中老年人甲狀旁腺素水平與缺血性腦卒中嚴重程度及預后的關系研究

張棟林，李程亮，李丹，王敏娟

目前腦卒中（cerebral stroke）已成為中國居民死亡的主要原因之一［1］。缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke）是腦卒中的常見類型之一，約占腦卒中的80%［2］。大量研究證明，甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）與各種心血管疾病如內皮功能障礙，血管僵硬、鈣化［2］，大動脈彈性降低［3］，冠狀動脈微血管功能障礙和高血壓［4］等均有關，且其在治療后患者大動脈彈性降低較前好轉。因此研究者推測PTH 為心血管發(fā)生風險的可逆標志物，其可能的機制是PTH通過刺激淋巴細胞和血管平滑肌細胞的細胞因子釋放而影響心血管系統(tǒng)［5-6］。為此，本研究探究了中老年人群中血漿PTH 水平與缺血性腦卒中嚴重程度及預后的關系，旨在為臨床提供更多參考資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 選取2018-04-01 至2018-10-01 在西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診的符合納入標準的中老年急性缺血性腦卒中患者79 例作為病例組。

納入標準：（1）發(fā)病時間≤24 h；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［7］診斷標準；（3）經顱腦MRI 或CT 檢查證實；（4）患者及其家屬均已知情同意；（5）年齡>41 歲。

排除標準：（1）進展型腦卒中或不能配合檢查；（2）患有自身免疫性疾病、相關骨病、血液疾病或惡性腫瘤；（3）患甲狀腺或甲狀旁腺疾病；（4）伴嚴重感染或肝腎功能不全；（5）1 周內使用過影響PTH 代謝的藥物；（6）臨床資料不全。

1.1.2 對照組 選取同期于西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診的非腦梗死者和體檢者為對照組，排除標準同病例組，共納入65 例。

1.2 研究方法 病例組患者入院第1 天采集靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿PTH、維生素D（VD）及白介素6（IL-6）水平，采用美國國立衛(wèi)生院神經功能缺損量表（NIHSS）評估神經功能缺損情況，測量并計算腦梗死面積，隨訪發(fā)病1 個月時改良Rankin 量表（mRS）評分評估神經功能恢復狀況；將結果進行統(tǒng)計學分析，評價PTH 對判斷缺血性腦卒中嚴重程度及預后是否具有臨床價值。

記錄所有研究對象的年齡、性別、吸煙情況（以吸煙≥1 支/d、連續(xù)或累計6 個月記為吸煙）、飲酒情況（過去30 d 中至少飲過125 g 葡萄酒或果酒、40 g 白酒記為飲酒）、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史，并測量身高、體質量、收縮壓、舒張壓，計算體質指數(shù)（BMI），采用顯微鏡計數(shù)法測量白細胞計數(shù)（WBC），應用Hitachi5800-020 型全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、血尿酸、血肌酐。

1.3 分類標準

1.3.1 腦梗死面積 采用高分辨磁共振成像技術觀察腦梗死灶直徑，判定標準：梗死灶直徑<1.5 cm 為輕度腦梗死，1.5 cm ≤梗死灶直徑≤3.0 cm 為中度腦梗死，梗死灶直徑>3.0 cm 為重度腦梗死。

1.3.2 神經功能缺損情況 NIHSS 評分<4 分為輕度，4～15 分為中度，≥15 分為重度。

1.3.3 神經功能恢復狀況 mRS 評分0～1 分為好，2～3分為中，4～5 分為差。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素分析采用二元Logistic回歸分析；計量資料間的相關性采用Pearson 相關分析，計數(shù)資料間相關性采用Spearman 秩相關分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、吸煙率、飲酒率、糖尿病病史率、冠心病病史率、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、血尿酸、血肌酐、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組性別、高血壓病史率、收縮壓、舒張壓、WBC、PTH、VD、IL-6 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素分析 以中老年人發(fā)生缺血性腦卒中（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=2）為因變量，以表1 中差異有統(tǒng)計學意義的指標〔性別（賦值：男=1，女=2）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、WBC（賦值：實測值）、PTH（賦值：實測值）、VD（賦值：實測值）及IL-6（賦值：實測值）〕為自變量，進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示，舒張壓、PTH、IL-6 是中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素（P<0.05），見表2。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups

表2 中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素的二元Logistic 回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in middle-aged and elderly people

2.3 急性缺血性腦卒中患者PTH 與VD、IL-6 的相關分析 Pearson 相關分析結果顯示：急性缺血性腦卒中患者PTH 與VD 呈負相關（r=-0.266，P=0.018），與IL-6 水平（r=-0.300，P=0.794）無直線相關關系，見圖1、2。

圖1 急性缺血性腦卒中患者PTH 與VD 的相關關系Figure 1 Correlation between PTH and VD in patients with acute ischemic stroke

2.4 不同腦梗死面積、神經功能缺損情況、神經功能恢復狀況急性缺血性腦卒中患者PTH 比較 不同腦梗死面積、神經功能恢復狀況急性缺血性腦卒中患者PTH比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；不同神經功能缺損情況急性缺血性腦卒中患者PTH 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 不同腦梗死面積、神經功能缺損情況、神經功能恢復狀況急性缺血性腦卒中患者PTH 比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PTH in patients with acute ischemic stroke with different cerebral infarction area，neurological deficit and neurological recovery

表3 不同腦梗死面積、神經功能缺損情況、神經功能恢復狀況急性缺血性腦卒中患者PTH 比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of PTH in patients with acute ischemic stroke with different cerebral infarction area，neurological deficit and neurological recovery

分級 例數(shù) PTH F 值 P 值腦梗死面積 11.163 <0.001小35 9.1±1.6中33 12.0±2.0大21 15.6±2.0神經功能缺損情況 0.355 0.702輕36 12.1±3.7中34 11.7±3.6重9 12.9±2.0神經功能恢復狀況 6.530 0.002好35 10.4±3.0中27 13.6±3.8差17 12.7±1.0

2.5 急性缺血性腦卒中患者PTH、腦梗死面積、神經功能缺損情況及神經功能恢復情況的相關性分析Spearman 秩相關分析結果顯示：急性缺血性腦卒中患者PTH 與腦梗死面積（rs=-0.261，P=0.020）、神經功能恢復情況（rs=-0.291，P=0.009）呈負相關，與神經功能缺損情況無相關關系（rs=-0.025，P=0.830）。

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)PTH 在動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［8］，而對于PTH 在缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展過程的作用研究甚少。目前有臨床研究顯示，缺血性腦卒中的嚴重程度與體溫、血壓、發(fā)病時血糖、WBC、CRP、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、蛋白S-100B、神經元特異性烯醇化酶（NES）［9］等有關，而這些標志物由于靈敏度、穩(wěn)定性或特異度較低且難以干預，不能獨立判斷腦卒中患者的嚴重程度及預后，使其在缺血性腦卒中的預防及臨床早期診治中的應用受到了限制。因此，本研究探究血漿PTH 水平與缺血性腦卒中嚴重程度及預后的關系，為缺血性腦卒中的預防及臨床個體化治療提供新思路。

圖2 急性缺血性腦卒中患者PTH 與IL-6 的相關關系Figure 2 Correlation between PTH and IL-6 in patients with acute ischemic stroke

本研究結果顯示，病例組PTH 高于對照組，VD 低于對照組，這與既往研究結果［10-11］相一致。與對照組相比，缺血性腦卒中患者中男性比例及既往患有高血壓所占比例較高，這符合既往認為的高血壓是缺血性腦卒中危險因素的觀點。其次缺血性腦卒中患者血壓高于對照組血壓水平，其原因一方面可能是在缺血性腦卒中患者中患有高血壓的比例較高，血壓基線水平高于對照組；另一方面由于缺血性腦卒中患者發(fā)病后由于一系列病理、生理及心理因素致使患者血壓升高。同時缺血性腦卒中患者中WBC、TG 水平均高于對照組，其WBC 升高可能與創(chuàng)傷后應激反應相關，既往有研究指出在缺血性腦卒中早期升高的WBC 是其病情變化的一個預測指標［12］，本研究結果與之相似，說明高水平的WBC 可能是缺血性腦卒中患者不良預后的預測指標之一，而高TG 等脂質紊亂可增加AS 發(fā)生風險。

本研究二元Logistic 回歸分析結果顯示，舒張壓、PTH、IL-6 是中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素。既往研究發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中發(fā)生后IL-6 水平明顯升高［13-14］，本研究結果與之相似。既往研究結果顯示，VD 不僅是發(fā)生缺血性腦卒中的一個危險因素，也是預測其預后的一個重要指標［15-16］，由于PTH 與VD 代謝之間存在負反饋調節(jié)，低VD 狀態(tài)與缺血性腦卒中之間是通過高水平PTH 相關聯(lián)的，所以既往研究提出VD是發(fā)生缺血性腦卒中的一個危險因素，其本質可能是高水平PTH 導致的。

本研究對缺血性腦卒中患者的PTH 與VD、IL-6 水平進行Pearson 相關分析，結果顯示缺血性腦卒中患者PTH 與IL-6 無直線相關關系，與VD 水平呈負相關。既往研究結果顯示，PTH 可以誘導IL-6 表達，還可參與AS 的發(fā)生發(fā)展［17-18］。而本研究中缺血性腦卒中患者PTH 和IL-6 無直線相關關系，推測雖然PTH 可以誘導炎性細胞釋放IL-6，但其影響僅在缺血性腦卒中患者未發(fā)病時，高水平PTH 誘導IL-6 可影響AS 發(fā)生、發(fā)展，一旦患者發(fā)生缺血性腦卒中，由于細胞缺血、壞死可大量釋放IL-6 等炎性因子，導致上述結果。PTH與VD 代謝之間存在負反饋調節(jié)機制，本研究結果也證實了該觀點。

本研究結果顯示，不同腦梗死面積、神經功能恢復狀況急性缺血性腦卒中患者PTH 差異有統(tǒng)計學意義，不同神經功能缺損情況急性缺血性腦卒中患者PTH 差異無統(tǒng)計學意義；且Spearman 秩相關分析結果顯示：急性缺血性腦卒中患者PTH 與腦梗死面積、神經功能恢復情況呈負相關，與神經功能缺損情況無相關關系；提示PTH 可預測腦梗死面積大小，在不能及時進行影像學檢查或沒有條件進行影像學檢查時檢測PTH 的意義重大。既往研究結果顯示，PTH 升高可使內皮功能障礙，血管僵硬、鈣化［2］，大動脈彈性降低［3］，從而推斷高水平的PTH 可能會影響腦部較大動脈病變，發(fā)展或加重腦動脈粥樣硬化，進而導致缺血性腦卒中的發(fā)生。同上，本研究結果提示PTH 與缺血性腦卒中患者預后嚴重程度呈正相關，即PTH 水平越高患者的mRS 評分越高，預后越差。

綜上所述，舒張壓、PTH、IL-6 是中老年人發(fā)生缺血性腦卒中的影響因素，且中老年急性缺血性腦卒中患者PTH 與腦梗死面積、神經功能恢復情況呈負相關，可為預防、評估和臨床個體化治療中老年急性腦卒中患者提供新思路。

本研究局限性：

本研究樣本量較少，因此代表性稍差；其次，本研究未進行TOAST 分型，且未排除由血流動力學引起的缺血性卒中。因此，后續(xù)可進行相關的前瞻性研究，明確可預測缺血性防腦卒中發(fā)生的血漿PTH 水平及鈣、磷水平的最佳范圍，充實缺血性腦卒中的治療策略。

作者貢獻：張棟林負責文章的構思與設計，統(tǒng)計學處理，結果分析與解釋，撰寫論文，論文修訂；李程亮負責研究的實施與可行性分析；張棟林、李丹負責數(shù)據收集與整理；李程亮、王敏娟負責文章的質量控制及審校；王敏娟對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。