藥物洗脫支架聯(lián)合藥物涂層球囊處理冠狀動脈分叉病變的研究

張欣欣,楊永忠,張艷玲,沈青青,張 磊,劉 偉,楊 超,李 彥,高振華

(1. 邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 056001；2. 邢臺市第三醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

冠狀動脈(冠脈)分叉病變長期以來是介入治療中的難點和熱點，在需要介入治療的冠狀動脈病變中占15%～20%[1]。盡管藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)的使用減少了主支血管再狹窄的發(fā)生率，但分支血管并發(fā)癥發(fā)生率仍較高[2]。簡單治療策略(如必要時邊支支架術(shù))是目前指南和專家組推薦的治療冠脈分叉病變的方法，但在選擇簡單治療策略時，主支支架植入后由于斑塊移位可導致分支血管開口狹窄甚至閉塞。目前對于分支血管有缺血意義的病變，常聯(lián)合球囊對吻擴張而非單獨應用普通球囊預擴張分支血管口部，以避免主支支架變形導致的貼壁不良。在 NORDIC Ⅲ研究中發(fā)現(xiàn)球囊對吻擴張有較好的即刻造影效果及臨床結(jié)局[3]，所以有術(shù)者在處理分叉病變中對有缺血意義的分支狹窄行球囊對吻擴張，但球囊對吻擴張仍不能滿意解決分支再狹窄、血栓形成及晚期管腔丟失問題。藥物涂層球囊的出現(xiàn)為分叉病變提供了一種新的治療策略[4]。目前，應用藥物涂層球囊處理冠脈分叉病變沒有統(tǒng)一的術(shù)式，發(fā)表的研究傾向用藥物涂層球囊處理分支血管，在主支血管置入DES[5-6]，但藥物涂層球囊與DES應用的先后順序是否有臨床結(jié)局差異尚不清楚。先用藥物涂層球囊處理分支血管時藥物涂層球囊容易到位，完成分支血管的預處理，但植入DES后，仍有斑塊脫位導致分支開口狹窄甚至閉塞風險，如需進一步完成球囊對吻擴張，會降低分支血管病變處藥物濃度，能否達到預期效果難以明確。在完成球囊對吻擴張后再應用藥物涂層球囊處理分支血管，可保證有效的藥物濃度作用于靶病變，并降低了因分支閉塞而更換為雙支架策略導致的藥物涂層球囊與DES重疊使用的風險。本研究采用的就是后一種術(shù)式，評估在主支植入DES并完成球囊對吻擴張后，進一步應用藥物涂層球囊處理分支血管病變能否進一步獲益，并減少分支血管的晚期管腔丟失，同時探討操作安全性及臨床可行性。

1 資料和方法

1.1入選標準 ①年齡≥18歲但≤75歲。②有心肌缺血證據(jù)，包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀心肌缺血患者。③主支血管直徑≥2.25 mm，分支血管直徑≥2.0 mm；主支血管直徑狹窄≥70%，分支血管直徑狹窄≥70%或直徑狹窄≥50%，且供血范圍較大；在主支植入DES后并成功完成對吻擴張，分支血管滿足：殘余狹窄≤30%，無明顯夾層或夾層≤C級，且TIMI血流≥2級。④可耐受長期抗血小板治療。⑤同意并簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①左主干病變者；②支架內(nèi)再狹窄者；③既往曾行外科冠脈搭橋術(shù)者；④嚴重鈣化或迂曲病變者；⑤嚴重肝腎功能不全者；⑥NYHA分級≥Ⅲ級的心力衰竭患者，或者左室射血分數(shù)(LVEF)≤35%者；⑦預期壽命小于1年者。

1.3一般資料 本研究為前瞻性、單中心、隨機對照試驗。選取2016年1月—2018年12月在邯鄲市中心醫(yī)院行冠狀動脈造影，并證實為原位冠脈真性分叉病變(符合Medina分型中的1,1,1；1,0,1；0,1,1分型)的患者。研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會批準(201611)，所有參與的患者及家屬知情并簽署同意書。應用隨機數(shù)字法將1～100個數(shù)字序號分為普通球囊組及藥物涂層球囊組，然后將組別裝入對應的帶數(shù)字序號的信封并密封。靶病變預處理成功后，按照入組先后順序?qū)欧庑蛱杻?nèi)的組別進行干預。

1.4樣本量計算 依據(jù)既往的研究[6]，采用必要時邊支支架植入術(shù)處理冠脈真性分叉病變的結(jié)果， 分支血管造影隨訪時藥物涂層球囊組晚期管腔丟失(LLL)為(0.09±0.4)mm，DES組為(0.40±0.5)mm。故本研究樣本量的計算采用非等效性試驗設計，應用PASS 15軟件計算:依據(jù)2組均數(shù)比較的方法計算，采用1∶1分組，行雙側(cè)檢驗，把握度為90%，顯著性為P<0.05，樣本失訪率為10%，估算的樣本量2組各為50例。

1.5介入治療方法及用藥 介入干預前，在冠狀動脈動脈內(nèi)注射普通肝素100 IU/kg。術(shù)中調(diào)整肝素劑量，維持激活的凝血時間(ACT)至300 s。術(shù)前和術(shù)后均在冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油200 μg，然后再進行冠脈造影。是否應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑、血管內(nèi)超聲(IVUS)由術(shù)者決定。2組患者均要求口服阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷至少1年，此后長期口服阿司匹林，同時口服他汀類藥物、降壓及降糖藥物。藥物洗脫支架均選擇依維莫司洗脫支架，依據(jù)病變長度及參考血管直徑，在主支血管植入1～2枚支架。藥物涂層球囊選擇貝朗公司的Sequent Please?。藥物涂層球囊表面有親水性涂層藥物和親脂性藥物紫杉醇，可達到抑制內(nèi)膜增生目的。所有冠脈真性分叉病變患者均在主支及分支置入導絲，應用預擴張球囊對主支血管病變進行預擴張，是否對分支進行預擴張由術(shù)者決定。預擴張球囊與主支血管參考血管比例為0.8～1.0，以命名壓進行預擴張，對于殘余狹窄較為明顯的病變，由術(shù)者選擇高壓力擴張，或更換為非順應球囊或切割球囊。在主支血管植入DES后交換導絲，使用擴張球囊擴張分支血管開口，然后完成球囊對吻擴張。對于預擴張后或球囊對吻擴張后分支血管出現(xiàn)C～F型夾層，或者TIMI血流≤1級的患者，改為雙支架策略，以降低SB閉塞風險。對靶病變處理成功的患者入組，并打開序號對應的信封明確分組類型。普通球囊組使用普通球囊擴張分支血管，結(jié)束手術(shù)。藥物涂層球囊組應用藥物涂層球囊處理分支血管。藥物涂層球囊的選擇：近端進入主支血管內(nèi)2～3 mm，遠端超出相對正常段2～3 mm，藥物涂層球囊的直徑與血管直徑比率為0.8～1.0，貼壁擴張持續(xù)至少45 s， 擴張藥物球囊時使用命名壓7～8 atm(1 atm=101.325 kPa)，藥物涂層球囊打開2 min內(nèi)送達病變部位并完成釋放。手術(shù)成功定義為藥物涂層球囊或普通球囊順利通過分支血管開口并完成膨脹，且無需補救性支架植入。

1.6觀察指標 冠脈介入治療術(shù)前、治療后即刻及術(shù)后9個月行冠狀動脈造影，采用美國GE公司的血管造影機及其原廠工作站利用自動邊緣測量系統(tǒng)(TERRA、GE、USA)定量分析，靶血管的基線血管造影是在至少2個近乎正交的切面上進行的，顯示的靶病變沒有縮短和血管重疊。由2位有經(jīng)驗的醫(yī)師對病變進行測量判斷，取平均值。主要記錄冠脈病變部位及Medina類型、病變長度、參考血管直徑(RVD)、最小管腔直徑(MLD)、直徑狹窄率(DS)、LLL。RVD定義為病變近端和遠端(5 mm內(nèi))血管直徑的平均值。DS定義：100%-(RVD-MLD)/RVD×100%。LLL定義：在介入治療術(shù)后即刻MLD與9個月時復查造影時的MLD之差。主要研究終點為術(shù)后9個月分支血管的LLL；次要終點包括主支血管的LLL、主支血管與分支血管的MLD與DS、住院期間及術(shù)后12個月內(nèi)的不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組患者基線資料比較 2組年齡、性別、吸煙史、2型糖尿病、高血壓病、病變血管、分叉病變Medina分型、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐、LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組冠狀動脈分叉病變患者的基線資料比較

組別例數(shù)LVEF/(x±s,%)病變血管/例(%)LADLCXRCA分叉病變分型/例(%)Medina 1,1,1Medina 1,0,1Medina 0,1,1普通球囊組5053.6±8.928(56.0)16(32.0)6(12.0)27(54.0)17(34.0)6(12.0)藥物涂層球囊組5054.3±7.631(62.0)14(28.0)5(10.0)31(62.0)12(24.0)7(14.0)2/t0.3980.3771.215P0.6290.8280.545

2.22組術(shù)前及術(shù)后即刻定量冠脈造影結(jié)果比較術(shù)前2組患者的病變長度及術(shù)前、術(shù)后即刻主支與分支的RVD、MLD、DS比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組冠狀動脈分叉病變患者術(shù)前及術(shù)后即刻定量冠脈造影參數(shù)比較

2.32組術(shù)后9個月定量冠脈造影結(jié)果比較 術(shù)后9個月時普通球囊組有42例、藥物涂層球囊組有43例患者進行了冠脈造影復查，主支血管的RVD、MLD、DS、LLL比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；普通球囊組分支血管LLL多于藥物涂層球囊組(P<0.05)，MLD小于藥物涂層球囊組(P<0.05)，DS大于藥物涂層球囊組(P<0.05)。見表3。

表3 2組冠狀動脈分叉病變患者術(shù)后9個月定量冠脈造影參數(shù)比較

2.42組住院期間及術(shù)后12個月隨訪結(jié)果 住院期間普通球囊組1例患者發(fā)生急性支架內(nèi)血栓形成。隨訪期間藥物涂層球囊組1例患者因心絞痛癥狀，在術(shù)后4個月行血管重建，普通球囊組1例患者術(shù)后6個月因心絞痛在分支血管進行介入干預。9個月時復查冠狀動脈造影患者均未行血運重建，隨訪期間(12個月)2組均無患者死亡。MACE事件普通球囊組為4%(2/50)，藥物涂層球囊組為2%(1/50)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

冠脈分叉病變由于介入操作的復雜性、再狹窄發(fā)生率偏高及手術(shù)成功率偏低，仍然是介入治療的難點。盡管同樣是冠脈分叉病變，采用相同的術(shù)式并不能帶來一致的臨床結(jié)局，因分叉角度、血管直徑、斑塊分布、邊支血管狹窄程度并不相同，故需個體化制訂治療方案。大多數(shù)研究證實，簡單策略(即必要性T支架策略)優(yōu)于雙支架策略，但分叉病變不良預后主要來源于分支血管的不良結(jié)局，必要時邊支支架術(shù)策略的缺陷在于分支開口缺乏抗再狹窄藥物。因此分支口部應用藥物涂層球囊存在潛在優(yōu)勢[7]。本研究為進一步證實該優(yōu)勢而設計，為通過主支植入DES聯(lián)合邊支應用藥物涂層球囊與邊支應用普通球囊做比較，證實必要性T支架策略聯(lián)合藥物涂層球囊治療冠脈分叉病變的優(yōu)勢。

在介入治療中，使用藥物涂層球囊進行分支治療已經(jīng)成為簡單策略或雙支架策略的替代。BIOLUX-Ⅰ為DES與藥物涂層球囊聯(lián)合處理冠脈真性分叉病變的多中心、小樣本研究[5]，共入選了35例患者，先用藥物涂層球囊處理邊支，隨后主支植入DES，9個月隨訪時分支LLL為(0.10±0.43) mm，證實了該術(shù)式的安全性及可行性，但此研究為探索性研究，未設置對照，入組病例數(shù)目較少。與該研究相似，閆冰等[8]針對57例冠脈分叉病變，先應用藥物涂層球囊處理分支，再應用DES處理主支血管，9個月冠脈造影隨訪時分支血管LLL為(0.10±0.44)mm，證實了分支血管應用紫杉醇涂層的藥物球囊為治療冠脈分叉病變安全、有效方法，并證實藥物涂層球囊處理分支血管的良好結(jié)果在國人中有可重復性。與上述2項研究應用藥物涂層球囊與DES的順序不同，陳琳等[9]先在主支植入DES，再應用藥物涂層球囊處理分支，68例患者中67例均在分支成功應用藥物涂層球囊，6個月復查冠脈造影時分支血管晚期管腔丟失-(0.12±0.38)mm,同樣證實了藥物涂層球囊與DES聯(lián)合處理冠脈分叉病變的安全性，但仍為單中心研究。近期韓雅玲院士團隊發(fā)布的BEYOND 研究[10]是處理冠脈真性分叉病變的多中心、隨機、對照的研究，主支植入DES后， 分支血管應用藥物涂層球囊(我國自主研發(fā)的Bingo?PEB， 為Ⅲ期臨床研究)。共入組了216例患者，由術(shù)者判斷是否對分支進行預擴張，先在主支植入DES 并完成對吻擴張， 之后隨機分成藥物涂層球囊組和普通球囊組。結(jié)果術(shù)后9個月2組靶病變邊支直徑狹窄程度分別為(22.3±10.5)%和(34.6±17.0)%(P<0.000 1)，提示紫杉醇藥物涂層球囊能顯著降低靶病變狹窄程度，可安全有效的與DES 聯(lián)合處理冠脈分叉病變。

與BEYOND研究所選用的器械不同，本研究應用的藥物涂層球囊是貝朗公司的Sequent Please?藥物涂層球囊， 在主支植入的支架為依維莫司洗脫支架，而BEYOND 研究中并未對DES 類型做出限定。在主要終點事件中 BEYOND選用的是DS，本研究采用的研究終點是LLL，同時對DS、MLD進行了比較，其3種結(jié)局在本研究中具有一致性， 均提示藥物涂層球囊更具優(yōu)勢。提示應用必要時邊支支架術(shù)處理冠脈真性分叉病變時，用DES 處理主支，聯(lián)合藥物涂層球囊處理分支血管，分支血管良好的結(jié)局具有可重復性，在這2種類型的藥物涂層球囊中均可觀察到。LLL、DS與MLD 是“介入無置入”時代臨床試驗替代終點可考慮的選擇，其中以LLL作為替代終點的關(guān)于藥物涂層球囊的RCT 更為常見，LLL是由術(shù)后即刻與隨訪時的MLD的差值計算得來， 其不依賴于RVD，常與MLD、DS聯(lián)合分析， 以評估藥物涂層球囊及BRS的效果，3種結(jié)局指標的一致性較可靠地反映了試驗的結(jié)果[11]。

本研究中2組均入選了比例較高的糖尿病患者，在夏嶼鷗等[12]的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病不會增加冠脈分叉病變患者行紫杉醇藥物洗脫球囊擴張術(shù)后出現(xiàn)主要不良心血管事件和血管再狹窄的發(fā)生率,對主要的臨床終點無顯著影響。因本研究樣本量較少，未能對這一亞組進行進一步分析，但研究終點的結(jié)果并未因糖尿病患者的比例偏多而對結(jié)局事件產(chǎn)生影響，提示藥物涂層球囊可能對合并糖尿病的分叉病變同樣具有良好作用。

本研究中主支血管與分支血管的預擴張由術(shù)者自行決定，但藥物涂層球囊組應用切割球囊的比例偏多，尤其在處理分支血管中。趙杰等[13]報道應用切割球囊預處理冠脈分叉病變的主支和分支，然后在主支植入DES有較好的結(jié)局，提示切割球囊可安全有效地應用在冠脈分叉病變中。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，應用切割球囊預擴張較半順應性球囊預擴張分叉病變，可更好地克服血管壁彈性回縮難題，減少分支閉塞風險，晉輝等[14]的針對預擴張的研究與本研究經(jīng)驗相一致。張文龍等[15]觀察到切割球囊聯(lián)合藥物涂層球囊在冠狀動脈分叉病變分支保護中較普通球囊安全、有效。筆者在另一項非真性分叉病變的研究中采用了切割球囊處理分支血管，也取得了較為滿意的手術(shù)效果[16]。藥物涂層球囊的能否應用在很大程度上依賴預擴張的效果，本研究手術(shù)成功率為100%，考慮與應用切割球囊進行病變的預處理有關(guān)，對藥物涂層球囊較好的臨床結(jié)局可能也存在影響，但需更大的樣本量及針對性的研究來明確。

綜上所述，在冠脈分叉病變的分支血管處理上，藥物涂層球囊優(yōu)于普通球囊。在接受必要時邊支支架術(shù)治療的冠脈分叉病變中，使用藥物涂層球囊處理分支血管在減少LLL方面較普通球囊有更好的血管造影結(jié)果。同時發(fā)現(xiàn)藥物涂層球囊在通過和擴張病變的成功率方面與普通球囊相似，其安全性和實用性優(yōu)于普通球囊。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。