2000—2020 年中醫(yī)藥治療肺源性心臟病用藥規(guī)律分析

田望望，王至婉

肺源性心臟病是指除外先天性心臟病和左心病變引起的心臟病，由長期慢性肺部疾病引起肺組織結(jié)構(gòu)和功能異常，導致肺動脈壓增高，從而引起右心擴張、肥厚等損害，伴或不伴右心衰竭的心臟?。?］。肺源性心臟病主要臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、呼吸困難、頭痛、失眠、食欲下降、心悸、腹脹、惡心等［2］，西醫(yī)治療包括抗感染、擴張血管、強心利尿及氧療等，近期療效確切，遠期效果較差。中醫(yī)藥治療肺源性心臟病方法多樣、療效顯著，具有獨特的優(yōu)勢。然而中醫(yī)藥處方靈活多變，需要關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析等算法總結(jié)、歸納中醫(yī)藥治療肺源性心臟病的用藥規(guī)律及處方特點，為治療肺源性心臟病診治提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed），檢索時限為2000—2020 年，以“肺源性心臟病、CPHD、喘證、水飲、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥”為主題詞或關(guān)鍵詞。文獻均導入EndNote X9 軟件進行文獻管理。

1.2 納入標準 （1）文獻明確提及確診為肺源性心臟病，符合《慢性肺源性心臟病基層診療指南（2018）》［1］，并無其他兼證；（2）使用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療肺源性心臟病的臨床觀察、隨機對照研究及個人經(jīng)驗醫(yī)案等；（3）明確闡明治療所使用的中藥方劑組成；（4）文獻明確肯定其療效，治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

1.3 排除標準 （1）疾病診斷不明確的研究；（2）以中藥離子導入、穴位敷貼或針灸治療等非中藥口服治療的研究；（3）未說明用藥的組成或方藥不完整；（4）名稱相同的方藥僅保留1 篇；（5）實驗研究、文獻綜述等非臨床研究和經(jīng)驗醫(yī)案；（6）用藥后無明顯療效的文獻。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 采用EndNote X9 軟件剔除重復文獻，由2名研究員根據(jù)納入及排除標準分別獨立進行文獻篩選，提取方劑藥物，建立肺源性心臟病方藥數(shù)據(jù)庫。2 名研究員相互交叉核對，以確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范化 根據(jù)《中華人民共和國藥典：四部》［3］和“十二五”規(guī)劃教材《中藥學》［4］中記載的中藥名稱對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一規(guī)范化命名，如烏賊骨統(tǒng)一為海螵蛸，山萸肉統(tǒng)一為山茱萸，薏米統(tǒng)一為薏苡仁。參照《中藥學》［4］整理歸納藥物的性味、歸經(jīng)及功效分類。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 藥物頻次分析 利用Excel 2016 中的數(shù)據(jù)透視功能對錄入數(shù)據(jù)庫治療肺源性心臟病方劑中的中藥使用次數(shù)、功效、性味歸經(jīng)進行“頻次統(tǒng)計”。

1.6.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 中的Apriori 算法構(gòu)建肺源性心臟病核心藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則模型，將支持度設為10%，置信度設為80%，獲得結(jié)果導出至Excel。其中支持度表示藥對集中同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率。

1.6.3 系統(tǒng)聚類分析 采用IBM SPSS 25.0 中的二分類變量資料Ochiai 算法進行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類樹狀圖，根據(jù)“距離”將中藥進行歸類，形成藥對和藥組，距離越短說明藥物間聯(lián)系越緊密。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 最終納入符合標準的文獻166 篇，共包括197 首方劑藥物，202 味中藥，累計藥物使用頻次2 944 次。文獻篩選及研究流程見圖1。

圖1 文獻篩選及研究流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening and research process

2.2 藥物頻次分析結(jié)果

2.2.1 高頻藥物頻次分析 202 味中藥中每種藥物最多使用113 次，最少使用1 次。在197 首方劑中，將使用頻次≥27次的藥物作為高頻藥物，共31 味，累計出現(xiàn)1 896 次。藥物使用頻次前10 位的中藥分別是茯苓、甘草、黃芪、丹參、葶藶子、半夏、白術(shù)、杏仁、五味子、附子。使用頻次≥27 次的中藥共計31 味，見表1。

表1 197 首方劑中部分高頻次藥物分布Table 1 Most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

2.2.2 藥物功效分析 將使用頻次≥27 次的藥物，按使用藥物的功效分為11 類，使用頻率最大的是補虛藥（25.79%），其次是止咳平喘藥（15.35%），然后是活血化瘀藥（13.71%）、化痰藥（9.28%）、利水滲濕藥（8.23%）（表2）。

表2 肺源性心臟病常用藥物種類（n=1 896）Table 2 Categories of commonly used drugs for pulmonary heart disease

2.2.3 四氣五味分析 根據(jù)《中華人民共和國藥典》［3］和《中藥學》［4］的分類標準，對高頻藥物（使用頻次≥27 次）的31 味藥物的四氣五味進行統(tǒng)計分析，累計出現(xiàn)1 896 次藥性，2 665次藥味，藥性以溫〔728次（38.40%）〕、平〔431次（22.73%）〕為主，藥味以苦〔839 次（31.48%）〕、甘〔803 次（30.13%）〕、辛〔749 次（28.11%）〕為主，見表3～4、圖2。

圖2 高頻藥物四氣五味頻次分布雷達圖Figure 2 Radar chart of the properties and tastes of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

表3 高頻藥物藥性頻率分布表（n=1 896）Table 3 Properties of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

藥物歸經(jīng)情況統(tǒng)計根據(jù)《中華人民共和國藥典：四部》［3］和《中藥學》［4］的分類標準，對出現(xiàn)頻次≥27 次的31 味藥物歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，如果某一味藥物有多個歸經(jīng)，則全部統(tǒng)計在內(nèi)。31 味中藥中，累計出現(xiàn)4 990 次歸經(jīng)，藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)〔1 371 次（27.47%）〕、脾經(jīng)〔924 次（18.52%）〕、心經(jīng)〔806 次（16.15%）〕為主，詳見圖3、表5。

圖3 高頻藥物歸經(jīng)雷達圖Figure 3 Radar chart of meridian tropisms of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

表4 高頻藥物藥味頻率分布表（n=2 665）Table 4 Tastes of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

表5 高頻藥物歸經(jīng)頻率分布表（n=4 990）Table 5 Meridian tropisms of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 針對中醫(yī)藥治療肺源性心臟病用藥規(guī)律的二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)規(guī)則分析，設置關(guān)聯(lián)規(guī)則參數(shù)支持度為10%，置信度為80%，共得到藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則19 條，三聯(lián)227條，四聯(lián)160 條。置信度較高的藥對組合為黃芩→魚腥草、黃芪→黨參、茯苓→陳皮、甘草→干姜、五味子→麥冬，部分見表6；置信度>85%的3 味藥物組合25 組，置信度較高的有黃芪→黨參+桃仁、茯苓→黨參+白術(shù)、黃芪→麥冬+丹參、杏仁→桔梗+麻黃、茯苓→紫蘇子+白術(shù)，部分見表7；置信度>85%的4 味中藥組合21 組，其中置信度較高的為茯苓→陳皮+半夏+葶藶子、甘草→麻黃+杏仁+半夏、甘草→麻黃+杏仁+葶藶子、杏仁→麻黃+葶藶子+甘草、茯苓→陳皮+半夏+黃芪，部分見表8。

表6 高頻藥物部分藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分布表Table 6 Part of most frequently used dual combination therapies for pulmonary heart disease in included studies

表7 高頻藥物部分3 味藥物對關(guān)聯(lián)規(guī)則分布Table 7 Part of most frequently used triple combination therapies for pulmonary heart disease in included studies

表8 高頻藥物部分4 味藥物對關(guān)聯(lián)規(guī)則分布Table 8 Part of most frequently used quadruple combination therapies for pulmonary heart disease in included studies

2.4 系統(tǒng)聚類分析 系統(tǒng)聚類分析中醫(yī)藥治療肺源性心臟病的常用藥物，根據(jù)聚類分析樹狀圖（圖5），經(jīng)過分析得出高頻藥物組合的7 個核心組方，見表9。

表9 高頻藥物組合Table 9 Seven core prescriptions for pulmonary heart disease in included studies

圖 4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖Figure 4 Network graph of most frequently used drug combinations for pulmonary heart disease in included studies

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖Figure 5 Cluster analysis of most frequently used drugs for pulmonary heart disease in included studies using dendrogram

3 討論

3.1 中醫(yī)古籍有關(guān)肺源性心臟病的論述多稱為“喘證”“心悸”“肺脹”“水腫”等［5］?！端貑枴匪f“邪之所湊，其氣必虛”，《諸病源候論》曰：“肺虛為微寒所傷，則咳嗽；嗽則氣還于肺間，則肺脹；肺脹則氣逆。而肺本虛，氣為不足，復為邪所乘，壅痞不能宣暢，故咳逆短氣也”［6］?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》中所載的“咳逆倚息，氣短不得臥，其形如腫”也與本病相似，其證候為咳嗽、氣喘、咳痰、胸部脹滿，可兼發(fā)紺、水腫等癥［7］。中醫(yī)認為肺源性心臟病的主要病機為長期咳、喘等癥狀反復發(fā)作導致肺虛、痰瘀，加之久病、年老體弱，六淫之邪氣侵犯，進而影響心腎功能，其病位在肺，繼而影響心脾腎，主要病因為痰瘀［8］。歷代醫(yī)家辨證治療肺源性心臟病，心肺相通，肺氣輔助心臟運行血液，肺氣久虛，肺失治節(jié)，累及于心，導致血運行不暢成瘀血。飲、痰、瘀等實邪均導致改變發(fā)作的病理因素［9］。中醫(yī)治療肺源性心臟病，急則治標，溫肺化飲、化痰濁、活血化瘀等；緩則治本，肺心同治，兼溫腎、健脾等。氣虛欲脫治以回陽久逆、益氣復脈。

3.2 通過本研究數(shù)據(jù)分析顯示，茯苓、甘草、黃芪、丹參、葶藶子、半夏、白術(shù)、杏仁、五味子、附子是治療肺源性心臟病使用頻率較高的中藥。中藥類別主要以補虛、止咳平喘及活血化瘀藥物為主，如補虛藥黃芪、白術(shù)、甘草、黨參、人參，補血藥當歸，這與肺源性心臟病的病因病機與治法相聯(lián)系。《本草衍義》描述“茯苓，行水之功多，益心脾不可闕也”，《用藥心法》描述“茯苓，淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥也。味甘平補陽，益脾逐水”。現(xiàn)代醫(yī)學證實茯苓含有三萜類、多糖類、甾醇類、揮發(fā)油類、蛋白質(zhì)、氨基酸及微量元素等，其中三萜類和多糖類化合物為茯苓的主要活性成分［10］。隨著現(xiàn)代藥理學發(fā)展，發(fā)現(xiàn)茯苓有改善心功能的作用，同時也有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗衰老、改善血糖及血脂作用［11］，故茯苓使用頻次最高。甘草味甘、性平，主入心、肺、脾胃經(jīng)，有補氣、緩解藥性、調(diào)和諸藥，與配伍增強療效。《藥類法象》描述黃芪為“補肺氣，實皮毛”。有研究者對黃芪注射液治療慢性肺源性心臟病急性加重期進行分析發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液在改善動脈血氧分壓、血液黏度、紅細胞聚集指數(shù)等血液流變學指標有療效［12］。解表藥如麻黃、桂枝能發(fā)散表邪，解除表證的作用，主入肺和膀胱經(jīng)，預防疾病入里，麻黃也有利水消腫的功效，桂枝亦助陽化氣，溫通經(jīng)脈、平?jīng)_降氣。溫里藥如附子、干姜多性大熱、溫能振心氣，溫五臟六腑，治療及預防血脈循環(huán)不利；附子回陽救逆、補火助陽、散寒，現(xiàn)代藥里表明附子具有強心、改善心律、保護心肌、改善微循環(huán)作用［13］。現(xiàn)代藥物證實了葶藶子具有利尿、正性肌力、抑制心室重構(gòu)、保護心肌細胞等作用［14］，杏仁降氣止咳平喘，且輔助治療心血管及高血壓的功效。

《丹溪心法·咳嗽》中“肺脹而嗽……此痰挾瘀血礙氣而病”。久病導致肺氣虛損，主氣功能失調(diào)，肺氣阻滯，宣降失常，脾臟運化水液功能失常，導致水液停聚，形成水濕痰飲等病理產(chǎn)物；痰濕內(nèi)阻，氣滯血瘀，心脈不暢，心主血功能失常，血郁為瘀，肺心病病變早期以痰濁為主，繼而痰瘀互結(jié)［15］。痰瘀為肺源性心臟病的主要病理產(chǎn)物，丹參具有活血補血、化瘀的作用，有大量研究證實丹參可以減弱心血管危險因素的影響，具有顯著的抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、抗腫瘤等藥理活性［16］。丹參、川芎、桃仁、紅花、赤芍、桃仁等調(diào)暢氣機，活血祛瘀，防治痰瘀阻滯。半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)等功效，用于濕痰寒痰、咳喘痰多、痰飲眩悸［17］。五味子酸、甘溫，補氣益肺腎，上斂肺氣，下滋腎陰，治療久咳虛喘效果極佳。久病入絡，地龍味咸，入膀胱、脾、肝經(jīng)，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地龍平喘、利尿、降壓、抗凝血、抗血栓、增強免疫等作用［18］。

3.3 藥物的性味歸經(jīng)使用頻次顯示，使用藥物四氣以藥性溫、平、寒藥物為主，溫陽補火、緩和、抑制溫燥之功。五味以甘辛苦藥物補益和中、發(fā)散行氣活血、燥濕化痰。藥物歸經(jīng)以肺脾心為主，從肺、心、脾、腎，四臟并補，改善臟器的功能，從根本治療肺源性心臟病。整體而言，中醫(yī)藥治療肺源性心臟病常用藥物為補肺益腎、健脾益氣、平喘止咳化痰與活血祛瘀之品。

3.4 中醫(yī)藥治療肺源性心臟病的核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，統(tǒng)計結(jié)果顯示2 味、3 味、4 味中藥配伍以補益、溫陽利水消腫、化痰止咳平喘、活血化瘀為主。茯苓、黨參、白術(shù)為四君子湯的組成，三藥配伍益氣健脾，固后天之本，養(yǎng)氣血生化之源。黃芪+黨參、黃芪+五味子、黃芪+麥冬益氣養(yǎng)陰；茯苓+白術(shù)、茯苓+澤瀉可利水消腫、茯苓、陳皮、半夏味燥濕化痰，健脾理氣，杜絕生痰之源。黃芪、黨參、桃仁補氣血兼活血化瘀。杏仁、桔梗、麻黃宣肺止咳平喘，茯苓+桂枝+白術(shù)+甘草合用為茯苓桂枝白術(shù)甘草湯，此方為《傷寒論》中溫肺化飲經(jīng)典方劑，用以治療胸脅支滿、目眩心悸。同時應兼顧清熱化痰、宣肺解表藥的對癥治療。各藥組配伍結(jié)果分析顯示了辨證治療肺源性心臟病用藥的統(tǒng)一性和整體規(guī)律性。

3.5 系統(tǒng)聚類分析得到生成 7 個核心藥物組合。聚一類主要以降氣平喘、利水消腫為主，麻黃宣肺解表，利水消腫，杏仁宣肺降氣，一升一降，兩藥配合助肺宣發(fā)肅降調(diào)節(jié)水液代謝，減少水腫。聚二類主要以陳皮、半夏為主，陳皮、半夏為二陳湯主要組成成分，半夏、陳皮共奏健脾燥濕化痰。聚三類為溫陽散寒、健脾祛濕相配伍。桂枝、附子配伍助里陽，祛表邪。聚四類為益氣養(yǎng)陰、宣肺平喘、燥濕化痰藥，五味子味咸酸入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮，益脾胃，心肝肺腎脾五臟俱補［19］。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)五味子中的乙素能抑制脂多糖誘導原代心肌細胞肥大，對心肌細胞有保護作［20］，與麥冬配伍上斂肺氣、下滋腎陰，中斂心氣。聚五類活血化瘀通經(jīng)，其中赤芍、地龍、紅花、當歸、黨參配伍，當歸補血活血，黨參補氣養(yǎng)血，赤芍、紅花活血化瘀，地龍活血通經(jīng)，共奏補氣養(yǎng)血，活血化瘀通絡之功效。聚六類：紫菀、紫蘇子溫肺下氣，降氣平喘，紫菀、紫蘇子一潤一降，潤降竭，下氣平喘；人參益氣補元氣、復脈固脫、生津益氣的功效，干姜溫陽化飲；且紫菀、紫蘇子、人參、干姜四藥性溫，四藥配伍溫陽化飲、養(yǎng)陰益氣，降氣平喘，用于治療陽虛水泛，寒飲內(nèi)停證。聚七類黃芩、魚腥草、瓜蔞、桑白皮合用清熱化痰，澤瀉瀉肺平喘、利水消腫，配桔梗開肺氣，載藥上行治療肺源性心臟病痰熱壅肺證。

4 總結(jié)

中醫(yī)藥治療肺源性心臟病療效確切，體現(xiàn)了中醫(yī)“標本兼治”的思想。本研究以數(shù)據(jù)挖掘為方法，對中醫(yī)藥治療肺源性心臟病方劑的用藥規(guī)律和配伍進行分析，明確益氣扶正祛痰瘀的治療原則，以補益肺心脾腎為核心，輔以活血、化瘀、燥濕化痰、止咳平喘、利水消腫的用藥規(guī)律，為肺源性心臟病的中醫(yī)藥治療提供依據(jù)。本病的基本證型有痰熱壅肺證、痰濕壅肺證、痰瘀阻肺證、陽虛水犯證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證，虛則以補肺益腎健脾為主，實則以清熱化痰、活血化瘀、化痰祛濕為主。本研究總結(jié)出的治則治法和配伍用藥的基礎(chǔ)上，還應注重斂肺固澀，解表類藥物的使用。

作者貢獻：田望望進行文章的構(gòu)思與設計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，論文撰寫，結(jié)果的分析與解釋，對文章整體負責、監(jiān)督管理；田望望、王至婉進行數(shù)據(jù)收集及整理，并進行論文的修訂；王至婉負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。