血栓彈力圖預測急性缺血性卒中出血轉化的價值研究

李建紅，蘇慶杰，張余輝

急性缺血性卒中是主要的死亡原因之一，也是導致殘疾和生活質(zhì)量下降的主要病種［1］。神經(jīng)科對可疑卒中患者的快速評估和早期的及時干預對改善預后至關重要，這些干預措施包括靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）或動脈內(nèi)溶栓治療（IAT）等治療［2］。然而，8.1%接受rt-PA 治療的急性缺血性卒中患者可能會出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化伴/不伴出血［3］。目前急性缺血性卒中的治療策略主要是防止不良事件（如出血轉化或神經(jīng)功能惡化，從而改善預后）。

急性卒中的出血轉化可通過常規(guī)血小板計數(shù)和凝血功能〔如活化部分凝血活酶時間（APTT）和國際標準化比值（INR）〕進行評估。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）能實時測量凝血過程的不同方面，并可在患者床邊快速進行［4］。TEG 與出血和血栓性事件相關，可用于指導創(chuàng)傷、肝移植、心臟手術和其他手術的止血治療［5］，然而，TEG 在神經(jīng)科急性缺血性卒中患者中的使用數(shù)據(jù)有限。基于此，本研究分析了入院時TEG 的參數(shù)是否有助于識別住院期間發(fā)生出血轉化的高風險患者，旨在為臨床提供更多參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月至2020 年3 月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院卒中中心收治的2 490 例急性缺血性卒中患者，均已進行TEG 測量。排除標準：（1）年齡<18 歲；（2）確診為血液系統(tǒng)惡性腫瘤；（3）接受過抗凝治療；（4）缺少完整的TEG 基線數(shù)據(jù)；（5）初始顱腦計算機斷層掃描（CT）或MRI 檢查提示伴出血轉化；（6）在其他醫(yī)院接受rt-PA 轉診入本院。本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：HYEY1568792），患者家屬對本研究知情同意。

1.2 急性卒中診斷過程 急診醫(yī)師根據(jù)患者病史和4.5 h 內(nèi)新出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征及顱腦CT 結果，對所有來本院急診的患者進行診斷和分類。急性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征包括：精神惡化、語言障礙、偏癱、忽視、感覺減退、偏盲和共濟失調(diào)等。當患者出現(xiàn)急性神經(jīng)功能缺損時，將激活“卒中綠色通道”并評估是否需緊急溶栓或介入干預。所有患者在接受治療前和提供血樣后立即接受顱腦CT 檢查，在沒有顱內(nèi)出血且無其他禁忌證的情況下，則由神經(jīng)科醫(yī)生給予rt-PA 溶栓，并根據(jù)顱腦MRI 檢查結果，由神經(jīng)科醫(yī)師決定是否需要進行顱內(nèi)血管的急診介入治療。

1.3 方法 記錄患者的人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結果、卒中病因分型（TOAST 分型）、卒中位置。通過TOAST 分型對卒中的可能病因、梗死的分類和部位進行分析。入院后進行24 h 隨訪及日常神經(jīng)功能檢查。

1.4 TEG 檢測 入院即刻由指定的護士抽取靜脈血約4 ml 置于含檸檬酸鹽的抗凝管，并立即送檢。采用計算機化凝血分析儀（5000 型；Braintree 血液學公司）進行TEG 檢測。記錄TEG 的主要參數(shù)：R 值表示凝血反應時間，單位為min；K 值和α 角表示血凝塊形成的速率，單位分別為min 和°；MA 值表示最大振幅，單位為min；LY30 表示血凝塊的穩(wěn)定性。

1.5 觀察指標 本研究主要觀察結果為出血轉化，次要觀察結果為神經(jīng)功能惡化。出血轉化是指入院72 h內(nèi)進行第2 次影像學檢查，與入院時的顱腦影像學檢查結果比較患者顱內(nèi)有新出現(xiàn)的血液。神經(jīng)功能惡化是指在卒中發(fā)病72 h 內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加2 分。

比較卒中后有無出血轉化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結果、TOAST 分型、卒中部位及TEG 主要參數(shù)，分析急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化的影響因素。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗；符合偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用曼-惠特尼U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化影響因素分析采用單因素、多因素Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本結果 2 490 例患者中440 例因出院或轉院而失訪，5 例在外院已經(jīng)使用rt-PA，5 例初次CT 或MRI檢查發(fā)現(xiàn)出血性病變，最終共2 040 例患者被納入本研究，其中280 例（13.7%）發(fā)生出血轉化，24 例（1.2%）發(fā)生神經(jīng)功能惡化，9 例患者同時出現(xiàn)以上2 種情況。

2.2 卒中后有無出血轉化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結果、TOAST 分型、卒中位置比較 卒中后有出血轉化患者年齡、合并高血壓比例、合并顱內(nèi)出血比例、合并肝硬化比例大于卒中后無出血轉化患者，出現(xiàn)癥狀到就診時間長于卒中后無出血轉化患者，抗凝劑使用率、血栓動脈內(nèi)膜切除術使用率、INR、天冬氨酸氨基轉移酶、D-二聚體和TOAST 分型為大動脈粥樣硬化所占比例及卒中位置為顳葉、腦干所占比例高于卒中后無出血轉化患者，合并冠狀動脈疾病比例、雙重抗血小板藥使用率、血小板計數(shù)、纖維蛋白原和TOAST 分型為小血管病變所占比例、其他原因所占比例及卒中位置為額葉所占比例、頂葉所占比例低于卒中后無出血轉化患者，APTT 短于卒中后無出血轉化患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；卒中后有無出血轉化患者性別、合并糖尿病比例、合并缺血性卒中比例、合并慢性阻塞性肺疾病比例、合并慢性腎病比例、合并惡性腫瘤比例、單一抗血小板藥使用率、rt-PA 使用率、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鈉、血鉀、C 反應蛋白和TOAST 分型為心臟栓塞所占比例及卒中位置為枕葉、丘腦、基底節(jié)所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 卒中后有無出血轉化患者TEG 主要參數(shù)比較 卒中有出血轉化患者R 值短于卒中無出血轉化患者，R值<5.0 min 所占比例高于卒中無出血轉化患者，K 值<1.0 min、MA 值≥69 mm 所占比例低于卒中無出血轉化患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；卒中后有無出血轉化患者K 值、α 角、MA 值、LY30 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化影響因素的單因素、多因素Logistic 回歸分析 以急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化為因變量（賦值：有=1，無=0），以表1 和表2 中有統(tǒng)計學差異的變量為自變量，進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示年齡、高血壓、顱內(nèi)出血、使用雙重抗血小板藥、血栓動脈內(nèi)膜切除術、血小板計數(shù)、D-二聚體、R 值、R 值<5.0 min、K 值>1.0 min可能是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化的影響因素（P<0.05），見表3。

表1 卒中后有無出血轉化患者人口學特征、既往合并疾病、卒中特點及干預情況、基線實驗室檢查結果、TOAST 分型、卒中位置比較Table 1 Demographic characteristics，previous comorbidities，stroke characteristics，interventions，baseline laboratory results，TOAST classification，and stroke location in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhagic transformation

表2 卒中后有無出血轉化患者TEG 主要參數(shù)比較Table 2 Comparison of main thromboelastography parameters in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhage transformation after stroke

表3 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

以急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化為因變量，以單因素Logistic 回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示使用雙重抗血小板藥、R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化的獨立影響因素（P<0.05），見表4。

表4 急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

3 討論

以往的研究多關注TEG 在評估肝移植手術、冠狀動脈旁路移植手術和其他心臟手術中不良出血事件的發(fā)生風險［6］。XU 等［7］研究顯示，顱內(nèi)出血患者在基線檢查時的血栓形成速度（較短的R 值）和在36 h 的血栓強度（較高的MA 值）均高于正常對照組。另有研究表明，顱內(nèi)出血患者的MA 值和Angle-纖維蛋白原較正常對照組短，K 值較正常對照組高，這可能與出血量有關［8］。除了預測出血外，TEG 評估的高凝狀態(tài)也可應用在各種血栓栓塞疾病的診斷中［9］。據(jù)報道，創(chuàng)傷患者入院時TEG 中的MA 值升高是住院期間發(fā)生肺栓塞的獨立預測因子［10］。

雖然缺血性卒中屬于高凝狀態(tài)，但高凝狀態(tài)與臨床結局之間的關系尚不清楚。最近，SHI 等［11］報道TEG中的MA 值≥69 mm 時可以預測急性缺血性卒中的不良結局。缺血性卒中后早期神經(jīng)功能惡化分為缺血性進展、癥狀性出血和腦水腫。MA 等［12］報道，TEG 中R 值<5 min 的急性缺血性卒中患者，常伴隨著較高的NIHSS評分、糖尿病病史發(fā)生率及C 反應蛋白水平，易發(fā)生早期神經(jīng)功能缺損加重，且認為較短的R 值對急性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化的預測臨界值為3.45〔受試者工作特征曲線下面積為0.686，95%CI 為（0.563，0.720），P=0.001〕，靈敏度為87.9%，特異度為40.3%。本研究多因素Logistic 回歸分析結果顯示，R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者發(fā)生出血轉化的獨立危險因素。卒中部位發(fā)生出血轉化是缺血性卒中的主要并發(fā)癥，與死亡率增加有關［13］，有8.5%～12.0%的患者出現(xiàn)這種情況［2］，雖然其機制尚不完全清楚，但其可能與血-腦脊液屏障血管系統(tǒng)受損、凝血功能障礙和再灌注損傷有關［14］。

綜上所述，TEG 預測急性缺血性卒中發(fā)生出血轉化有一定價值，其中TEG 中的R<5.0 min 是急性缺血性卒中發(fā)生出血轉化的危險因素，但仍需要大規(guī)模研究來證實這種關系，且可能需要隨機對照試驗來驗證R 值>5.0 min 的患者是否可以通過預防住院期間出血轉化的風險來改善缺血性卒中后的臨床結局。

作者貢獻：李建紅負責研究的實施、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理以及論文撰寫；李建紅、張余輝負責數(shù)據(jù)收集與整理；蘇慶杰負責研究的設計與實施、統(tǒng)計學處理、結果解釋、論文修訂，文章的質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。