慢性疾病穩(wěn)定期老年患者25-羥維生素D 及白介素6與衰弱的相關(guān)性研究

戴靖榕，李婕，何旭，李楊，李燕*

衰弱是老年人身體功能逐漸下降的一種特殊狀態(tài)，其特點(diǎn)是肌力及耐力減弱、生理功能減退、機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力下降等，并由此繼發(fā)跌倒、失能、認(rèn)知障礙、精神異常，甚至死亡等不良后果［1-2］。為識別高危老年人，F(xiàn)RIED 等［3］提出使用臨床表型描述衰弱狀態(tài)的特征，該表型包括5 個身體組成部分（即肌力下降、步行速度減慢、疲乏、身體活動量減少和無意識的體質(zhì)量減輕），現(xiàn)已普遍應(yīng)用于臨床研究。

隨著我國人口老齡化加劇，老年衰弱問題日益嚴(yán)峻，而當(dāng)前關(guān)于衰弱的診斷依據(jù)不客觀、發(fā)病機(jī)制不清楚、干預(yù)方式不健全，因此，當(dāng)前對衰弱的研究仍處在初級階段。既往多數(shù)研究探討了與老年綜合征相關(guān)的癥狀，如認(rèn)知功能、日?；顒幽芰?、焦慮抑郁等，尚缺乏25-羥維生素D〔25（OH）D〕、白介素（IL）-6 與老年衰弱的相關(guān)性研究。因此，本研究探討老年衰弱與25（OH）D、IL-6 的相關(guān)性，以期為今后尋找老年衰弱的客觀診斷依據(jù)及干預(yù)方法奠定基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年11 月至2021 年4 月在云南省第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的慢性疾病穩(wěn)定期老年患者152 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲，無新發(fā)疾病的住院復(fù)查患者；（2）無溝通障礙，能夠配合完成老年綜合評估（CGA）；（3）自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1 個月有服用維生素D 及抗炎相關(guān)藥物者；（2）近期存在急性感染性疾病者；（3）嚴(yán)重的軀體疾病或精神疾病，即不能配合完成Fried 量表評估及存在溝通障礙者；（4）長期臥床或病情不穩(wěn)定者；（5）評估量表或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)信息不全者。本研究通過云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后實(shí)施（編號：KHLL2021-KY034）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、文化程度、食物或藥物過敏史、視力下降、聽力下降、有無義齒、婚姻狀況、飲食習(xí)慣、睡眠時間、是否服用助眠藥、當(dāng)前吸煙（指調(diào)查前30 d 內(nèi)吸過煙）、當(dāng)前飲酒（指調(diào)查前30 d內(nèi)飲過酒）情況。

1.2.2 老年綜合評估 “老年綜合評估系統(tǒng)軟件平臺（住院版）”是云南省第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科自主研發(fā)的軟件，其由多個國家通用評估量表構(gòu)成，具有一定的智能化，可根據(jù)每項評估選項自動計算得分并給出評估結(jié)果（根據(jù)各通用量表制定的準(zhǔn)則及參考范圍得出），評估人員可通過微信小程序或計算機(jī)收集患者資料，后期可自動生成Excel 表格進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總。評估人員由接受過“老年綜合評估系統(tǒng)”軟件培訓(xùn)的老年科醫(yī)師進(jìn)行評估，評估內(nèi)容主要包括營養(yǎng)狀態(tài)評估：采用微型營養(yǎng)評估量表（MNA-SF），即≥24 分為營養(yǎng)良好，17～<24分為潛在營養(yǎng)不良，0～<17 分為營養(yǎng)不良。認(rèn)知功能評估：采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE），即0～9 分為重度障礙，10～20 分為中度障礙，21～26 分為輕度障礙，27～30 分為認(rèn)知正常。焦慮抑郁評估：采用老年抑郁量表（GDS-15）評估，分值≥6 分時提示為焦慮抑郁狀態(tài)。抑郁狀態(tài)評估：采用抑郁自評量表（SDS）評估，臨界值為T 分50 分，<50 分為無抑郁狀態(tài)，≥50 分為抑郁狀態(tài)。焦慮狀態(tài)評估：采用焦慮自評量表（SAS）評估，<50 分為無焦慮狀態(tài)，≥50 分為焦慮狀態(tài)。日常生活能力評估：采用基本生活活動能力（BADL）量表評估，即91～100 分為日常生活功能良好，61～90 分為輕度功能障礙，41～60 分為中度功能障礙，21～40 分為重度功能障礙，0～20 分為完全殘疾。工具性生活能力評估：采用工具性日常生活活動能力（IADL）量表評估，主要評估能否上街購物、外出活動、食物烹調(diào)、家務(wù)維持、洗衣服五項內(nèi)容，存在3 項及以上需要協(xié)助者即為失能。睡眠狀況評估：采用阿森斯失眠量表（AIS）評估，即0～3 分為睡眠良好，4～6 分為潛在失眠，7～24 分為失眠。跌倒風(fēng)險評估：采用Morse 跌倒風(fēng)險評估量表，即0～24 分為低度風(fēng)險，25～44 分為中度風(fēng)險，≥45 分為重度風(fēng)險。平衡功能評估：采用Tinetti 平衡及步態(tài)量表評估，即<15 分表示有跌倒風(fēng)險，15～<24 分表示平衡功能障礙，≥24 分表示軀體功能良好。疼痛評估：采用視覺模擬法評估，即0 分無疼痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛。尿失禁評估：采用尿失禁問卷表簡表（ICI-Q-SF）評估，即0 分為無癥狀，1～7 分輕度尿失禁，8～14 分為中度尿失禁，15～21 分為重度尿失禁。便秘評估：采用Roma Ⅲ量表，即≥2 分為便秘。有無跌倒（近1 年內(nèi)）、慢性病數(shù)量、多病共存（患有≥2 種疾?。⒍嘀赜盟帲诜盟帯? 種）、用藥數(shù)量等；衰弱的評估見表1。

表1 Fried 量表內(nèi)容Table 1 Contents of the Chinese version of Fried

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集住院老年患者6：00～8：00 空腹靜脈血約30 ml 送本院檢驗(yàn)科進(jìn)行化驗(yàn)，采用自動分析儀（儀器為湘儀L1550，離心轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，離心時間5 min，離心半徑15.7 cm）檢測相關(guān)指標(biāo)，檢測內(nèi)容主要包括：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（NEUT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）采用儀器法；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）采用速率法；三酰甘油（TG）采用去游離甘油法；總蛋白（TP）采用雙縮脲法；白蛋白（ALB）采用溴甲酚綠法；總膽固醇（TC）采用膽固醇氧化酶法；高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）采用清除法；血鈉（Na+）、血鉀（K+）、血氯（Cl-）采用離子選擇電極法；肌酐（Cr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）采用酶法；尿素氮（BUN）采用脲酶紫外速率法；尿酸（UA）采用酶比色法；血鈣（Ca2+）采用偶氮胂Ⅲ法；空腹血糖采用己糖激酶法；果糖胺采用四氮唑藍(lán)法；促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺激素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）、鐵蛋白、維生素B12、葉酸、25（OH）D、雌二醇、睪酮、同型半胱氨酸（Hcy）、空腹胰島素（FINS）采用電化學(xué)發(fā)光法；活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（DD2）采用磁珠法或免疫比濁法；腫瘤壞死因子（TNF）、IL-10、IL-6、IL-12P70、IL-1、IL-8 采用化學(xué)發(fā)光法。

1.2.4 數(shù)據(jù)質(zhì)量控制 （1）評估醫(yī)師必須通過“老年綜合評估系統(tǒng)軟件平臺（住院版）”培訓(xùn)、考核。（2）數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)前后矛盾時視為無效數(shù)據(jù)，予以排除。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

152 例患者中，無衰弱47 例（30.9%）、衰弱前期51 例（33.6%）、衰弱期54 例（35.6%）。

2.1 不同程度衰弱患者一般資料和老年綜合征比較不同程度衰弱患者性別、身高、體質(zhì)量、BMI、文化程度、食物或藥物過敏史、有義齒、離異/喪偶、飲食習(xí)慣、睡眠時間、服用助眠藥、當(dāng)前吸煙、當(dāng)前飲酒、存在焦慮狀態(tài)、近1 年內(nèi)跌倒、疼痛、尿失禁、便秘、多病共存情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；不同程度衰弱患者年齡、視力下降、聽力下降、營養(yǎng)狀況、認(rèn)知功能、存在焦慮抑郁狀態(tài)、存在焦慮狀態(tài)、日常生活能力、失能、睡眠情況、跌倒風(fēng)險、平衡功能、慢性病數(shù)量、多重用藥、用藥數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 不同程度衰弱患者一般資料和老年綜合征比較Table 2 Comparison of clinical data and geriatric syndromes in participants by level of frailty

2.2 不同程度衰弱患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 不同程度 衰 弱 患 者WBC、RBC、PLT、NEUT、CRP、AST、TG、TP、TC、HDL、LDL、K+、Cr、HbA1c、BUN、UA、Ca2+、空腹血糖、果糖胺、TSH、T3、T4、FT3、FT4、鐵蛋白、維生素B12、葉酸、睪酮、FINS、TT、TNF、IL-10、IL-12P70、IL-1 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；不同程度衰弱患者Hb、ALT、ALB、Na+、Cl-、25（OH）D、 雌 二 醇、Hcy、APTT、PT、DD2、IL-6、IL-8 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3 二元Logistic 回歸分析 將慢性疾病穩(wěn)定期老年患者是否衰弱作為因變量（賦值：1=無衰弱，2=衰弱前期+衰弱期），將表1～2 中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）的變量作為自變量〔年齡（賦值：實(shí)測值）、視力（賦值：0=正常，1=下降）、聽力（賦值：0=正常，1=下降）、營養(yǎng)狀況（賦值：0=營養(yǎng)良好，1=潛在營養(yǎng)不良，2=營養(yǎng)不良）、認(rèn)知功能（賦值：0=認(rèn)知正常，1=認(rèn)知障礙）、焦慮抑郁狀態(tài)（賦值：0=無焦慮抑郁狀態(tài)，1=有焦慮抑郁狀態(tài)）、抑郁狀態(tài)（賦值：0=無抑郁狀態(tài)，1=有抑郁狀態(tài)）、日常生活能力（賦值：0=日常生活功能良好，1=日常生活功能障礙）、失能（賦值：0=未失能，1=失能）、睡眠狀況（賦值：0=睡眠良好，1=潛在失眠，2=失眠）、跌倒風(fēng)險（賦值：0=低度風(fēng)險，1=中度風(fēng)險，2=重度風(fēng)險）、平衡功能（賦值：0=軀體功能良好，1=平衡功能障礙，2=有跌倒風(fēng)險）、慢性病數(shù)量（賦值：實(shí)測值）、多重用藥（賦值：0=無，1=有）、用藥數(shù)量（賦值：實(shí)測值）、Hb（賦值：實(shí)測值）、ALT（賦值：實(shí)測值）、ALB（賦值：實(shí)測值）、Na+（賦值：實(shí)測值）、Cl-（賦值：實(shí)測值）、25-（OH）D（賦值：實(shí)測值）、雌二醇（賦值：實(shí)測值）、Hcy（賦值：實(shí)測值）、APTT（賦值：實(shí)測值）、PT（賦值：實(shí)測值）、DD2（賦值：實(shí)測值）、IL-6（賦值：實(shí)測值）、IL-8（賦值：實(shí)測值）〕，進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：失能、25-（OH）D、IL-6 是慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的獨(dú)立影響因素（P<0.05），見表4。

表4 慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的影響因素的二元Logistic 回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of frailty in elderly chronic disease inpatients

3 討論

3.1 老年衰弱的發(fā)生情況及獨(dú)立相關(guān)因素 本研究結(jié)果顯示，住院老年患者衰弱的總體發(fā)病率為35.6%（54/152），與國內(nèi)賴小星等［4］、衛(wèi)尹等［5］及國外研究［6］的老年住院患者衰弱發(fā)生率分別為31.3%、34.4%、35.4%的結(jié)果相近，高于王灣灣等［7］調(diào)查的老年住院患者衰弱發(fā)生率為25.1%的結(jié)果，但低于靳秋露等［8］研究發(fā)現(xiàn)的高齡老年患者（≥80 歲）衰弱發(fā)生率為41.6%的結(jié)果。造成患病率有差異的原因可能是評估工具、年齡、研究對象不同。但從總體來看，我國衰弱患病率不容樂觀，鑒于衰弱可繼發(fā)多種不良后果［1-2］，因此，早期篩查、預(yù)防并干預(yù)可極大減少老年衰弱患病率及住院率。

據(jù)美國、墨西哥、澳大利亞等國家研究均表明維生素D 是衰弱的獨(dú)立影響因素［9-11］。另外，國外一項包括13 項研究共計20 355 例研究對象，其在原始分析和敏感性分析中均顯示了25（OH）D 水平與衰弱嚴(yán)重程度（Fried 的表型定義）之間存在明顯的反向關(guān)系［12］。本研究結(jié)果均與以上研究結(jié)果一致。然而，據(jù)比利時一項≥75 歲社區(qū)婦女的橫斷面研究顯示，低維生素D 水平與下肢肌力及握力之間沒有關(guān)系［13］。造成這種明顯差異的原因可能是來自比利時的研究僅針對≥75 歲的社區(qū)婦女，然而25（OH）D 易受到多種因素的影響，如性別、年齡、地域等，因此其結(jié)果可能存在一定的局限性。

據(jù)國外多項薈萃分析顯示，衰弱及衰弱前期與較高水平的CRP、IL-6 有關(guān)［14-15］。同樣，最近一項納入23 910 例老年人的薈萃分析顯示，衰弱及衰弱前期與較高水平的炎性因子相關(guān)，尤其是CRP 和IL-6［16］。本研究與以上研究結(jié)果基本相似，雖然在本研究中，CRP不是衰弱的獨(dú)立危險因素，但單因素比較仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），造成這方面的差異原因可能是本研究樣本量相對較少，其次本研究入選對象為慢性疾病穩(wěn)定期的老年患者，而CRP 作為急性期反應(yīng)物［17］，在多種病理生理條件下均可能升高，因此，這種非特異性炎性標(biāo)志物不一定與衰弱相關(guān)［18］。

3.2 25（OH）D、IL-6 與老年衰弱 25（OH）D 是維生素D 的主要循環(huán)代謝物，是全球公認(rèn)的反映維生素D狀態(tài)的標(biāo)志物。維生素D 缺乏多合并肌肉衰弱［19］。由于維生素D 受體（VDR）分布于皮膚、肌肉等多個靶器官［20］。一方面VDR 作為核受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)，即VDR 與1，25 二羥維生素D〔1，25-（OH）2D〕結(jié)合，引起肌肉纖維的增殖和分化，另外也可影響相關(guān)蛋白質(zhì)的合成；另一方面VDR 也可通過非核受體介導(dǎo)的非基因效應(yīng)，激活可以誘導(dǎo)MAP 激酶、磷脂酶C 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使大量鈣離子快速流入細(xì)胞，影響肌肉收縮［21-22］。因此，25（OH）D 缺乏導(dǎo)致衰弱的可能機(jī)制：（1）影響肌肉力量，導(dǎo)致握力下降［23-24］；（2）減少肌肉細(xì)胞的發(fā)育，最終導(dǎo)致無意識的體質(zhì)量減輕［25］。此外，維生素D 缺乏也可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)引發(fā)骨溶解，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，甚至骨折的發(fā)生，而骨折能加劇衰弱和骨質(zhì)疏松的進(jìn)展，導(dǎo)致失能、殘疾等不良事件的發(fā)生。

IL-6 水平隨著年齡的增長而升高［14］，高IL-6 既可作為肌少癥發(fā)生的預(yù)測因子，也可作為衰弱、肌少癥等產(chǎn)生不良結(jié)果的預(yù)測因子，如失能、功能下降甚至死亡等［26］。IL-6 可抑制TNF-α 和IL-1β 并誘導(dǎo)CRP、纖維蛋白原及其他急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生［14］；同時還可間接降低機(jī)體生長激素（GH）和胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平，減少蛋白質(zhì)合成而導(dǎo)致肌少癥。另外，血清IL-6、CRP 水平升高與握力降低亦具有關(guān)聯(lián)性［27］。MA 等［28］納入了130 例老年人的研究顯示，IL-6 與衰弱老年人的力量和步態(tài)速度呈負(fù)相關(guān)；在調(diào)整了年齡和性別后，IL-6 水平與老年人的運(yùn)動耐量亦呈負(fù)相關(guān)，因此，其建議IL-6 可作為功能下降和衰弱的生物標(biāo)志物。

以上研究均提示高水平IL-6 與老年衰弱相關(guān)，而維生素D 缺乏可參與炎癥和免疫系統(tǒng)激活［29］。有研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D 可降低外周血IL-6 水平，并抑制外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞產(chǎn)生IL-6［30-31］，同時上調(diào)抗炎性因子（如IL-10）和炎癥抑制分子的表達(dá)［32］。

3.3 維生素D 對老年衰弱的干預(yù) 一些相關(guān)的流行病學(xué)研究認(rèn)為，維生素D 在維持或改善老年人的肌力、功能、體能表現(xiàn)及保持獨(dú)立性方面具有潛在的作用［33］。國外研究發(fā)現(xiàn)，通過鈣和維生素D 的聯(lián)合補(bǔ)充可減少骨折發(fā)生率及跌倒風(fēng)險［34-36］。另外，一項包含5 615名參與者的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，維生素D 補(bǔ)充劑對基線時的整體肌肉力量僅有輕微的改善，而對維生素D缺乏的患者卻有明顯的改善作用［37］。相對于成年人，老年人補(bǔ)充維生素D 可能需要更長的時間或更大的劑量才能對肌肉產(chǎn)生有益影響［38］，并減緩衰弱進(jìn)展［39］。但據(jù)CUMMINGS 等［40］證實(shí)，補(bǔ)充大劑量的維生素D也可能增加跌倒的風(fēng)險。因此，關(guān)于維生素D 補(bǔ)充的理想臨界值也成為一個值得注意的問題。據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究所建議25（OH）D>50 nmol/L（20 μg/L）［41］便滿足人體所需；而美國內(nèi)分泌學(xué)會卻設(shè)定了>72.5 nmol/L 為充足閾值，52.5～72.5 nmol/L 為不足閾值，<50 nmol/L 為缺乏閾值［42］。由此可見，關(guān)于老年人通過補(bǔ)充維生素D 來干預(yù)老年衰弱在劑量臨界值上還需進(jìn)一步探討。

本研究局限性：

首先，本研究為橫斷面研究且樣本量較小，不能直接探討25-羥維生素D、白介素6 與衰弱之間的因果關(guān)系；其次，本研究為單中心研究，存在一定的地域局限性；最后，本研究對象為慢性疾病穩(wěn)定期的住院老年患者，不能代表整個老年群體。

4 總結(jié)

住院老年患者中，老年衰弱患病率不容樂觀，及早篩查、診斷并干預(yù)顯得尤為重要；此次研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D、IL-6 與慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱獨(dú)立相關(guān)，即25（OH）D 是慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的保護(hù)性因素，IL-6 是慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的危險性因素。因此，25（OH）D、IL-6 有望成為慢性疾病穩(wěn)定期老年患者衰弱的預(yù)測因子或診斷衰弱的客觀生物學(xué)指標(biāo)。另外，補(bǔ)充維生素D 可能有助于預(yù)防或延緩老年衰弱，但關(guān)于維生素D 的補(bǔ)充劑量還需進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：戴靖榕進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；李燕進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李婕、何旭、李楊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；何旭、李楊進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及錄入；李婕進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，論文的修訂；戴靖榕、李燕對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。