帕金森病與多系統(tǒng)萎縮-帕金森癥型快速眼球運動睡眠行為障礙的比較研究

李淑華， 蘇 聞， 金 瑩， 陳海波

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、動作減少及肌張力增高等運動癥狀以及嗅覺減退、便秘、快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)等非運動癥狀[1]。帕金森病的診斷主要依賴于臨床癥狀[2]。多系統(tǒng)萎縮-帕金森癥型(multiple system atrophy-parkinsonism type，MSA-P)與帕金森病在運動癥狀及非運動癥狀方面存在較多相似之處，這導(dǎo)致臨床診斷，尤其是早期鑒別診斷的困難[3]。

RBD是快速眼球運動(rapid eye movement，REM)睡眠期肌肉弛緩消失，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的在生動夢境的同時出現(xiàn)簡單或復(fù)雜運動的睡眠行為障礙[4]。RBD與PD及MSA等突觸核蛋白病相關(guān)，是其常見的前驅(qū)期癥狀和非運動癥狀[5]。目前而言，RBD在PD與MSA-P前驅(qū)期以及臨床期的發(fā)生率是否不同國內(nèi)尚缺乏研究。本研究擬采用RBD問卷對PD及MSA-P患者進(jìn)行調(diào)查，了解兩組之間RBD發(fā)生率的差異，以及RBD問卷得分的相關(guān)性因素，以期能夠有助于疾病的早期鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選2018-2019年北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院或門診PD患者34例，男性24例，女性10例，平均年齡(60.1±11.9)歲(45～76歲)。MSA-P患者30例，男性16例，女性14例。平均年齡(66.5±7.6)歲(54～82)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PD患者入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于或等于30歲。②臨床診斷符合2015年國際運動障礙協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床可能、很可能、確診的原發(fā)性帕金森病患者[2]。③發(fā)病5 y以內(nèi)。④無明確認(rèn)知功能障礙，簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini Mental State Examination，MMSE)評分：文盲≧17分，受教育年限1～6 y≧19分，受教育年限7 y以上≧24分。⑤未行抗抑郁治療。⑥同意參加本調(diào)查研究。

1.2.2 MSA-P患者入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于或等于30歲。②符合2008年Gilman多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)中“臨床可能或臨床很可能”多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)的MSA患者[6]，且以帕金森癥為主要表現(xiàn)。③發(fā)病5 y以內(nèi)。④無藥物(如滅吐靈，氟桂嗪等)、代謝性疾病(如Wilson 病)、腦炎等病史。⑤MMSE：文盲組≧17分，受教育年限1～6 y≧19分，受教育年限7 y以上≧24分。⑥未行抗抑郁治療。⑦同意參加本調(diào)查研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①符合阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆等其他類型癡的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②語言障礙、構(gòu)音障礙和聾啞等不能配合完成檢查。③伴有嚴(yán)重心肺疾病、腫瘤、肝腎疾病等慢性消耗性疾病。④伴嚴(yán)重抑郁、焦慮及精神障礙。⑤有頭部外傷、癲癇病史，或過去6 m內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者。

1.4 研究方法

1.4.1 一般資料采集 收集病史信息，記錄每1例被試的性別、年齡、既往病史、病程、治療等信息。神經(jīng)心理學(xué)評估由經(jīng)培訓(xùn)的人員獨立進(jìn)行，對每一位受試者均采用MMSE評估總體認(rèn)知功能，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估是否存在焦慮抑郁。

由2名專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者進(jìn)行運動功能評估，Hoehn and Yahr 分期(H-Y分期)評估患者病情嚴(yán)重程度，UPDRS 第三部分評估患者的運動功能，UPDRS Ⅲ評分/病程定義為運動癥狀進(jìn)展率。

1.4.2 RBD評估 使用快速眼球運動睡眠行為障礙篩查問卷(Rapid eye movement sleep behavior disorder screening questionare，RBDSQ)評估患者是否存在RBD，RBDSQ是信效度較好的十三項的RBD篩查問卷，≧5分提示為臨床可能RBD。對RBDSQ≧5分患者，詢問其RBD出現(xiàn)時間，若RBD出現(xiàn)于運動癥狀之前，則認(rèn)定RBD為前驅(qū)期癥狀。

1.5 統(tǒng)計分析 采用SPSS 25軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用皮爾遜卡方檢驗，計量資料利用Kolmogorov-Smirnov判斷數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布，P>0.05，該組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，P<0.05，該組數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布。若結(jié)果呈正態(tài)分布，采用t檢驗，若結(jié)果為非正態(tài)分布，則采用非參數(shù)檢驗，相關(guān)性分析采用皮爾遜相關(guān)性檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的基本情況 PD組與MSA-P組在年齡、性別比例、病程、MMSE評分、HAMA評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ得分、運動癥狀進(jìn)展率差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義，MSA-P組H-Y分期得分高于PD組，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(見表1)。

表1 PD、MSA-P一般情況比較

2.2 PD組及MSA-P組在前驅(qū)期出現(xiàn)RBD的比例 34例PD患者中，2.9%(1例)前驅(qū)期出現(xiàn)RBD，30例MSA-P患者中，40.0%(12例)前驅(qū)期出現(xiàn)RBD。皮爾遜卡方檢驗χ2=11.330，P=0.001，PD組與MSA-P組相比，MSA-P組前驅(qū)期出現(xiàn)RBD例顯著高于PD組(見表2)。

表2 PD、MSA-P組 RBDSQ檢查結(jié)果

2.3 PD組與MSA-P組 RBDSQ結(jié)果比較 PD組與MSA-P組比較，MSA-P組RBDSQ評分(z=2.084，P=0.037)高于PD組，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。PD組臨床期RBDSQ評分異常比例為29.4%(10/34)，MSA-P組臨床期RBDSQ評分異常比例為63.3%(19/30)，MSA-P組RBD評分異常率高于PD組，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(χ2=7.401，P=0.007)(見表2)。

2.4 MSA-P組及PD組前驅(qū)期RBD出現(xiàn)率與臨床期RBD出現(xiàn)率的比較 臨床期PD RBD出現(xiàn)率顯著高于前驅(qū)期PD，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(χ2=8.785，P=0.003)。臨床期MSA-P RBD出現(xiàn)率高于前驅(qū)期MSA-P，差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(χ2=3.270，P=0.071)。

2.5 MSA-P組及PD組 RBDSQ得分的相關(guān)性分析 MSA-P 組RBDSQ評分與年齡、病程、MMSE評分、HAMA評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ評分、運動癥狀進(jìn)展率及H-Y分期得分無明確相關(guān)性。PD組RBDSQ評分與年齡、病程、MMSE評分、HAMD評分、UPDRS Ⅲ評分、運動癥狀進(jìn)展率及H-Y分期得分無明確相關(guān)性，與HAMA評分呈正相關(guān)(見表3)。

表3 MSA-P組及PD組 RBD 評分相關(guān)性檢驗

3 討 論

PD以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死為突出病理改變，同時伴有多系統(tǒng)損害。Braak研究發(fā)現(xiàn)，PD的病理改變始于嗅球、舌咽、迷走神經(jīng)運動背核，向上發(fā)展，逐漸累及中縫核、藍(lán)斑、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核，繼之累及中腦，特別是黑質(zhì)，之后累及基底前腦、顳葉內(nèi)側(cè)，逐漸發(fā)展到新皮質(zhì)。PD運動障礙出現(xiàn)于中腦黑質(zhì)受累及的Braak分期3～4期[7]。只有在該期之后才能臨床診斷PD，但在臨床癥狀出現(xiàn)數(shù)年至數(shù)十年前即已開始漫長的神經(jīng)變性過程。這可能是神經(jīng)保護(hù)/疾病修飾治療效果不良的一個重要原因。結(jié)合病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，目前將帕金森病分為臨床前期(此期已開始神經(jīng)變性過程，但尚無任何臨床癥狀出現(xiàn))、前驅(qū)期(有輕微臨床癥狀，如抑郁、快動延期睡眠行為障礙、震顫等，但不能做出帕金森病的診斷)、和臨床期(出現(xiàn)典型臨床癥狀體征，可根據(jù)現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)做出PD的臨床診斷)[8]。與此相似，MSA也存在前驅(qū)癥狀期(如快速眼球運動睡眠行為障礙)、不典型癥狀期-單系統(tǒng)萎縮期(如孤立自主神經(jīng)衰竭期、孤立帕金森綜合征或小腦共濟(jì)失調(diào)期)及全面臨床癥狀期[9]。在PD早期往往與MSA-P鑒別診斷困難。

PD和MSA-P均可出現(xiàn)RBD。RBD是發(fā)生在REM睡眠期的行為障礙。REM睡眠由腦干內(nèi)一些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的神經(jīng)活動精確整合產(chǎn)生，這些核團(tuán)包括腦橋背外側(cè)被蓋核、腳橋被蓋部、腦橋被蓋下核、腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。REM期骨骼肌遲緩現(xiàn)象產(chǎn)生的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)是腦橋抑制區(qū)、藍(lán)斑下核、藍(lán)斑旁核、腦橋網(wǎng)狀核、腦橋被蓋下核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、延髓腹中央核等。這些結(jié)構(gòu)是REM睡眠保持正常的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)。這些部位的損害，導(dǎo)致多條神經(jīng)通路至脊髓前角運動神經(jīng)元異化作用強于抑制作用，導(dǎo)致RBD的產(chǎn)生[5]。

RBD與PD和MSA等突觸核蛋白病密切相關(guān)，可見于PD及MSA的前驅(qū)期。在Braak PD病理分期的Ⅱ期，藍(lán)斑、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核就會出現(xiàn)路易小體或路易神經(jīng)突等病理損害，這一損害是PD前驅(qū)期出現(xiàn)RBD的病理基礎(chǔ)。而Fujishiro等對無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的125例患者尸檢發(fā)現(xiàn)1例患者腦橋基底部存在膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)包涵體(glial cytoplasmic inclusions，GCIs)，GCIs是MSA病理診斷特異性的胞漿包涵體，考慮該患者病理診斷為前驅(qū)期MSA[9]。同樣，1例伴喘鳴和自主神經(jīng)功能障礙的RBD患者，尸檢證實腦內(nèi)有MSA特異性的GCIs[10]。以上研究提示MSA運動癥狀出現(xiàn)之前腦橋就存在GCIs沉積，該部位的病理損害，導(dǎo)致RBD的出現(xiàn)，RBD是MSA的前驅(qū)期癥狀。

有研究對89例特發(fā)性RBD(idiopathic RBD，iRBD)進(jìn)行隊列研究并隨訪10 y，發(fā)現(xiàn)41例iRBD患者進(jìn)展為神經(jīng)變性病，其中帕金森綜合征20例(17例PD，3例MSA)，輕度認(rèn)知障礙21例[11]。一項國際多中心隊列研究，納入1280例iRBD患者，隨訪1～19 y，結(jié)果提示iRBD轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性綜合征(帕金森綜合征和癡呆)的年轉(zhuǎn)化率為6.3%，12 y隨訪的轉(zhuǎn)化率為73.5%。提示iRBD是帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆等突出核蛋白病強有力的預(yù)測因子[12]。同樣，Nihei等對469例PD患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)53例RBD出現(xiàn)在運動癥狀之前，RBD在前驅(qū)期出現(xiàn)的比例約為11.3%[13]。16%～52%的MSA患者前驅(qū)期癥狀表現(xiàn)為iRBD，iRBD可見于運動癥狀及自主神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前2～3 y，最長時間間隔為15 y[14]。與既往研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)，RBD可出現(xiàn)在PD及MSA-P前驅(qū)期，MSA-P前驅(qū)期出現(xiàn)RBD的比例顯著高于PD組，這可能與MSA-P患者腦橋病理損害較PD更加嚴(yán)重有關(guān)。

除見于前驅(qū)期外，RBD也是PD和MSA患者常見的非運動癥狀。成人RBD的發(fā)生率約為1%[15]，而20%至50%的PD患者會出現(xiàn)RBD[16，17]，49.7%～88%的MSA患者存在RBD，MSA患者RBD的發(fā)生率高于PD患者[18，19]。與既往研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)MSA患者RBD的發(fā)生率(63.3%)顯著高于PD患者(33.3%)。PD組臨床期RBD的出現(xiàn)率顯著高于前驅(qū)期，出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因可能與疾病病理改變進(jìn)展有關(guān)，病理研究發(fā)現(xiàn)，在PD前驅(qū)期，藍(lán)斑、藍(lán)斑下復(fù)合體等腦橋結(jié)構(gòu)病理損害相對較輕，隨疾病進(jìn)展至臨床期，該部位病理改變明顯加重[7]，而藍(lán)斑及藍(lán)斑下復(fù)合體的損害可能與RBD產(chǎn)生具有密切關(guān)系[5]，故隨疾病進(jìn)展，RBD的發(fā)生率逐漸增高。本研究也發(fā)現(xiàn)MSA-P患者臨床期RBD發(fā)生率高于前驅(qū)期，但差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。其原因可能與病理改變的嚴(yán)重程度有關(guān)，在前驅(qū)期MSA-P患者RBD出現(xiàn)率就已達(dá)40%，提示盡管此時無運動癥狀或植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但患者腦橋病理損害已經(jīng)相對較為嚴(yán)重，尤其是與REM產(chǎn)生及維持相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷比較嚴(yán)重，隨疾病進(jìn)展，RBD出現(xiàn)率也逐漸增高，但其前驅(qū)期基線損害較重，故其發(fā)生率的增加未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。

相關(guān)性分析未發(fā)現(xiàn)MSA患者及PD患者RBD評分與年齡、運動功能評分、認(rèn)知功能、運動癥狀進(jìn)展率有明確相關(guān)性，而既往研究提示存在RBD的PD患者認(rèn)知功能損害更加嚴(yán)重[20]。本研究未發(fā)現(xiàn)PD患者RBD評分與認(rèn)知功能相關(guān)，可能與以下幾個因素有關(guān)：(1)伴RBD的PD患者可能存在更彌漫的神經(jīng)變性，故更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，但本研究納入患者為發(fā)病5 y內(nèi)的早期患者，其病理改變相對較輕，納入患者群體的不同，可能導(dǎo)致相關(guān)性分析未發(fā)現(xiàn)RBDSQ與認(rèn)知功能相關(guān)。(2)本研究部分內(nèi)容為回顧性調(diào)查，為保障回顧性調(diào)查結(jié)果的可靠性，對納入患者的認(rèn)知功能進(jìn)行限定，未納入存在認(rèn)知障礙的患者，對認(rèn)知功能的限制，可能導(dǎo)致本研究未發(fā)現(xiàn)RBDSQ評分與認(rèn)知功能評分存在相關(guān)性。

PD及MSA-P在早期鑒別診斷較為困難，探討其臨床表現(xiàn)的不同可能有助于發(fā)現(xiàn)支持證據(jù)，有助于早期鑒別診斷。本研究對PD患者及MSA-P患者前驅(qū)期及臨床期RBD的發(fā)生率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RBD可見于PD及MSA-P的前驅(qū)期，MSA-P前驅(qū)期及臨床期RBD的發(fā)生率均高于PD患者，提示對前驅(qū)期出現(xiàn)RBD或RBD較重的患者，需警惕MSA-P的可能性。本研究存在樣本量偏小，RBD評估手段限于量表形式等不足，在以后的研究工作中需進(jìn)一步完善。