芙蓉粉外敷治療上消化道出血后痛風急性發(fā)作臨床觀察

姚民武，許芷君，陳金福

(1. 廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 佛山 528200；2. 廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405)

上消化道出血是消化系統(tǒng)的常見病，多由胃十二指腸潰瘍、急性胃黏膜病變、長期應用非甾體消炎藥(NSAIDS)、消化道腫瘤等引起，臨床上屬于危急重癥，如不及時處理，大量出血容易導致血流動力學紊亂、器官功能障礙，甚至休克、死亡等嚴重后果。臨床治療上消化道出血通常以持久抑酸、輸血為核心，配合液體支持、降低門脈壓力等，以促進止血、循環(huán)復蘇及維持生命體征平穩(wěn)，但臨床發(fā)現(xiàn)上消化道出血患者在治療過程中，容易誘發(fā)痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作，而此時再使用NSAIDS及糖皮質(zhì)激素進行治療往往會加重出血風險[1-3]，二者治療往往處于矛盾狀態(tài)，所以探索簡便安全而有效的治療方法具有重要的臨床意義。本課題組應用中醫(yī)外治法治療上消化道出血后痛風急性發(fā)作患者取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 符合2015年《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》[4]中上消化道出血的診斷標準：有嘔血和(或)黑便，伴或不伴周圍循環(huán)衰竭征象，如頭暈、心悸、面色蒼白、血壓降低、心率增快等；內(nèi)鏡檢查無食管、胃底靜脈曲張并在上消化道發(fā)現(xiàn)出血病灶。符合《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[5]中關于痛風發(fā)作的診斷標準：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，血尿酸(UA)水平高于其在血液或組織液中的飽和度(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)，并在肢體關節(jié)處形成尿酸鈉晶體，刺激并誘發(fā)炎癥反應及組織破壞，引起關節(jié)紅腫熱痛癥狀及體征。

1.2納入標準 ①符合診斷標準；②患者知情并簽署同意書；③治療依從性強。

1.3排除標準 ①不符合納入標準者；②對本試驗藥物過敏者；③發(fā)病關節(jié)局部皮膚破潰化膿者；④妊娠、哺乳期婦女或合并心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。

1.4一般資料 根據(jù)上述標準，入選2020年1月—2021年1月廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院消化內(nèi)科收治的，既往有痛風疾病史、現(xiàn)診斷為上消化道出血后痛風急性發(fā)作的患者60例。將患者隨機分為2組：觀察組30例，男21例，女9例，年齡(55.9±7.2)歲；對照組30例，男22例，女8例，年齡(55.1±8.9)歲。2組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

1.5治療方法

1.5.1痛風治療 觀察組患者給予院內(nèi)制劑芙蓉粉(組成：芙蓉葉50 g、土茯苓50 g、大黃50 g、赤小豆30 g、冰片5 g，統(tǒng)一由廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院制劑室提供中藥并粉碎成粉末，用醋調(diào)整為糊狀)外敷在患處，保留至少1 h，每日1次。對照組患者給予雙氯芬酸二乙胺乳膠劑(扶他林，廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院藥房提供，規(guī)格：0.2 g/300/支)外涂患處，每日1次。2組治療時間不少于5 d。

1.5.2上消化道出血治療 所有患者基礎治療包括禁食禁水、積極補液、能量支持，保持24h尿量2 000～2 500 mL，血紅蛋白<70 g/L時予輸血治療；同時予質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及止血藥物如腎上腺色腙片和(或)云南白藥膠囊口服，必要時靜脈加用生長抑素或奧曲肽，或去甲腎上腺素8 mg+冰鹽水100 mL口服；必要時給予內(nèi)鏡下注射及鈦夾止血。

1.6觀察指標

1.6.1實驗室指標 采用全自動生化分析儀檢測2組患者治療前及治療5 d后血UA及C反應蛋白(CRP)水平。

1.6.2臨床癥狀積分 觀察并記錄2組患者治療前有治療5 d后主要癥狀積分，包括關節(jié)疼痛、關節(jié)發(fā)熱、關節(jié)腫脹、關節(jié)活動障礙程度。①關節(jié)疼痛。正常(0分)：無疼痛；輕度(3分)：疼痛輕，尚能忍受，或僅勞累或天氣變化時疼痛，基本不影響工作生活；中度(5分)：疼痛較重，工作和休息均受到影響；重度(7分)：疼痛嚴重，難以忍受，嚴重影響工作和休息，需配合使用止痛藥物。②關節(jié)發(fā)熱。正常(0分)：無發(fā)熱；輕度(3分)：僅關節(jié)觸之熱，患者無明顯自覺熱；中度(5分)：關節(jié)觸之熱，偶伴有自覺熱；重度(7分)：關節(jié)觸之熱，伴自覺灼熱。③關節(jié)腫脹：正常(0分)：無腫脹；輕度(3分)：關節(jié)輕度腫脹，皮膚紋理變淺，關節(jié)的骨性標志仍明顯；中度(5分)：關節(jié)中度腫脹，關節(jié)腫脹明顯，皮膚紋理基本消失，骨性標志不明顯；重度(7分)：關節(jié)重度腫脹，關節(jié)腫脹甚，皮膚緊，骨性標志消失。④關節(jié)活動障礙情況。正常：(0分)：關節(jié)活動自如；輕度(3分)：關節(jié)活動輕度受限；中度(5分)：關節(jié)活動明顯受限；重度(7分)：關節(jié)活動嚴重受限，甚或僵直，需長期臥床休息。

1.6.3痛風療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中關于痛風的療效評定標準評估2組患者治療5 d后臨床療效。治愈：痛風癥狀體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：痛風癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%；有效：痛風癥狀、體征有改善，療效指數(shù)為30%～69%；無效：痛風癥狀、體征基本無改善或加重，療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)計算采用尼莫地平法，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.6.4不良反應情況 觀察并記錄2組患者治療期間有無過敏、頭暈、呼吸困難等不良反應的發(fā)生。

1.7統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料服從正態(tài)分布且方差齊者，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，方差不齊者用t’檢驗；不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗，組內(nèi)比較采用Wilcoxon檢驗，組間比較采用Mann-whitney檢驗。計數(shù)資料采用Fisher檢驗進行比較。檢驗水準取ɑ=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組患者CRP水平比較 2組患者治療前血清CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后CRP水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組上消化道出血后痛風急性發(fā)作患者治療前后血清CRP水平比較[M(P25，P75)，mg/L]

2.22組患者UA水平比較 2組患者治療前血UA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后血UA水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組上消化道出血后痛風急性發(fā)作患者治療前后血UA水平比較[M(P25，P75)，μmol/L]

2.32組患者臨床癥狀積分比較 2組患者治療前臨床癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后臨床癥狀積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組上消化道出血后痛風急性發(fā)作患者治療前后臨床癥狀積分比較分)

2.42組患者臨床療效比較 觀察組痛風治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組上消化道出血后痛風急性發(fā)作患者治療5 d后臨床療效比較

2.52組患者不良反應比較 2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討 論

上消化道出血誘發(fā)的痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作越來越受到關注，但其中機制尚未完全明確，目前主流觀點認為與以下因素有關：①機體循環(huán)血容量減少，腎小球濾過率下降，尿酸排出減少；②血液中血紅蛋白分解產(chǎn)物被腸道重新吸收，血尿酸產(chǎn)生增加；③PPI的大劑量使用，引起腎小管酸堿平衡紊亂；④輸血成分中腺嘌呤和酸性物質(zhì)誘發(fā)痛風發(fā)作。對于痛風的治療，目前的共識仍以控制癥狀及降尿酸為兩大主題。尤其在痛風急性期，治療以NSAIDs或糖皮質(zhì)激素緩解疼痛為首要目的，其次才是降尿酸治療，且痛風急性發(fā)作的預防，小劑量秋水仙堿和(或)NSAIDs也在指南的推薦范圍中，但此類藥物能直接損傷胃黏膜，從而加重上消化再出血風險，兩者治療往往陷入矛盾之中。近年來，外用藥物治療痛風發(fā)作正受到關注，尤其在中醫(yī)外治方面，顯示了良好的前景。張學山等[7]在中醫(yī)辨證施治的基礎上加用雙柏散外敷治療急性痛風發(fā)作，治療組臨床有效率達96.1%，顯著高于對照組的78.3%，且治療后血UA水平明顯低于對照組；居琪晅[8]應用金黃散外敷治療急性發(fā)作痛風，結果顯示金黃散外敷關節(jié)紅腫處比扶他林軟膏外敷治療效果更優(yōu)，且達到相同效果療程更短，不良反應少；湯雙齊等[9]納入上消化道出血合并痛風患者31例，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合桃花膏外敷，結果顯示聯(lián)合組在關節(jié)腫痛評分、CRP值的改善程度方面均優(yōu)于未聯(lián)合組，臨床總有效率高達93.7%。

痛風在中醫(yī)屬“歷節(jié)”“歷節(jié)風”“痹證”“熱痹”“痛痹”“白虎風”等范疇，中醫(yī)認為，痛風病因病機是由于先天稟賦不足，致脾的運化能力不足，加之平素嗜食肥甘厚膩，致脾失運化，當外感風、寒、濕邪時，內(nèi)外合邪，使?jié)駸狃龆咎底铚?jīng)絡，發(fā)為痛風。本病屬本虛標實，病理因素為濕、熱、瘀、毒、痰，治當祛風通絡、清熱利濕、活血化瘀、豁痰通絡為主。國醫(yī)大師朱良春朱老先生對痛風一病的診治頗有經(jīng)驗，有其獨特的見解和心得。朱老通過長期臨床觀察，根據(jù)臨床特征，將痛風命名為“濁瘀痹”，認為濕濁瘀滯內(nèi)阻才是其主要病機，治當以泄?jié)峄鰹樵瓌t。根據(jù)病因病機及治則，朱老擬定了治療濁瘀痹的經(jīng)驗方(土茯苓、萆薢、威靈仙、澤蘭、桃仁、紅花、當歸、雞血藤、豨薟草、薏苡仁、澤瀉、徐長卿)，并隨證加減，療效顯著。方中以土茯苓、萆薢為君藥，泄?jié)峤舛?、通利關節(jié)，威靈仙通絡止痛，澤蘭、桃仁、紅花、當歸、雞血藤活血化瘀，豨薟草清利濕熱，薏苡仁、澤瀉為祛濕利尿之要藥，徐長卿擅治風邪阻絡。諸藥合用，收祛濕泄?jié)?、活血化瘀解毒、通絡止痛之效[10]。根據(jù)朱老治療痛風的經(jīng)驗，結合我科多年臨床實踐經(jīng)驗，研制了治療痛風的外敷專方“芙蓉粉”。方中芙蓉葉清肺解毒、涼血排膿、消腫止痛，現(xiàn)代藥理研究表明，芙蓉葉具有抗非特異性炎癥的作用，臨床常用于治療炎性感染、外科瘡瘍疾病等[11-12]；土茯苓能解毒除濕、通利關節(jié)，朱老亦在治療痛風時重用土茯苓為君，雍晨等[13]基于網(wǎng)絡藥理學研究得出，土茯苓可能通過作用于炎癥反應過程、機體的自我保護與調(diào)節(jié)能力等方面發(fā)揮臨床療效，其具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抑菌、抗氧化等豐富的藥理學活性；大黃能清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)、涼血解毒，具有緩解疼痛、抗炎、抑菌等作用[14]；赤小豆解毒排膿，利水消腫，具有抗菌、增強機體免疫功能等藥理作用[15]；冰片清熱止痛，能抗菌、鎮(zhèn)痛抗炎、保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[16]。全方共奏祛濕解毒、活血化瘀、消腫止痛、通利關節(jié)之效，此正體現(xiàn)了朱良春老先生治療痛風的臨床思想：痛風為“濁瘀痹”，治當祛濕泄?jié)?、活血化瘀解毒、通絡止痛。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后CRP水平、臨床癥狀積分均明顯低于對照組，痛風治療總有效率明顯高于對照組。考慮與芙蓉粉制劑具有活血化瘀、消腫止痛、通利關節(jié)等作用相關，也與芙蓉粉的抑菌、抗炎止痛作用相關。治療后，2組患者血UA水平均較治療前明顯降低，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義；因此考慮血尿酸下降的原因可能由于擴容、糾正貧血等治療后，機體循環(huán)血量增加，腎小球濾過率恢復，從而使血UA排出增加；也可能與飲食控制、止血等措施使血UA生成減少相關；與使用中藥或西藥外敷無明顯相關性。用藥安全性方面，2組患者均未出現(xiàn)藥物過敏等不良反應，均安全有效。

綜上所述，芙蓉粉外敷治療上消化道出血后痛風急性發(fā)作，在常規(guī)治療上消化道出血的基礎上，芙蓉粉外敷能顯著降低患者的CRP值及明顯緩解患者的臨床癥狀，且安全有效，操作簡易，值得臨床推廣應用，為中醫(yī)藥治療上消化道出血合并急性痛風發(fā)作提供了更多的方法手段。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。