microRNA在人皮膚基底細胞癌中的研究進展

崔晨陽 肖志波

[摘要]基底細胞癌是一種來源于基底細胞或皮膚附屬器組織的低度惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年增加，且發(fā)病人群具有年輕化的趨勢。其轉(zhuǎn)移率較低，但常與惡性結(jié)局相關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)并完全切除通常會取得很好療效。臨床困擾的主要難題在于局部晚期侵襲性腫瘤以及復(fù)發(fā)的腫瘤，目前經(jīng)典的治療方法仍是常規(guī)手術(shù)切除和莫氏顯微外科手術(shù)切除，其他方法有局部理化治療以及新興的靶向治療如拮抗SMO受體等，但由于副作用及耐藥性等原因，有必要尋找更為合適的分子靶點。越來越多的研究證據(jù)表明miRNAs在基底細胞癌發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。本文就miRNAs在基底細胞癌中的差異表達、作用及其潛在的臨床應(yīng)用價值進行綜述，為后續(xù)的科學(xué)研究或基底細胞癌的預(yù)防、早期診斷和預(yù)后判斷提供參考。

[關(guān)鍵詞]microRNA;基底細胞癌;表達差異;作用機制

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）06-0177-04

Research Progress of microRNA in Human Skin Basal Cell Carcinoma

CUI Chen-yang，XIAO Zhi-bo

（Department of Plastic Surgery， the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150081，Heilongjiang，China）

Abstract： Basal cell carcinoma （BCC） is a kind of low-grade malignant tumor originated from basal cells or skin adnexal tissues. Its incidence rate increases year by year， and the incidence population tends to be younger. The rate of metastasis is low， but it is often associated with malignant outcomes， and early detection and excision completey usually yield good results. The main challenge of clinical problems lies in locally advanced invasive tumors and recurrence tumors. The classic treatment is still a routine surgical resection and Mohs microsurgery， local physical and chemical treatment and other emerging methods such as antagonizing SMO receptor therapy also have applicationed， however， due to side effects and drug resistance， it is necessary to look for more suitable molecular targets. More and more research evidence indicates that miRNAs play a key regulatory role in the development of basal cell carcinoma. In this review， the differential expression and the role of miRNAs in BCC and its potential clinical application values are reviewed， so as to provide reference for the subsequent scientific research or prevention， early diagnosis and prognostic judgment of BCC.

Key words： microRNA; basal cell carcinoma; expression difference; pathogenesis

基底細胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）最常見的誘因是紫外線照射，其次是砷接觸和免疫抑制狀態(tài)等，它們會引起腫瘤基因功能的改變及相關(guān)通路活性的改變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[1]。近年來，對基因表達調(diào)控機制的研究表明，miRNAs在多維度參與調(diào)控BCC的發(fā)生和發(fā)展[2]。通過分析miRNAs在正常皮膚組織和BCC組織中的表達差異，預(yù)測其相應(yīng)的靶基因和（或）靶蛋白，上調(diào)或下調(diào)相應(yīng)的信號分子，能夠?qū)崿F(xiàn)在基因水平上對BCC的發(fā)生和發(fā)展進行調(diào)控，為其治療提供嶄新的平臺和思路。

miRNAs是一類廣泛存在于生物體內(nèi)的長18～22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA。它的結(jié)構(gòu)高度保守，在進化中的意義越來越受到研究者們的重視[3]。成熟的miRNA可以在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等階段完全或部分結(jié)合其靶mRNA，造成其直接降解或達到抑制其轉(zhuǎn)錄的效果，最終影響細胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程。

1? BCC中miRNAs的異常表達

當疾病發(fā)生，受累器官及組織中的各種miRNA表達譜會重新分布，呈現(xiàn)出某種疾病特殊的表達。對影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的miRNAs的尋找主要是通過生物芯片或測序手段發(fā)現(xiàn)其表達差異并通過RT-qPCR驗證，進一步結(jié)合生物信息數(shù)據(jù)庫來對其可能的上下游靶分子尋找[4]，然而這些方法只是基于組織水平表達含量差異和堿基互補配對原則的預(yù)測，目標miRNA的作用還需要一系列細胞、分子及動物水平的功能性驗證。這一小節(jié)列舉了一些學(xué)者采用芯片及高通量測序等手段根據(jù)患者和對照人群組織或血清特異性表達譜、BCC發(fā)病誘因、不同亞型的生物學(xué)行為差異所篩選出的差異表達miRNAs，需要注意的是，由于這些研究未進行功能學(xué)實驗驗證，數(shù)據(jù)會存在假陽性。

1.1 篩查患者和健康個體組織及血清的miRNAs：Sand M等[5]在基于miRBase 16的芯片分析研究中，描述了BCC中16個顯著上調(diào)和10個顯著下調(diào)的miRNAs（數(shù)據(jù)見表1）[5]，在基于miRBase 21的超高通量測序研究中，他們分析了vismodegib處理后的BCC中miRNAs表達變化，報告了13個顯著上調(diào)的miRNAs（數(shù)據(jù)見表1）[6]。之后通過RT-qPCR對BCC與正常皮膚中對miR-17-92簇和miR-143-145簇進行差異表達檢測，發(fā)現(xiàn)miR-145-5p在BCC中的表達顯著降低[7]。最新的研究[8]使用高通量測序?qū)CC中有差異表達的miRNAs進行分析，展示了8個顯著上調(diào)的miRNAs。見表1。

體液循環(huán)中的miRNAs主要來自以下途徑：損傷的組織或破裂的細胞釋放，外泌體的微泡（MV）分泌或RNA結(jié)合蛋白（RBP）分泌。給人體傳輸養(yǎng)分、代謝廢物的體液中miRNAs的表達譜在不同健康問題情況下存在差異，按照這一原理，它可用于疾病診斷，療效評價和疾病預(yù)后判別。Balci S等通過高通量RT-qPCR比較了非黑素瘤皮膚癌患者和正常對照組的血清miRNAs表達譜，發(fā)現(xiàn)了4個顯著上調(diào)和5個顯著下調(diào)的miRNAs。見表1[9]。

1.2 紫外線對角質(zhì)形成細胞中miRNAs表達的影響：Anne Kraemer等[10]首先通過TaqMan低密度陣列（TLDA）比較紫外線照射后角質(zhì)形成細胞中的miRNAs變化，UVA及UVB照射的細胞與未輻照細胞相比，TLDA分別檢測到27個（13個上調(diào)，14個下調(diào)）以及28個（9個上調(diào)，19個下調(diào)）有表達差異的miRNAs，其中上調(diào)最高的在UVA及UVB中分別為miR-23b、miR-376以及miR-501-5p和miR-361-5p，降低最多的分別為miR-494、miR-487b以及miR-23a、miR-323-3p。在UVA和UVB照射后，miR-98，miR-323-3p，miR-330-3p，miR-376a，miR-494，miR-598均下調(diào)，而miR-191，miR-376c和miR-501-5p全部上調(diào)。接著，通過RT-qPCR證實了miR-23b，miR-361-5p，miR-191和miR-376c的上調(diào)以及miR-10a和miR-532-5p的下調(diào)。其中，miR-23b被認為是人類角質(zhì)形成細胞分化的標志物[11]和腫瘤轉(zhuǎn)移的多向調(diào)節(jié)因子，它在表皮干細胞的命運和皮膚癌變中起著重要作用。與高侵襲性惡性皮膚腫瘤相關(guān)的Ras相關(guān)蛋白2基因（RRAS2）是miR-23b的一個直接靶標點[12]。

1.3 砷暴露對皮膚腫瘤miRNAs表達的影響：除了陽光中紫外線照射外，導(dǎo)致BCC的第二大原因是長期暴露于砷中，而對于飲用水和食物中砷含量超標的人群來講，砷是導(dǎo)致BCC發(fā)生的主要原因[13]。然而砷導(dǎo)致BCC的具體機制并不清楚，有證據(jù)表明突變并非主要驅(qū)動因素，已有假設(shè)包括DNA修復(fù)抑制、細胞周期途徑失調(diào)和包括組蛋白乙?；?、甲基化、磷酸化等的表觀遺傳修飾以及miRNAs差異表達[14-16]。與非暴露個體相比，慢性砷暴露下miR-21的表達增加，為了研究其在砷引起的皮膚損傷中的作用，Banerjee 等[17]對比暴露于砷情況下的患者和無癥狀者，miR-21在患者中表達明顯更高，體外實驗結(jié)果與其一致，生存蛋白pAKT和PI3K的表達水平也隨之升高，miR-21的下游靶點PTEN和PDCD4的表達與其表達水平呈負相關(guān)。Laila Al-Eryani等[18]通過TaqMan? Array分析了暴露于高濃度砷的飲用水中的皮膚癌及癌前病變的miRNAs表達譜，與良性角化過度和鱗狀細胞癌相比，BCC中有6個miRNAs （miR-29c、miR-381、miR-452、miR-487b、miR-494和miR-590-5p）表達下調(diào)，而miR-425-5p及miR-433在BCC及SCC中均上調(diào)，被認為與腫瘤的惡性程度相關(guān)。這些miRNAs可能是砷誘發(fā)的BCC的潛在生物標志物或治療靶點。

1.4 不同亞型BCC的miRNAs表達差異：Heffelfinger等[19]在一項測序研究中比較了結(jié)節(jié)型和浸潤型BCC的miRNAs表達，他們發(fā)現(xiàn)了20個具有顯著差異表達的miRNAs。miR-183在幾種惡性腫瘤中抑制侵襲和轉(zhuǎn)移，其表達水平在浸潤型始終低于結(jié)節(jié)型腫瘤，這可能是侵襲能力差異的一個潛在因素。

2? miRNAs在BCC中的生物學(xué)作用及機制

2.1 與細胞生長（增殖，細胞周期）相關(guān)的miRNAs

2.1.1 miR-145、miR-302：Mir-145抑制能促進人胚胎干細胞分化的OCT4基因，該基因在自我更新和維持多能性中發(fā)揮重要作用[21]。Chinnathambi S等[22]發(fā)現(xiàn)抗癌藥地西他濱可引起皮膚角質(zhì)形成細胞的DNA去甲基化，刺激內(nèi)源性O(shè)CT4蛋白的表達，并出現(xiàn)與其他OCT4+細胞相似的增殖作用，作為其抑制因子，mir-145的表達也增加了。還發(fā)現(xiàn)能夠恢復(fù)皮膚腫瘤細胞胚胎干細胞樣特征的mir-302[23]的表達在克西他濱治療后也增加了。另一種抗癌藥物阿霉素的治療僅誘導(dǎo)已經(jīng)表達OCT4的細胞中mir-145的表達，這可能表明地西他濱和阿霉素的組合對患者的正常組織有益。

2.1.2 miR-203：Sonkoly等[24]發(fā)現(xiàn)miR-203在BCC中的表達顯著下調(diào)。MiR-203是在皮膚中表達最豐富的miRNA，且在角質(zhì)形成細胞中特異性表達。通過抑制干細胞以促進表皮分化，miR-203抑制了角質(zhì)形成細胞的增殖和c-JUN基因的表達。在生理條件下，miR-203與它的靶基因形成增殖與分化之間平衡的調(diào)控回路。在BCC的發(fā)病機制中，刺猬通路（Hedgehog，HH）和表皮生長因子受體（EGFR）/MEK/ERK/c-JUN信號通路的激活可以抑制miR-203的表達，影響細胞增殖和細胞周期調(diào)控，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，因此miR-203可能是BCC的潛在治療靶點。后來，Wei T等[25]發(fā)現(xiàn)IL-8是miR-203在人角質(zhì)形成細胞研究中的調(diào)控靶點。

2.1.3 miR-451a：Sun等[26]在人BCC組織和小鼠BCC模型（k5tTA/TREGLI1）中發(fā)現(xiàn)miR-451a顯著減少。一系列的體外研究表明，mir-451a抑制細胞增殖，阻斷細胞周期并抑制集落形成，進一步的研究表明，它直接與轉(zhuǎn)錄因子TBX1（602054）基因的3'-UTR結(jié)合并抑制其表達。在BCC的發(fā)展過程中，miR-451a含量的降低使TBX1受到的抑制作用下降，導(dǎo)致細胞惡性增殖。

2.1.4? miR-1231：環(huán)狀RNA（Circular RNAs， circRNAs）是一組內(nèi)源性非編碼RNA，其共價閉合環(huán)由mRNA轉(zhuǎn)錄前的5'端和3'端形成。最近的研究表明circRNAs具有多種功能，例如調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、與RNA結(jié)合蛋白相互作用及充當miRNAs的海綿，在某些情況下，circRNAs還具有作為蛋白質(zhì)翻譯模板的能力[27]。Yating Li等[2]發(fā)現(xiàn)CircRNA-0005795在BCC患者組織中表達上調(diào)，進一步研究發(fā)現(xiàn)其作為競爭性RNA，像“海綿”一樣靶向miR-1231，在轉(zhuǎn)錄后水平上使miRNA-1231的調(diào)控功能失活，進而促進BCC生長。

2.2 與細胞死亡（凋亡，自噬）相關(guān)的miRNAs

2.2.1 miR-26a：miR-26a不僅可以靶向PTEN[28]抑制角質(zhì)形成細胞的增殖和遷移，還可以在UVB照射后表達升高，并通過抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2促進角質(zhì)形成細胞凋亡。MYC基因是miR-26a的上游基因，Zhang T等[29]認為MYC基因過表達導(dǎo)致UVB輻射損傷后的細胞通過阻斷miR-26a逃避凋亡。因為其抑制可導(dǎo)致UVB照射后細胞凋亡的增加，EZH2可能是預(yù)防和治療皮膚癌的潛在靶點。

2.2.2 miR-383：STAT3可下調(diào)miR-383啟動子的轉(zhuǎn)錄，通過抑制UV誘導(dǎo)的DNA損傷來減少皮膚腫瘤細胞的凋亡。在A431細胞中，microRNA-383通過靶向ATR的3UTR抑制ATR的表達，而STAT3可以促進ATR的激活。STAT3可能通過STAT3/miR-383/ATR軸發(fā)揮其保護作用[30]。

2.2.3 miR-34a：與野生型細胞相比，p53突變型角質(zhì)形成細胞中miR-34a的下調(diào)介導(dǎo)了IRT1表達的增加，并增強了它們的凋亡抗性[31]。此外，BCC患者血清中miR-34a的表達明顯低于健康個體。在BCC患者中，低表達組患者的中位無進展生存期短于高表達組，其表達水平與腫瘤大小、組織學(xué)類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[32]。綜上所述，miR-34a在BCC的發(fā)生中具有調(diào)節(jié)作用且與不良結(jié)局有關(guān)，有望成為預(yù)后指標。

2.2.4 miR-18a：Mi X等[33]通過微陣列技術(shù)篩選BCC和健康志愿者組織中差異表達的miRs，發(fā)現(xiàn)miR-18a上調(diào)。體外實驗表明，miR-18a的上調(diào)可促進細胞增殖，而抑制miR-18a則可導(dǎo)致細胞增殖停滯在G0/G1期，抑制細胞遷移并通過Akt/mTOR/LC3信號通路激活自噬。

2.3 與侵襲與轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNAs

2.3.1 miR-148a：Mir-148a基因位點甲基化影響其轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致對TGIF2基因的抑制減弱。在體外實驗，mir-148a下調(diào)促進皮膚腫瘤轉(zhuǎn)移。生存分析表明其甲基化與患者預(yù)后相關(guān)，并可作為皮膚癌的潛在獨立預(yù)后指標[34]。

2.3.2 miR-197-5p：Chang J等[20]通過高通量測序檢測轉(zhuǎn)移性BCC和非轉(zhuǎn)移性BCC患者血清外泌體中的miRNAs表達，報道了9個顯著上調(diào)的miRNA（見表1）。對miR-197-5p的功能研究表明，抑制miR-197-5p可以降低成纖維細胞的活力和遷移能力，但對其增殖和侵襲能力沒有明顯影響。miR-197-5p的過表達或抑制對角質(zhì)形成細胞的生物學(xué)行為均無影響。

2.4 與代謝相關(guān)的miRNAs： 與代謝相關(guān)的miRNAs為miR-21，3型甲狀腺激素（Thyroid hormone，TH）失活酶碘甲狀腺素脫碘酶（D3）是一種癌胚蛋白，已被證明在腫瘤的增殖過程中異常激活。D3終止TH在腫瘤微環(huán)境中的作用，從而增強癌細胞的增殖。除了在轉(zhuǎn)錄水平上受到TH的負調(diào)控外，miR-21還通過介導(dǎo)腫瘤抑制基因GRHL3介導(dǎo)D3水平的升高而減弱TH信號，這對于角質(zhì)形成細胞的分化至關(guān)重要。在BCC小鼠模型中，角質(zhì)形成細胞特異性D3耗竭顯著抑制了腫瘤的生長?？傊?，研究結(jié)果確定了一個miR21/GRHL3/D3軸，該軸可降低腫瘤微環(huán)境中的TH，并具有靶向治療BCC的潛力[35]。

3? 總結(jié)與展望

如何將miRNA的實驗結(jié)果安全、快速、有效地應(yīng)用于臨床實踐，并將其轉(zhuǎn)化為基底細胞癌的篩選、診斷、治療和預(yù)后判斷的手段，也是一個需要解決的問題。隨著對miRNA作用機制的深入研究，了解miRNA復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將為人類疾病的診斷和治療提供新的窗口。與其他疾病相比，miRNAs在BCC中的研究還只是冰山一角。每個miRNA都有大量的靶基因，每個基因的mRNA可能受多個miRNA調(diào)控，這種復(fù)雜調(diào)控機制的研究還依賴于更全面的檢測技術(shù)，更準確的篩選方法和更可靠的驗證方法。如何將miRNA的實驗結(jié)果安全、快速、有效地應(yīng)用于臨床，并將其轉(zhuǎn)化為BCC的篩查、診斷、治療和預(yù)后判斷的手段也是一個亟待解決的問題。隨著對miRNA作用機制的進一步研究，將利用最新的miRNA芯片等高通量技術(shù)來研究miRNA與疾病的關(guān)系，將使人們對高等真核生物基因表達調(diào)控的認識提高到一個新的水平。

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[收稿日期]2021-02-05

本文引用格式：崔晨陽，肖志波.microRNA在人皮膚基底細胞癌中的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（6）：177-181.