基于核因子κB 信號通路的中醫(yī)方藥防治認(rèn)知障礙機制的研究進展

羅萌，高靜，段昭遠(yuǎn)，劉承梅，，李瑞青，，蘇凱奇，陳卓，馮曉東，*

認(rèn)知是人類大腦從外部世界中接收和分析處理各種信息，以主動深入了解外部世界的過程。認(rèn)知功能涉及許多領(lǐng)域，包括注意力、學(xué)習(xí)記憶能力、執(zhí)行功能、語言功能、知覺運動功能和社會認(rèn)知［1］。認(rèn)知障礙是指上述領(lǐng)域中的一種或多種功能出現(xiàn)障礙，可在不同程度上影響患者的身體健康和社會功能，降低其日常生活質(zhì)量，嚴(yán)重時可威脅生命［2］。神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、營養(yǎng)和代謝紊亂、創(chuàng)傷、感染、藥物等原因均可引起認(rèn)知障礙［3］。目前認(rèn)知障礙尚無特效藥，臨床常用的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑等，但這些藥物臨床療效不理想，且并發(fā)癥和不良反應(yīng)均較多。中醫(yī)藥治療可從多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次上改善機體的病理狀態(tài)，可更好地適應(yīng)人體的多樣性及病變的復(fù)雜性，在認(rèn)知障礙的治療上具有一定優(yōu)勢。核因子κB（NF-κB）是一類在機體細(xì)胞質(zhì)中廣泛分布的蛋白質(zhì)，在影響機體的自身免疫、炎性反應(yīng)及細(xì)胞的生長調(diào)控中扮演著重要角色［4］。NF-κB 信號通路可調(diào)控神經(jīng)元炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激、自噬等過程，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前許多以調(diào)控NF-κB 信號途徑為目標(biāo)的實驗方法正在從分子生物學(xué)角度為防治認(rèn)知障礙探索一種新途徑。因此，本文以NF-κB 信號通路為切入點，對中醫(yī)方藥在認(rèn)知障礙中的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期為NF-κB 信號通路能否作為中醫(yī)藥發(fā)揮作用的靶點提供理論依據(jù)。

1 NF-κB 的分子生物學(xué)特性及其通路概述

NF-κB 蛋 白 家 族 由p50/p105、p52/p100、c-Rel、RelA/p65 和RelB 5 個成員共同組成，這些蛋白質(zhì)通?？梢宰鳛檗D(zhuǎn)錄因子，用來調(diào)控特定基因的表達(dá)，參與到一系列的生物學(xué)過程中［5］。NF-κB 通路有經(jīng)典與非經(jīng)典兩種途徑。在經(jīng)典NF-κB 通路中，NF-κB 抑制蛋白（IκB）與NF-κB結(jié)合，使NF-κB 以非活化形式存在于細(xì)胞之中。當(dāng)機體接收到多種刺激信號（其中包括各種細(xì)胞免疫應(yīng)激、細(xì)胞炎性因子、自由基、紫外線輻射、氧化的低密度脂蛋白和各種細(xì)菌/病毒感染）時，IκB 激酶（IKK）的蛋白復(fù)合體（由IKKβ、IKKα 和NEMO 所組成）被激活，進而導(dǎo)致IκB 蛋白的磷酸化，釋放出NF-κB p50/RelA 二聚體。活化的NFκB p50/RelA 二聚體可單獨或與其他轉(zhuǎn)錄因子組合后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，將下游DNA 轉(zhuǎn)錄成mRNA，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。

與經(jīng)典NF-κB 通路（圖1）［6］的不同之處是，非經(jīng)典NF-κB 通路（圖2）［6］主要通過激活NF-κB 誘導(dǎo)激酶（NIK），繼而激活I(lǐng)KKα 復(fù)合體，磷酸化NF-κB p100 的C 末端殘基將NF-κB p100 加工為NF-κB p52，并由此形成了p52/RelB NF-kB 復(fù)合體，最終引起p52/RelB 核轉(zhuǎn)位及誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成［7］。

圖1 經(jīng)典NF-κB 通路機制示意圖［6］Figure 1 Schematic diagram of the canonical NF-κB signaling pathway

圖2 非經(jīng)典NF-κB 通路機制示意圖［6］Figure 2 Schematic diagram of the non-canonical NF-κB signaling pathway

2 NF-κB 與認(rèn)知功能的關(guān)系

MEBERG 等［8］使用長時程增強（LTP，是一種用于測量突觸功能和記憶分子相關(guān)性的范例，通常聯(lián)合記憶相關(guān)的行為學(xué)測試用于評估海馬依賴性突觸可塑性和記憶的變化［9-16］）研究了感受刺激后NF-κB 在海馬穿質(zhì)通路中的表達(dá)和激活，發(fā)現(xiàn)NF-κB 亞基p50 和p65 的表達(dá)增加，且NF-κB 隨著突觸活性的增強而被激活。YEH 等［17］研究還表明，組蛋白脫乙?；福℉DAC）抑制劑增強了大鼠杏仁核的長期記憶，而通過κB 誘餌DNA 給藥可以減弱這些作用。

使用特定的基因敲除模型小鼠可進一步闡明NF-κB 在學(xué)習(xí)記憶中的作用。MEFFERT 等［18］使用八臂迷宮（8-RAM）測試TNFR、p65 雙基因敲除（TNFR-/-p65-/-KO）模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力時，發(fā)現(xiàn)TNFR-/-p65-/-KO 模型小鼠比對照組小鼠錯誤次數(shù)更多，表現(xiàn)出選擇性學(xué)習(xí)缺陷。LEHMANN 等［19］在2010 年的研究提出，與野生型小鼠相比，P50 基因敲除（p50-/-）模型小鼠在Morris 水迷宮（MWM）中尋找隱藏平臺時的學(xué)習(xí)速度更快。KASSED 等［20］研究證明，在小鼠主動回避試驗中，缺乏NF-κB p50 亞基會損害記憶功能;但NF-κB p50-/-模型小鼠在曠場試驗和高架迷宮試驗中焦慮樣行為明顯減少［21］。DENIS-DONINI 等［22］研究也證明，p50-/-模型小鼠在Y 迷宮中表現(xiàn)出短期空間記憶的選擇性缺陷，而在MWM 中卻未觀察到長期空間記憶的缺損。上述研究證明，NF-κB 與認(rèn)知功能相關(guān)，但其在記憶中的特定作用（尤其是在缺乏NF-κB p50 亞基的情況下）仍然存在疑問。

3 中醫(yī)方藥對認(rèn)知障礙NF-κB 信號通路調(diào)控的研究

認(rèn)知功能障礙在中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中與“善忘”“健忘”“呆病”“文癡”等病類似，屬神志病范疇。常因年老體虛、久病氣血耗損、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷等多種病因，致人體髓減腦消，元神失養(yǎng)，神機失用而發(fā)病，與心、脾、腎三臟密切相關(guān)。病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實，虛多實少，以虛實兼雜者為多。治療以補腎健脾、行氣活血、益氣升陽為原則［23］。

3.1 基于NF-κB 信號通路的中藥復(fù)方及制劑治療認(rèn)知障礙的研究 中藥復(fù)方可通過抑制炎性因子的釋放，減少炎性反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，繼而提供腦保護作用。丹左合方可降低阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）大鼠血清炎性因子C 反應(yīng)蛋白（CRP）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）、白介素（IL）-6含量，降低AD 大鼠海馬NF-κB、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的陽性表達(dá)，通過減輕炎性反應(yīng)達(dá)到腦保護的作用［24］。加味不忘散可抑制淀粉樣蛋白前體蛋白/早老素1（APP/PS1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織NF-κB p65 激活及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，其機制可能是通過抑制海馬炎性反應(yīng)而發(fā)揮腦保護作用［25］。地黃飲子能使APP/PS1 轉(zhuǎn)基因模型小鼠皮質(zhì)和海馬組織中TNF-α、IL-1β 的釋放水平下調(diào)，抑制皮質(zhì)區(qū)磷酸化核因子（NF-κB pp65）蛋白表達(dá)，減少皮質(zhì)及海馬神經(jīng)元損傷［26］。

張賡［27］在AD 大鼠體外研究中使用含有改良三甲散的腦脊液干預(yù)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，改良三甲散可有效抑制NF-κB 信號通路的過度激活，對AD 起到一定的神經(jīng)保護作用。黃連解毒湯被證實具有抗氧化應(yīng)激的功效，并可通過抑制IκB-NFκB 信號通路的活化，減輕大腦神經(jīng)元病理損傷，對AD 有早期預(yù)防和輔助治療的作用［28］。參蓉膠囊可使AD 模型小鼠海馬CA1 區(qū)NF-κB p65、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）蛋白表達(dá)水平降低，核因子κB 抑制蛋白α（IκB-α）表達(dá)水平提高，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，改善AD模型小鼠的認(rèn)知功能［29］。

中藥可通過影響NF-κB通路的上下游通路蛋白的表達(dá)，進一步調(diào)控NF-κB 通路的活性，改善認(rèn)知功能。廖衛(wèi)寧等［30］研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可顯著提高腦反復(fù)缺血-再灌注小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，縮小腦梗死體積，下調(diào)腦組織中Toll 樣受體4（TLR4）、NF-κB、IκB-α 的蛋白表達(dá)水平，減少細(xì)胞因子的釋放。吳東南等［31］發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯干預(yù)慢性睡眠剝奪模型的大鼠后，海馬組織中TLR4、NF-κB p65 mRNA 及蛋白表達(dá)水平均下降，IκB-α mRNA 及蛋白表達(dá)水平提升，TLR4/NF-κB 信號通路被抑制，認(rèn)知功能得到一定程度的改善。在血管性癡呆（vascular dementia，VD）大鼠模型中，加味腦泰方治療后發(fā)現(xiàn)，海馬組織中神經(jīng)元病理結(jié)構(gòu)改善，海馬組織沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）、IκB-α 表達(dá)增加，NF-κB p65 表達(dá)減少，炎性反應(yīng)減弱，學(xué)習(xí)記憶能力顯著增強［32］。此外，用加味腦泰方含藥血清干預(yù)大鼠缺氧/復(fù)氧損傷后的海馬神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)加味腦泰方可顯著增加海馬細(xì)胞活力，改善海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和樹突棘的受損，且能使該區(qū)域神經(jīng)元中SIRT1、IκB-α 蛋白的表達(dá)明顯升高，NF-κB 蛋白的表達(dá)降低，說明加味腦泰方治療VD 的機制可能與調(diào)控SIRT1/NF-κB 通路及保護海馬神經(jīng)元有關(guān)［33］。當(dāng)歸芍藥散可顯著下調(diào)VD 大鼠TNF-α、NF-κB、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）蛋白表達(dá)水平，上調(diào)磷脂酰肌3-激酶（PI3K）、AKT mRNA 及蛋白表達(dá)水平，改善VD 大鼠認(rèn)知，因此當(dāng)歸芍藥散可能通過調(diào)控PI3K/AKT 通路，繼而影響NF-κB 信號通路，發(fā)揮對VD 的治療作用［34］。楊從等［35］在雌激素缺失模型（OVX）小鼠中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可增加雌激素受體（Ers，包括ERα 和ERβ）數(shù)量、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活、降低海馬p-NF-κB、NF-κB、NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）、IL-1β 蛋白表達(dá)，改善OVX 小鼠認(rèn)知功能。

此外，一些臨床研究也證實了中醫(yī)復(fù)方的神經(jīng)保護作用。黃志剛等［36］在安宮牛黃丸治療重癥腦出血患者的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)患者口服安宮牛黃丸14 d 后，腦血腫體積減小，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、超氧化物歧化酶（SOD）水平升高，NF-κB、丙二醛（MDA）水平降低，格拉斯哥昏迷（GCS）評分、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分升高，證明安宮牛黃丸可改善重癥腦出血患者認(rèn)知和神經(jīng)功能。謝文婷等［37］用加減薯蕷丸治療輕、中度AD 患者發(fā)現(xiàn)，加減薯蕷丸可顯著提升患者MMSE 評分，降低阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）及日常生活活動能力量表（ADL）評分及血清IL-1β、NF-κB、微小RNA-146a（miR-146a）含量，證明加減薯蕷丸能使輕、中度AD 患者的認(rèn)知功能和日常生活能力明顯改善，對防治AD 有一定療效。

3.2 基于NF-κB 信號通路的單味中藥及其提取物治療認(rèn)知障礙的研究

3.2.1 清熱類藥 梔子有瀉火除煩、清熱的功效，其提取物梔子苷可顯著降低睡眠剝奪大鼠的血清S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100B）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）表達(dá)水平，海馬IL-1β、IL-6、TNF-α 含 量， 以 及TLR4、NF-κB p65 mRNA 和蛋白表達(dá)量，提高行為學(xué)檢測的正確率，上述反映說明梔子苷改善睡眠剝奪大鼠認(rèn)知功能的機制可能與抑制TLR4/NF-κB 通路過度激活、緩解神經(jīng)炎性反應(yīng)有關(guān)［38］。

通天草有清熱解毒、利尿、降逆的功效。劉旭等［39］研究證實，通天草提取物可上調(diào)AD 大鼠海馬區(qū)內(nèi)IκB-α 的表達(dá)，下調(diào)Caspase-3 的表達(dá)，減少NF-κB 和IKBα 裂解并抑制NF-κB 的核轉(zhuǎn)位，進而避免細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)保護作用。冬凌草有清熱解毒、消炎止痛的功效。使用冬凌草甲素干預(yù)Aβ1-42 誘導(dǎo)的AD 模型小鼠，可使小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞受到顯著抑制，下調(diào)IL-1β、IL-6、iNOS、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、TNF-ɑ、COX-2 的mRNA 水平，并可通過下調(diào)p-IκB 表達(dá)，抑制IκB-α 降解，阻止NF-κB p65 轉(zhuǎn)位入核進而激活轉(zhuǎn)錄，改善認(rèn)知功能［40］。

鬼針草有清熱解毒、散瘀消腫的功效。在局灶性腦缺血大鼠模型中，李麗麗等［41］證實鬼針草總黃酮可使海馬組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)增加，p-NF-κB p65 蛋白表達(dá)以及細(xì)胞因子釋放減少，進而達(dá)到神經(jīng)保護的作用。

葉下珠有解毒、消炎、清熱止瀉、利尿的功效。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠模型中，葉下珠水提物可改善其神經(jīng)元受損情況，顯著下調(diào)血清中IL-1β 和TNF-α 水平，緩解神經(jīng)炎癥，并降低NF-κB、IκB-α 磷酸化水平［42］。

積雪草有清熱解毒、利濕消腫的功效。研究證實，積雪草苷可使Aβ_（1-42）誘導(dǎo)的hBMECs 細(xì)胞凋亡受到抑制，并使TLR4、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65 的蛋白表達(dá)降低，TNF-α 與IL-6 釋放減少，阻止NF-κB 從胞漿轉(zhuǎn)移至胞核，起到神經(jīng)保護的作用［43］。

金線蓮有清熱涼血、祛風(fēng)利濕的功效。金線蓮多糖可使經(jīng)D-半乳糖溶液（40 mg/kg）誘導(dǎo)的衰老模型小鼠的SOD 活性顯著升高，腦皮質(zhì)p-NF-κB 表達(dá)水平顯著降低，空間探索、學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯提高，證實金線蓮提取物可顯著改善衰老模型小鼠的認(rèn)知功能［44］。

3.2.2 活血類藥 三七有活血化瘀、消腫定痛的功效。用三七總皂苷干預(yù)快速老化癡呆模型小鼠（SAMP8），發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可降低其腦組織中NF-κB/p50 mRNA 和蛋白表達(dá)，這可能是三七下調(diào)淀粉樣前體蛋白基因表達(dá)，繼而治療癡呆的作用機制［45］。

紅景天有益氣活血、通脈平喘的功效。熊躍等［46］研究表明，紅景天苷可通過抑制NF-κB 及COX-2 表達(dá)，并使其MDA 含量、乙酰膽堿（Ach）水平及單胺氧化酶（MAO）活力下降，SOD 活力、乙酰膽堿酯酶（Ach E）水平上升，進而改善VD大鼠認(rèn)知，產(chǎn)生腦保護作用。張佳等［47］研究發(fā)現(xiàn)，對AD 大鼠給予紅景天苷灌胃干預(yù)后，SOD 活性明顯上調(diào)，MDA 活性、iNOS 的表達(dá)顯著下調(diào)，NF-κB 蛋白表達(dá)降低，證明紅景天苷的抗氧化應(yīng)激作用可能是其治療AD 的機制之一。

姜黃有行氣破瘀、通經(jīng)止痛的功效。曹佳等［48］給膿毒癥模型小鼠腹腔注射姜黃素后發(fā)現(xiàn)，其海馬區(qū)神經(jīng)元病理情況明顯改善，SOD 活性上調(diào)，MDA 活性下調(diào)，且炎性因子和乙?；疦F-κB（Ac-NF-κB）、Ac-p53 表達(dá)均下調(diào)，行為學(xué)明顯改善。另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可改善AD 大鼠的認(rèn)知功能，其機制與調(diào)控NF-κB 通路、減少凋亡有關(guān)［49］。在細(xì)胞層面，黃盼等［50］研究證實在APPswedish（K595N/M596L）的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系中，姜黃素通過抑制NF-κB 信號通路的過度激活和淀粉樣蛋白酶切途徑，使分泌至胞外的Aβ 表達(dá)量降低，對AD 起到神經(jīng)保護作用。

雷公藤有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效。姚鵬等［51］對VD 大鼠腹腔注射雷公藤甲素發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬區(qū)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)顯著減緩，SIRT1、IκB-α 的表達(dá)顯著提高，NF-κB 和Caspase 3 的表達(dá)明顯降低，NF-κB的核轉(zhuǎn)位受到明顯抑制，認(rèn)知功能明顯改善［52］。

3.2.3 補腎益氣類藥 五味子有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心的功效。用五味子醇甲干預(yù)APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因癡呆模型小鼠后發(fā)現(xiàn)，其空間探索記憶能力顯著提高，可能與ROS 含量及NF-κB p65、NF-κB pp65 表達(dá)降低有關(guān)［53］。于方等［54］用華中五味子酮干預(yù)AD 模型大鼠發(fā)現(xiàn)，海馬組織NF-κB 及iNOS 表達(dá)顯著降低，短期學(xué)習(xí)記憶能力得到明顯提升。

蛇床子有燥濕祛風(fēng)、殺蟲止癢、溫腎壯陽的功效。蛇床子素可顯著下調(diào)TLR4、TRAF6 和NF-κB 的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，且能有效抑制AD 大鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，改善AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［55］。

芝麻有補肝腎、益精血、潤腸燥、通乳的功效。采用經(jīng)LPS 誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥C57BL/6 小鼠，在膳食中補充芝麻酚5 周后，發(fā)現(xiàn)芝麻酚可顯著改善小鼠認(rèn)知能力，抑制膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活、相關(guān)炎性因子（如iNOS、COX-2、IL-1β 和TNF-α）表達(dá)；此外，體外實驗表明芝麻酚可抑制IκB-α的DNA 結(jié)合活力及NF-κB 的核轉(zhuǎn)移能力，緩解細(xì)胞氧化應(yīng)激［56］。

藍(lán)布正有益氣健脾、補血養(yǎng)陰、潤肺化痰的功效。對AD 模型小鼠給予藍(lán)布正提取物干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，其海馬NF-κB p65、IκB-α、IKK-α 蛋白的表達(dá)明顯降低，病理形態(tài)得到改善，學(xué)習(xí)記憶力明顯得到提高［57］。

3.2.4 升陽類藥 葛根有解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉的功效。韓莉花等［58］用葛根知母藥干預(yù)2 型糖尿病認(rèn)知障礙模型大鼠發(fā)現(xiàn)，葛根知母聯(lián)用可顯著降低腦組織高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）、p-NF-κB p65、p-IκB-α 的蛋白表達(dá)，改善學(xué)習(xí)記憶能力。升麻有發(fā)表透疹、清熱解毒、升舉陽氣的功效。有學(xué)者使用升麻提取物類葉升麻苷干預(yù)APP/PS1 轉(zhuǎn)基因模型AD 小鼠，發(fā)現(xiàn)類葉升麻苷可以顯著降低海馬及皮質(zhì)組織中p-NF-κB p65/NF-κB p65 比值，提升p-AKT-308/AKT、p-AKT-473/AKT比值，進而抑制神經(jīng)元凋亡，治療神經(jīng)退行性疾?。?9］。

黃芪有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津止血、行滯通痹的功效。黃芪提取物可通過提高AD 模型大鼠海馬區(qū)IκB-α 的含量而加劇IκB-α 與NF-κB 結(jié)合，抑制Caspase-3 的激活，抑制神經(jīng)元凋亡，提供神經(jīng)保護作用［60］。

3.2.5 其他類藥 火麻仁有潤腸通便的功效。黃浩［61］研究發(fā)現(xiàn)用火麻仁提取物干預(yù)D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型大鼠，可降低膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、p-IKK、p-IκB 與p-p65 水平，抑制NF-κB 向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，緩解炎性反應(yīng)，進而提升衰老模型大鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力。

旋覆花具有降氣、消痰、行水、止嘔的功效，其提取物旋覆花內(nèi)酯既可通過抑制NF-κB 及炎性因子表達(dá)來減輕炎性反應(yīng)，又可抑制神經(jīng)元凋亡，起到神經(jīng)保護作用［62］。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，NF-κB 通路與認(rèn)知功能關(guān)系密切，可能是中藥防治認(rèn)知障礙的干預(yù)靶點。諸多研究證實中藥可通過對NF-κB 通路各個環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)如炎癥、氧化應(yīng)激、自噬、凋亡等，抑制NF-κB 信號通路的過度激活，降低炎性因子水平，改善腦組織病理狀態(tài)，調(diào)整中樞膽堿能和其他神經(jīng)遞質(zhì)異常，在治療認(rèn)知障礙上有一定作用。中醫(yī)治療選方用藥多以補腎健脾、行氣活血、益氣升陽為原則，使用清熱、活血、補腎、益氣升陽的藥物。

然而，目前研究多以動物研究為主，研究方法單一，未使用通路相關(guān)阻斷劑或抑制劑做對照，且對通路上下游及與其他通路的交匯探索不夠完善。此后的研究應(yīng)從機制及臨床研究出發(fā)，機制研究中應(yīng)探討NF-κB 通路上下游相關(guān)蛋白與通路與認(rèn)知障礙的關(guān)系，體內(nèi)、體外加入抑制劑對照組反向驗證，可使用基因敲除動物或腺病毒、外泌體靶向運載藥物進一步探討中藥的干預(yù)靶點。因NF-κB 通路對認(rèn)知障礙的雙向作用，還應(yīng)探討過度抑制NF-κB 是否會引起免疫紊亂或其他問題。在臨床研究中，應(yīng)發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，根據(jù)不同證型選方用藥，建立多中心、大樣本的隨機對照試驗（RCT），可引入功能磁共振等方法，多層次、多方位探討中藥治療認(rèn)知障礙的機制及療效。此外，藥物的有效性和安全性在藥物開發(fā)中至關(guān)重要，而國際對中藥安全性的擔(dān)憂導(dǎo)致其的認(rèn)可度和接受度較低。因此，廣大中醫(yī)工作者應(yīng)致力于提供中藥治療的安全性及有效性的證據(jù)。隨著越來越多的中藥改善認(rèn)知功能障礙的療效及安全性研究，相信在不久的將來，中藥將對認(rèn)知障礙的防治做出重大貢獻，從而使認(rèn)知障礙成為可預(yù)防和可治愈的疾病。

表1 中藥復(fù)方對認(rèn)知障礙NF-κB 信號通路調(diào)控的效應(yīng)Table 1 The effects of compound preparations of Chinese medicine on the regulation of NF-κB signalingpathway in cognitive impairment

表2 中藥單體及其有效成分對認(rèn)知障礙NF-κB 信號通路調(diào)控的效應(yīng)Table 2 The effects of single preparation of Chinese medicine and its effective ingredients on the regulation of NF-κB signaling pathway in cognitive impairment

作者貢獻：羅萌負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計與撰寫；高靜進行可行性分析及修訂工作；劉承梅承擔(dān)文獻/資料收集工作；段昭遠(yuǎn)、李瑞青對所收集的資料進行整理；蘇凱奇、陳卓對資料進行分析與解釋；馮曉東負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

計 算 機 檢 索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫7 個數(shù)據(jù)庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，并手工檢索了以往雜志，語種不限。檢索時間均從建庫至2021-05-01。采取主題詞、自由詞組合的方式檢索，通過“AND”“OR”“NOT”進行邏輯檢索式的組配。檢索詞：（1）中醫(yī)，中藥，復(fù)方，核因子κB，認(rèn)知障礙；（2）Chinese Medicine，NF-κB，cognitive impairment。 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：基于核因子κB 通路中醫(yī)藥防治認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻研究；文獻排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I、年份陳舊、質(zhì)量較差的文獻等。