二仙湯合酸棗仁湯治療圍絕經(jīng)期失眠療效及對(duì)內(nèi)分泌激素的影響

張 瑤,劉 蕾，尹 倩

(1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,浙江 杭州 310053；2. 慶安縣中醫(yī)醫(yī)院，黑龍江 慶安 152400；3. 韶關(guān)市婦幼保健院，廣東 韶關(guān) 512000)

絕經(jīng)期是女性特有的生理階段，由于卵巢功能衰退、雌激素下降，往往會(huì)引起一系列自主神經(jīng)功能紊亂，失眠是圍絕經(jīng)期綜合征常見(jiàn)癥狀，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，有50%以上絕經(jīng)期女性存在不同程度睡眠障礙[1]。目前，臨床尚無(wú)特效療法治療圍絕經(jīng)期失眠癥，多采用鎮(zhèn)靜、安眠、激素替代療法治療為主，但療效不一，且易形成依賴性或耐藥性，并存在藥物毒副作用較大的弊端。中醫(yī)在整體觀念和辨證論治指導(dǎo)下治療絕經(jīng)期失眠癥具有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)認(rèn)為肝腎不足是圍絕經(jīng)期失眠的主要病機(jī)，肝腎虧虛使血虛生熱，虛熱內(nèi)生，擾動(dòng)心神而致病。因此臨床治療應(yīng)以補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血安神、清熱除煩為治法[2]。二仙湯是補(bǔ)陰益陽(yáng)調(diào)經(jīng)劑，可溫腎陽(yáng)，補(bǔ)腎精，瀉腎火，調(diào)沖任；酸棗仁湯是安神劑，可養(yǎng)血補(bǔ)肝，清熱安神。為進(jìn)一步分析中醫(yī)治療婦女圍絕經(jīng)期失眠的作用，本研究觀察了二仙湯合酸棗仁湯治療婦女圍絕經(jīng)期失眠的療效及對(duì)內(nèi)分泌激素分泌的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病史、月經(jīng)改變情況、內(nèi)分泌激素檢測(cè)確診；②符合《CCMD-3 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中非器質(zhì)性失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡后易醒、醒后無(wú)法再入睡、總睡眠時(shí)間<4 h、多夢(mèng)、白天易疲倦，伴有煩躁不安、焦慮、潮熱、盜汗等體征，睡眠障礙癥狀每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)2周以上；③中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為肝腎不足、陰虛內(nèi)熱型，癥見(jiàn)：月經(jīng)量少或閉經(jīng)、潮熱汗出、腰膝酸痛、失眠多夢(mèng)、面唇甲不榮、神疲乏力、煩躁、頭暈、手足心熱、盜汗、皮膚蟻行樣感、情志不寧、舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)弦；④年齡42～55歲；⑤既往無(wú)睡眠障礙史，均在圍絕經(jīng)期期間伴有失眠癥狀，失眠病程4個(gè)月～6年；⑥匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分>7分；⑦納入者均簽署知情同意書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙、免疫功能障礙、造血功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)者；②先天性腺發(fā)育異常，或者后天器質(zhì)性疾病及損傷而導(dǎo)致的原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)；③早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰者，因腹部、盆腔、子宮及附件手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或放射性破壞卵巢功能者；④因多囊卵巢、高泌乳素血癥等疾病所致的月經(jīng)異常者；⑤因疼痛、外界環(huán)境干擾等其他因素所致的失眠者；⑥合并惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重精神疾病者，嚴(yán)重焦慮抑郁癥者；⑦對(duì)本研究用藥存在嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者及藥物依賴者；⑧近期接受鎮(zhèn)靜、安眠、雌激素類藥物、避孕藥、免疫調(diào)節(jié)治療者。

1.3一般資料 選擇2019年10月—2020年9月在慶安縣中醫(yī)醫(yī)院診治的150例圍絕經(jīng)期失眠患者，隨機(jī)分為2組：觀察組75例，年齡42～53(49.5±2.7)歲；失眠病程(1.58±0.35)年(5個(gè)月～2年)。對(duì)照組75例，年齡45～55(50.1±2.7)歲；失眠病程(1.57±0.23)年(4個(gè)月～2年)。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 予以鎮(zhèn)靜催眠+激素替代療法治療：①艾司唑侖片(廣東臺(tái)城制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021098，規(guī)格：2 mg/片)，2 mg/次，每晚夜間睡前30 min頓服。②芬嗎通(Abbott Healthcare Products B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)： H20150346，規(guī)格：雌二醇片含雌二醇2 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg)，前14 d每日口服雌二醇片1片，后14 d每日口服雌二醇地屈孕酮片1片。連續(xù)用藥28 d。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上予以二仙湯合酸棗仁湯治療，組方：酸棗仁(炒)15 g，仙茅、仙靈脾、巴戟天、當(dāng)歸各9 g，黃柏、知母、茯苓、川芎各6 g，甘草3 g。隨癥加減：眩暈甚者加天麻、石決明各10 g；潮熱、盜汗甚者加麥冬、熟地黃各10 g；心煩者加百合10 g；多夢(mèng)者加黃芪、黨參各12 g；寐而易驚醒者加龍齒、珍珠母各10 g；皮膚有蟻行感者加丹皮、赤芍各10 g；重癥不寐者加珍珠母、生龍牡各20 g。上述諸藥用清水500 mL浸泡1 h，武火煮沸后改用文火煎煮至200 mL，分別于午睡、夜間睡前各服1次，1劑/d，連續(xù)服用28 d。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 根據(jù)第3版《睡眠障礙國(guó)際分類》[6]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效。臨床痊愈：連續(xù)1周內(nèi)夜間睡眠正常，入睡順利，睡眠時(shí)間≥6 h，醒后精力充沛，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：連續(xù)1周內(nèi)夜間睡眠顯著改善，入睡時(shí)間縮短，日均睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng)，睡眠深度增加，睡眠時(shí)間較治療前增加≥3 h，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：連續(xù)1周內(nèi)能夠獲得一定質(zhì)量睡眠，睡眠時(shí)間較治療前增加<3 h，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至睡眠障礙加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2睡眠質(zhì)量 采用PSQI量表評(píng)估睡眠質(zhì)量，共7個(gè)因子，每個(gè)因子按0～3級(jí)計(jì)分，累及各因子得分計(jì)為PSQI總分，總分為0～21分，得分越高提示患者睡眠質(zhì)量越差。

1.5.3失眠嚴(yán)重程度 采用失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表(ISI)評(píng)估失眠嚴(yán)重程度，包含7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目從無(wú)到嚴(yán)重分別計(jì)分為1～5分，總分最高35分，得分越高提示失眠越嚴(yán)重。

1.5.4內(nèi)分泌激素水平 未絕經(jīng)者在經(jīng)期第3～5 d，絕經(jīng)者無(wú)時(shí)間限制，均取空腹?fàn)顟B(tài)下的肘部靜脈血，常規(guī)離心取上清液后儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清促卵泡生成素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間計(jì)數(shù)資料比較用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療28 d后，觀察組總有效率(89.3%)明顯高于對(duì)照組(69.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療28 d后效果比較 例(%)

2.22組睡眠質(zhì)量及失眠嚴(yán)重程度比較 治療前2組患者PSQI、ISI評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組PSQI、ISI評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療前后PSQI、ISI評(píng)分比較分)

2.32組內(nèi)分泌激素水平比較 治療前2組患者FSH、E2、LH水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組FSH、LH水平均顯著降低(P均<0.05)，E2水平均顯著增高(P均<0.05)，且觀察組各指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療前后各性激素水平比較

3 討 論

圍絕經(jīng)期失眠是一種與更年期關(guān)系密切的持續(xù)性的睡眠障礙，因卵巢功能衰退，下丘腦-垂體-卵巢軸的激素分泌失調(diào)，使卵巢分泌E2減少，下丘腦分泌FSH增多，繼而影響自主神經(jīng)功能，出現(xiàn)失眠等自主神經(jīng)功能失調(diào)癥狀[8]。目前西醫(yī)多采用鎮(zhèn)靜安眠、雌激素類藥物治療圍絕經(jīng)期失眠，以改善卵巢部分功能，提高雌激素水平，減輕失眠癥狀，然而血清性激素水平變化不能完全解釋圍絕經(jīng)期與失眠的相關(guān)性，因此運(yùn)用性激素替代療法治療不一定能取得滿意療效，且這兩類藥物用藥不當(dāng)或長(zhǎng)期用藥存在諸多藥物毒副反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)乳腺癌、卵巢癌等，并易形成藥物依賴，停藥后病情易反彈，使其臨床應(yīng)用受到限制[9-10]。

中醫(yī)認(rèn)為，婦女圍絕經(jīng)期失眠屬于“不寐”“臟躁”“絕經(jīng)前后諸證”等范疇。因先天腎氣漸衰，腎陰陽(yáng)俱虛，沖任虧虛，精血不足，陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑及氣血功能失常，氣血不能濡養(yǎng)臟腑而引發(fā)不寐。同時(shí)，鑒于肝腎同源、經(jīng)血互化之旨，腎精不足，則肝不足，肝為藏血之臟，肝血不足，則易引起血虛，血虛不能養(yǎng)心神，血虛臟躁則易生虛熱，虛熱上擾心神，則虛煩不眠[11-13]。針對(duì)上述病機(jī)，本研究采用二仙湯合酸棗仁湯治療，兩個(gè)組方是治療腎陰陽(yáng)失衡、肝血失調(diào)的經(jīng)典方劑，方中的仙茅、仙靈脾、巴戟天能溫補(bǔ)腎陽(yáng)，填腎精；黃柏、知母可滋腎陰，瀉腎火，治療腎陰不足所致虛火上炎，又可緩解仙茅、仙靈脾的辛熱猛烈，且可暢通氣血；當(dāng)歸為血中圣藥，亦為調(diào)經(jīng)要藥，可溫潤(rùn)養(yǎng)血、通經(jīng)、調(diào)理沖任；酸棗仁專攻養(yǎng)心安神，且可滋補(bǔ)肝臟陰血；茯苓歸脾，可滋養(yǎng)中焦臟器，有助于寧心安神；川芎為血之氣藥，可調(diào)和全身氣血，疏肝行氣，與酸棗仁酸收相配，補(bǔ)血與行血結(jié)合，具有養(yǎng)血調(diào)肝之功，且川芎的辛散之氣，還可促進(jìn)陽(yáng)氣入陰；甘草和中緩急，與酸棗仁合用可養(yǎng)肝血，且可調(diào)和諸藥。全方配伍可補(bǔ)益肝腎之虛，調(diào)和陰陽(yáng)，榮血養(yǎng)氣，補(bǔ)益腎陰，溫補(bǔ)腎陰，調(diào)任和沖，且可養(yǎng)血益肝，清熱除煩，養(yǎng)心安神?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，二仙湯中的仙茅、仙靈脾、巴戟天可通過(guò)延緩下丘腦弓狀核退化，影響性激素分泌，降低FSH水平，調(diào)節(jié)E2水平，且具有植物雌激素作用，發(fā)揮弱的雌激素樣效應(yīng)，還具有抗氧化作用，延緩卵巢衰老[14]；當(dāng)歸的有效成分，能促進(jìn)子宮收縮，興奮子宮，且對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸、胸腺軸等內(nèi)分泌系統(tǒng)功能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)圍絕經(jīng)期患者性腺細(xì)胞分泌，延緩垂體老化，促進(jìn)性激素合成及釋放[15]；黃柏提取物通過(guò)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，并調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)，使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)趨向正常，從而改善更年期失眠癥狀[16]。酸棗仁湯中的酸棗仁所含有的皂苷、黃酮等成分，具有催眠、鎮(zhèn)靜、安神的作用，且可抑制腦中縫背核星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)松果腺分泌褪黑素，以延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量[17]；川芎含有的生物堿等物質(zhì)，增加血液及腦組織一氧化氮合酶生成及表達(dá)，對(duì)大腦神經(jīng)活動(dòng)的興奮和抑制產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，以調(diào)節(jié)睡眠活動(dòng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受失眠帶來(lái)的損傷[18]；茯苓、甘草的有效成分促進(jìn)β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽A1-13水平表達(dá)，以避免療效反跳[19]；知母的有效成分可對(duì)神經(jīng)中樞產(chǎn)生麻痹作用，以抑制預(yù)備睡眠狀態(tài)下的大腦皮質(zhì)活動(dòng)，縮短入睡時(shí)間[20]。

PSQI是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用廣泛的睡眠質(zhì)量評(píng)定量表，能夠綜合反映睡眠質(zhì)量，且其信度和效度均較高[21]。ISI是一種自我評(píng)估的失眠測(cè)量量表，側(cè)重于對(duì)失眠嚴(yán)重程度的評(píng)估，主要了解患者對(duì)失眠嚴(yán)重程度、失眠痛苦程度及日間功能損害程度的主觀感受，該量表已被證實(shí)有較好的信度[22]。目前，臨床對(duì)圍絕經(jīng)期與失眠的研究存在一定爭(zhēng)議，但相當(dāng)多的研究?jī)A向于認(rèn)為圍絕經(jīng)期失眠的主要原因是由于雌激素減少，內(nèi)分泌紊亂所致[23]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后的PSQI、ISI評(píng)分及血清FSH、LH水平均低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組。結(jié)果提示，相較于常規(guī)西醫(yī)治療，加用二仙湯合酸棗仁湯治療圍絕經(jīng)期失眠能取得更為滿意的治療效果，通過(guò)提高E2水平，抑制FSH、LH表達(dá)，以減輕失眠嚴(yán)重程度，改善睡眠質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。