④所有變量全納入進(jìn)行向后似然比法逐步回歸。逐步回歸進(jìn)入閾值設(shè)定為0.1，去除閾值設(shè)定為0.2。將單因素、多因素Logistic回歸結(jié)果中P<0.2或逐步回歸未去除作為標(biāo)準(zhǔn)，滿足任意一條即認(rèn)定為可疑因素。

初步篩選后進(jìn)行第二步篩選：將可疑因素以進(jìn)入閾值0.05、去除閾值0.1，分別進(jìn)行向前、向后似然比法逐步回歸。將結(jié)果中任一方法未排除且P<0.05的因素認(rèn)定為目標(biāo)因素。

所有結(jié)果以比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。

2.4 目標(biāo)因素的多因素Logistic回歸

將目標(biāo)因素納入進(jìn)行多因素Logistic回歸，構(gòu)建回歸模型。

2.5 偏倚控制及樣本量評(píng)估

將資料不完整的病例排除，可確保數(shù)據(jù)無殘缺項(xiàng)，亦無因殘缺項(xiàng)而導(dǎo)致的偏倚。所有數(shù)據(jù)收集由同一人完成，可減少由收集人員主觀因素造成的數(shù)據(jù)偏倚。病歷數(shù)據(jù)出自該院腫瘤內(nèi)科下的3個(gè)病區(qū)，病歷記錄有著相同的書寫標(biāo)準(zhǔn)，以此減少可能由原始資料帶來的數(shù)據(jù)偏倚。

多因素Logistic回歸要求陽性樣本數(shù)量是納入變量的15～20倍，本次研究失敗組為383例次，可滿足25個(gè)變量以下的分析。本次研究統(tǒng)計(jì)的原始變量雖為32個(gè)，但經(jīng)過變量篩選過程，最終Logistic回歸僅納入篩選后的目標(biāo)變量，因此認(rèn)為本次研究的樣本量可以滿足研究需求。

2.6 回歸模型評(píng)價(jià)

通過多因素Logistic回歸方程計(jì)算預(yù)測概率，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）圖。以曲線下面積（AUC）來評(píng)價(jià)回歸模型，當(dāng)AUC≥0.8時(shí)預(yù)測性能良好[6]，則認(rèn)為回歸模型較為穩(wěn)健。

2.7 數(shù)據(jù)資料處理

使用Excel 2019軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)資料，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（占比）表示，計(jì)量資料以x±s表示。使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行Logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取值為0.05。

3 結(jié)果

3.1 納入病例的基本信息

本研究共納入病例871例次，其基本信息詳見表1。

3.2 變量篩選結(jié)果

初步篩選結(jié)果顯示，年齡、性別、體質(zhì)量等共23項(xiàng)變量滿足“2.3”項(xiàng)下相關(guān)條件，認(rèn)定為可疑因素，詳見表2。

對(duì)初步篩選結(jié)果繼續(xù)進(jìn)行第二步篩選，結(jié)果顯示年齡、營養(yǎng)情況、胃腸道疾病等共15項(xiàng)變量滿足“2.3”項(xiàng)下相關(guān)條件，認(rèn)定為目標(biāo)因素，詳見表3。

3.3 目標(biāo)因素的多因素Logistic回歸結(jié)果

納入年齡、營養(yǎng)情況、胃腸道疾病等15項(xiàng)目標(biāo)因素構(gòu)建多因素Logistic回歸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于營養(yǎng)情況正常的患者，營養(yǎng)不良可增加患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.11，95%CI（1.05，4.22），P=0.036];有胃腸道疾病史的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=2.76，95%CI（1.87，4.07），P<0.001];有手術(shù)史的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=1.88，95%CI（1.34，2.63），P<0.001];相對(duì)于確診時(shí)間1年以內(nèi)的患者，確診時(shí)間更久的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更低[OR=0.65，95%CI（0.46，0.93），P=0.019];白蛋白水平越高的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)越大[OR=1.05，95%CI（1.01，1.08），P=0.015];電解質(zhì)異常的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=2.54，95%CI（1.74，3.69），P<0.001];化療前24 h發(fā)生過惡心嘔吐的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=8.47，95%CI（3.28，21.91），P<0.001];相對(duì)于首次化療的患者，非首次化療的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更小[OR=0.52，95%CI（0.33，0.83），P=0.006];有化療惡心嘔吐史的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=3.20，95%CI（2.18，4.71），P<0.001];隨著化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的升高，患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=3.16，95%CI（2.38，4.20），P<0.001];相對(duì)于單藥化療，多藥聯(lián)合化療的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更小[OR=0.55，95%CI（0.34，0.90），P=0.018];相對(duì)于單日化療，多日化療的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大[OR=1.69，95%CI（1.11，2.56），P=0.014];使用阿片類止痛藥可增加患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.71，95%CI（1.15，2.53），P=0.007];使用阿片類聯(lián)合非甾體類抗炎藥可增加患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)[OR=4.18，95%CI（2.06，8.49），P<0.001];使用其他刺激腸胃的藥物可增加患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)[OR=2.49，95%CI（1.28，4.83），P=0.007]，詳見表4。

3.4 回歸模型評(píng)價(jià)及ROC曲線

分別以全因素Logistic回歸及篩選后的Logistic回歸進(jìn)行概率預(yù)測，以此繪制ROC曲線。經(jīng)計(jì)算，全因素AUC=0.83，95%CI（0.81，0.86）;篩選后的AUC=0.82，95%CI（0.80，0.85），表明該模型預(yù)測性能良好，回歸模型較為穩(wěn)健，詳見圖1。

4 討論

4.1 研究設(shè)計(jì)

為了探索可能導(dǎo)致CINV預(yù)防失敗的因素，本次研究將可能與CINV相關(guān)的變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，采用多因素Logistic回歸，探究統(tǒng)計(jì)因素與結(jié)果的相關(guān)性。多因素Logistic回歸能矯正因素間的相互影響，對(duì)于控制因素的混雜作用具有明顯的優(yōu)越性，但納入過多因素會(huì)使回歸方程臃腫甚至擬合失敗[7-8]。因此，要對(duì)納入因素進(jìn)行篩選，簡化回歸方程，使模型更加穩(wěn)健。目前常用先單因素后多因素Logistic或逐步回歸的篩選方法。單因素分析可能因忽視變量間的相互作用而排除可能的危險(xiǎn)因素;而逐步回歸法對(duì)于變量的納入或排除更注重其對(duì)于總體模型的改善作用[9]，亦可能將某些危險(xiǎn)因素排除。本次研究采用多方法多頻次相結(jié)合的方法，分別將P值以0.2、0.1、0.05為閾值，分步驟多次篩選，盡可能減少對(duì)潛在危險(xiǎn)因素的誤刪。最終篩選后的Logistic回歸模型ROC曲線的AUC為0.82，提示模型擬合良好、變量篩選合理。

本次研究可能存在一定的偏倚，主要在變量選擇和數(shù)據(jù)誤差方面。首先，回顧性研究數(shù)據(jù)來源于患者病歷，因此病歷中未記錄的因素?zé)o法納入，例如女性患者孕吐史。其次，不同醫(yī)師主觀判斷的標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異，導(dǎo)致病歷中數(shù)據(jù)可能存在一定的偏差。第三，將同一患者多次化療分別統(tǒng)計(jì)，可能放大病史情況對(duì)結(jié)果的影響。此外，數(shù)據(jù)處理時(shí)某些因素因陽性樣本量過少而被去除，分類合并時(shí)某些潛在危險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)果的影響可能被組內(nèi)其他因素所掩蓋，這都可能導(dǎo)致某些危險(xiǎn)因素被忽視。

4.2 結(jié)果分析

帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV失敗與多種因素相關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)了15項(xiàng)獨(dú)立影響因素，主要可能與化療藥物刺激、心理因素、帕洛諾司瓊效果降低、身體因素有關(guān)。

CINV是胃腸道受到化療藥物刺激后引發(fā)的生理反應(yīng)，長時(shí)間應(yīng)用高致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療藥物必然帶來CINV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高，而有胃腸道疾病史的患者可能對(duì)藥物刺激更加敏感。Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，先前曾發(fā)生過CINV的患者再次發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)增加。Caputo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生過CINV的患者，化療前惡心嘔吐是其發(fā)生CINV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Molassiotis等[12]指出，化療嘔吐史和化療前惡心嘔吐發(fā)生情況可作為CINV發(fā)生的重要預(yù)測指標(biāo)。這可能是因?yàn)榘l(fā)生過CINV的患者在受到相同的刺激后更易發(fā)生CINV。1項(xiàng)基于多個(gè)文獻(xiàn)的匯總分析中，也將化療前惡心嘔吐情況、化療嘔吐史、化療致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)納入CINV的危險(xiǎn)因素[13]。因此，應(yīng)用高致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的化療方案、長時(shí)間化療（多日）、有胃腸道疾病史、有化療嘔吐史、化療前發(fā)生過惡心嘔吐的患者，預(yù)防CINV的失敗率更高，這可能與該藥對(duì)胃腸道的刺激更大或胃腸道對(duì)于該藥物刺激更加敏感有關(guān)。

心理因素對(duì)腫瘤患者影響顯著，特別是對(duì)于初次確診的患者，腫瘤的確診會(huì)對(duì)患者的心理造成巨大的沖擊。某些患者不能正確面對(duì)，對(duì)于化療有一種畏懼心理，表現(xiàn)為焦慮、抑郁，甚至想放棄治療。Mosa等[14]指出，焦慮情緒與CINV的發(fā)生密切相關(guān)。本次研究顯示，確診1年內(nèi)、首次化療的患者預(yù)防CINV更易失敗，可能跟此種心理因素有關(guān)。高紅飛等[15]研究表示，帕諾洛司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防順鉑致CINV第一周期的成功率最高，與本次研究結(jié)果相反，具體原因仍需進(jìn)一步探究。Pirri等[16]發(fā)現(xiàn)，做過腫瘤切除術(shù)的患者在化療時(shí)更易發(fā)生CINV，這可能是曾經(jīng)的手術(shù)經(jīng)歷加重了患者化療前的焦慮狀態(tài)所致。因此，近期確診、初次化療、有手術(shù)史的患者預(yù)防CINV的失敗率更高，這可能與患者的焦慮情緒有關(guān)。

帕洛諾司瓊的療效降低也可能導(dǎo)致預(yù)防CINV失敗。Molassiotis等[17]研究顯示，焦慮情緒與化療前惡心嘔吐的發(fā)生密切相關(guān)。實(shí)際臨床中醫(yī)師通常使用5-HT3再攝取抑制劑治療患者的化療前焦慮，而5-HT3再攝取抑制劑會(huì)降低5-HT3受體拮抗劑的作用從而導(dǎo)致CINV的發(fā)生[18]。本次研究統(tǒng)計(jì)的其他藥品主要就是指5-HT3再攝取抑制劑。疼痛是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥，也與CINV的發(fā)生存在相關(guān)性[19]。疼痛導(dǎo)致的CINV可能與止痛藥的應(yīng)用有關(guān)，如1項(xiàng)1999年的隊(duì)列研究顯示，嗎啡可以顯著降低化療患者中5-HT3受體拮抗劑的有效性[20]。本研究結(jié)果也顯示，阿片類止痛藥是預(yù)防CINV失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，人血清白蛋白是人體中外源性分子的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，會(huì)直接影響藥物的藥動(dòng)學(xué)特征[20]。而帕洛諾司瓊的體內(nèi)蛋白結(jié)合率約為62%[20]，白蛋白水平的提高導(dǎo)致游離的帕洛諾司瓊減少，可能減弱該藥效果;但該指標(biāo)是否具有臨床意義尚不得知，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。因此，應(yīng)用阿片類藥物或應(yīng)用5-HT3再攝取抑制劑的患者預(yù)防CINV的失敗率更高，這可能與帕洛諾司瓊療效的下降有關(guān)。

患者的身體因素可能與CINV的發(fā)生相關(guān)。Takei等[21]研究發(fā)現(xiàn)，“瘦弱的女性”或“年輕瘦弱的患者”可能是CINV發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Kawazoe等[22]研究發(fā)現(xiàn)，55歲以下且體質(zhì)量指數(shù)<27.5 kg/m2的患者是發(fā)生CINV的高危人群。這些都提示營養(yǎng)狀態(tài)差、身體瘦弱的患者更易發(fā)生CINV。電解質(zhì)水平與惡心嘔吐關(guān)系密切，電解質(zhì)水平異常亦可導(dǎo)致惡心嘔吐的發(fā)生，如高鈉、低鉀、高鈣等均可導(dǎo)致惡心嘔吐[19-20]。周靈等[23]研究發(fā)現(xiàn)，血鈣水平與CINV的發(fā)生存在相關(guān)性;陳心華等[24]研究顯示，電解質(zhì)紊亂是影響鹽酸帕洛諾司瓊成功預(yù)防CINV的主要因素之一。因此，營養(yǎng)情況差、電解質(zhì)紊亂的患者預(yù)防CINV的失敗率更高，這可能與患者的身體因素有關(guān)。

眾多研究及CSCO指南均把性別和年齡作為CINV的危險(xiǎn)因素[1-2，25-26]。本次研究結(jié)果顯示，多因素回歸中性別和年齡對(duì)于結(jié)果的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)樾詣e和年齡主要通過對(duì)其他因素產(chǎn)生影響來發(fā)揮作用，直接作用較小，其詳細(xì)作用仍需進(jìn)一步研究。本次研究結(jié)果顯示，多藥聯(lián)合化療的患者預(yù)防CINV失敗的風(fēng)險(xiǎn)更小。根據(jù)表1的結(jié)果，多藥聯(lián)合化療僅在逐步回歸中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是其對(duì)結(jié)果的影響被某些其他因素所掩蓋;在逐步回歸法排除掩蓋因素后，其對(duì)結(jié)果的影響才開始顯現(xiàn)。還有可能是研究設(shè)計(jì)或數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)存在誤差所致，具體原因仍需進(jìn)一步分析。

5 結(jié)語

CINV預(yù)防的成功與否是機(jī)體、藥物、心理等多重因素相互影響的結(jié)果，與多種因素密切相關(guān)。本研究采用分步篩選、Logistic回歸等方法，分析了帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防CINV失敗的危險(xiǎn)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次長時(shí)間化療、應(yīng)用高致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的化療方案、有化療嘔吐史、有胃腸道疾病史、化療前24 h出現(xiàn)過惡心嘔吐、有手術(shù)史、確診1年以內(nèi)、首次化療、應(yīng)用阿片類藥物、應(yīng)用5-HT3再攝取抑制劑、營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂的患者預(yù)防CINV時(shí)更易失敗。本次研究為回顧性研究，僅可證明危險(xiǎn)因素與預(yù)防CINV的失敗存在相關(guān)性，仍需前瞻性研究來驗(yàn)證其是否存在因果關(guān)系。

（致謝：感謝紐約大學(xué)王新宇博士在論文修改中給予的幫助?。?/p>

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（收稿日期：2020-12-22 修回日期：2021-05-12）

（編輯：劉明偉）