HIV感染合并吉蘭-巴雷綜合征8例臨床分析

苗 冉， 李務(wù)榮， 梁洪遠(yuǎn)， 寇 程， 張靜林， 丁杜宇， 黃宇明

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)系一類免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病。臨床特征為急性起病，多在2 w左右達(dá)到高峰，表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，常有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，多呈單時(shí)相自限性病程，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血漿置換治療有效。其中急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP)和急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病是GBS中最為常見的兩個(gè)亞型。另外，較少見的GBS亞型包括急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller-Fisher綜合征、急性泛自主神經(jīng)病和急性感覺神經(jīng)病等[1]。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency vires，HIV)感染各期均可引起GBS，GBS可以HIV感染的首發(fā)癥狀出現(xiàn)[2]。既往國內(nèi)關(guān)于HIV感染合并GBS的報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)道8例HIV感染合并GBS的資料，增加臨床對于該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 收集2013年1月至2020年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的HIV感染合并GBS患者8例，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征、腦脊液檢查、神經(jīng)電生理符合2019年中國吉蘭-巴雷綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 方法 回顧性分析8例患者的臨床資料。包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及神經(jīng)電生理檢查以及影像學(xué)檢查，治療及其預(yù)后轉(zhuǎn)歸。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、生化全項(xiàng)、血套式系列、T細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV-RNA及腦脊液檢查(含常規(guī)、生化、抗酸染色、墨汁染色、套式系列)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 見表1。

表1 患者一般資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 血液檢查結(jié)果 見表2。

表2 血液檢查結(jié)果

2.2.2 腦脊液檢查特點(diǎn) 見表3。8例患者腦脊液壓力均正常，6例蛋白增高(74.8～257.5 mg/dl)，2例蛋白正常。6例患者白細(xì)胞輕度增高(11～16 cells/μl)，2例患者細(xì)胞正常。2例患者腦脊液氯化物降低，8例腦脊液糖正常，抗酸染色及墨汁染色均陰性。1例患者腦脊液宏基因組測序提示EB病毒感染。

表3 患者腦脊液分析

2.3 影像學(xué)檢查 見表4。

2.4 電生理檢查 見表4。

表4 患者神經(jīng)電生理、影像學(xué)、治療及預(yù)后

2.5 治療及預(yù)后 病例2予伐昔洛韋治療HSV感染。病例4予更昔洛韋、膦甲酸鈉治療EB病毒感染。病例5予阿奇霉素治療肺炎支原體感染。病例3、4、7、8單獨(dú)使用IVIG：[0.4 g/(kg·d)×5 d]，病例6聯(lián)合使用IVIG(用法同前述)及激素(甲潑尼龍500 mg×3 d、240 mg×3 d、120 mg×3 d、60 mg口服，每3 d減4 mg)，病例1聯(lián)合使用IVIG及血漿置換。病例5首次發(fā)病時(shí)單獨(dú)使用IVIG癥狀部分改善，再次發(fā)病時(shí)聯(lián)合使用IVIG及激素治療(用法用量均同前述)。HAART治療情況見表4。病例1拔除氣管插管，四肢肌力恢復(fù)至5-級(jí)。病例2拒絕治療，自動(dòng)出院。病例3 IVIG治療5 d后出院，下肢力弱稍改善。病例4四肢力弱基本完全恢復(fù)，左側(cè)面癱部分改善。病例6、7、8完全恢復(fù)。

3 討 論

HIV是一種嗜神經(jīng)病毒，可以損傷神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部位：周圍神經(jīng)、脊髓及大腦。周圍神經(jīng)損傷可發(fā)生在HIV感染的各個(gè)階段，且發(fā)病率及致殘率均較高。約10%～15%的HIV感染者會(huì)出現(xiàn)癥狀性周圍神經(jīng)病，最常見的是遠(yuǎn)端感覺多神經(jīng)病變，神經(jīng)根神經(jīng)病、進(jìn)展性多神經(jīng)根病、多發(fā)性單神經(jīng)炎和自主神經(jīng)病變等也可出現(xiàn)[3]。

GBS是一種典型的感染后神經(jīng)病，大多數(shù)患者表現(xiàn)為感染后快速進(jìn)展的肢體癱瘓，多為單相病程，通常無復(fù)發(fā)，發(fā)病率約(0.4～2.5)/10萬，約20%～30%患者會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭[4]。約2/3的患者在發(fā)病前4 w有呼吸道或消化道前驅(qū)感染癥狀，空腸彎曲菌是最為主要的致病菌，在25%～50%的成年患者中出現(xiàn)[4]。其它與GBS相關(guān)的致病菌包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、甲型流感病毒、肺炎支原體、流感嗜血桿菌[5]、弓形蟲、寨卡病毒[6]、戊肝病毒[7]，近期有文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19也可引起GBS[8]。IVIG及血漿置換是目前最主要的治療手段。

HIV感染合并GBS的報(bào)道相對較少，1985年，Mishra[9]首次報(bào)道了1例23歲男性同性戀患者出現(xiàn)以雙側(cè)面癱為表現(xiàn)的GBS，從而發(fā)現(xiàn)其感染HIV。國內(nèi)首例報(bào)道為2006年[10]。目前認(rèn)為GBS可以出現(xiàn)在HIV感染各個(gè)階段，并可以HIV感染首發(fā)癥狀出現(xiàn)。病例2 HIV-RNA明顯增高，考慮HIV分期為急性感染期。病例5、7既往發(fā)現(xiàn)HIV感染分別為2 y及9 y，CD4均高于200 cells/μl，為HIV慢性感染期。病例3、4 CD4小于200cells/μl，為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)期，我們的報(bào)道也支持GBS可發(fā)生于HIV感染各個(gè)階段。病例1、6、8患者GBS是以HIV感染的首發(fā)癥狀出現(xiàn)。HIV感染者的GBS癥狀與普通人群類似[11]。一項(xiàng)來自津巴布韋[12]的研究顯示在GBS患者中HIV感染率為55%，而普通人群HIV感染率為4.3%。坦桑尼亞的一項(xiàng)研究[13]也顯示30.5%的GBS患者存在HIV感染。目前國內(nèi)尚無相關(guān)發(fā)病率的報(bào)道。有文獻(xiàn)認(rèn)為HIV感染者GBS相對于普通人群更為容易復(fù)發(fā)[2]。

普通人群中，GBS患者的腦脊液以典型的蛋白-細(xì)胞分離為特征，表現(xiàn)為腦脊液蛋白增高，而細(xì)胞數(shù)正常，約15%的GBS患者可出現(xiàn)輕度的細(xì)胞增高(5～50 cells/μl)。而本文中2例患者腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，6例患者腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度增高，相對于普通人群腦脊液細(xì)胞增高更為明顯，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的HIV-GBS患者腦脊液一致[2]，考慮腦脊液細(xì)胞數(shù)增高為HIV感染所致。病例6與病例7腦脊液未出現(xiàn)蛋白增高，病例6腰穿時(shí)間為發(fā)病8 d，而腦脊液蛋白增高多在2～4 w，故可以解釋。病例7發(fā)病3 w行腰椎穿刺檢查，蛋白正常，部分GBS患者腦脊液蛋白可正常，不能因腦脊液蛋白正常而除外GBS診斷，而例6、7臨床癥狀典型、IVIG治療有效，GBS診斷明確。

HIV感染引起GBS的具體機(jī)制尚不明確。存在以下假說：(1)H IV感染引起[14]。HIV是一種嗜神經(jīng)病毒，通過分子模擬機(jī)制，機(jī)體免疫系統(tǒng)與周圍神經(jīng)成分發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起GBS。(2)HAART藥物引起。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NRTI)司他夫定可引起有癥狀的、甚至是致命的乳酸酸中毒，從而引起GBS表現(xiàn)，文獻(xiàn)[15]顯示1例服用司他夫定的HIV患者出現(xiàn)眼動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減低等表現(xiàn)，動(dòng)脈乳酸水平明顯增高(6.5 mmol/L)，住院第11 d死于呼吸衰竭，根據(jù)臨床及尸體解剖診斷為Miller-Fisher綜合征。1例17歲女性使用司他夫定后出現(xiàn)出現(xiàn)四肢力弱及高乳酸血癥，腰穿及肌電圖診斷為AMSAN[16]。美國食品和藥物管理局的一份報(bào)告[17]描述了25例NRTI相關(guān)乳酸酸中毒并發(fā)GBS，其中22例使用了司他夫定。我們的患者未使用上述藥物，故可除外HAART藥物引起的GBS癥狀。(3)HAART治療引起免疫重建炎癥綜合征(Immune re Constitution Inflammatory Syndrome，IRIS)。一部分HIV患者在接受HAART后出現(xiàn)IRIS，表現(xiàn)為啟用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出現(xiàn)的、與原有感染病程反常惡化相關(guān)的一系列炎癥性疾病。目前已有多篇文獻(xiàn)[3，18～20]報(bào)道HIV感染患者首次接受HAART治療后出現(xiàn)IRIS引起GBS，其中最快的1例患者接受HAART治療后5 d便引起GBS[3]。(4)中斷HAART治療引起。既往有文獻(xiàn)[21]報(bào)道慢性HIV感染患者在感染控制良好情況下停藥引起AIDP。病例7發(fā)現(xiàn)HIV感染9 y，規(guī)律進(jìn)行抗病毒治療，發(fā)病前1 m因肝功能異常停用HAART療法，停藥10 d后出現(xiàn)GBS癥狀，其發(fā)病前無前驅(qū)感染癥狀，血清篩查CMV、EB、肺炎支原體、HSV等均陰性，我們考慮其出現(xiàn)GBS表現(xiàn)與停用HAART治療相關(guān)。(5)機(jī)會(huì)性感染引起。有文獻(xiàn)報(bào)道[22]在原發(fā)性CMV感染中，CMV相關(guān)GBS的發(fā)病率為0.6‰～2.2‰。該研究納入了506例GBS患者，發(fā)現(xiàn)63例(12.4%)患者存在原發(fā)性CMV感染。EB病毒是一種廣泛傳播的皰疹病毒，90%-95%的成年人為EB病毒血清陽性。EB病毒可引起包括GBS在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[23]。例4患者CD4 196 cells/μl，HIV RNA未檢測到，未發(fā)現(xiàn)其它致病菌感染，腦脊液宏基因組測序提示EB病毒感染，考慮其GBS可能與EB病毒感染相關(guān)。天壇醫(yī)院[24]對其54例GBS患者的血及腦脊液病毒抗體譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HSV與GBS發(fā)病具有相關(guān)性。病例2 HSV Ⅰ型及Ⅱ型IgM陽性，不能完全除外與其GBS發(fā)病的相關(guān)性。

病例5發(fā)病前存在腹瀉情況，空腸彎曲菌是GBS最為主要的致病菌，臨床主要表現(xiàn)為急性腹瀉，引起的GBS多為軸索損傷為主。HIV感染者的彎曲桿菌感染率較高，此類人群可能長期攜帶彎曲桿菌，可導(dǎo)致腸炎和菌血癥反復(fù)發(fā)作，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可降低彎曲桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)[25]。我院缺乏對于空腸彎曲菌的常規(guī)檢測手段，故未檢測。

一部分GBS患者發(fā)病前具有呼吸道前驅(qū)感染病史，肺炎支原體感染是一種常見的呼吸系統(tǒng)致病菌。病例3、5、6均存在近期肺炎支原體感染。國內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在2%的GBS患者中發(fā)現(xiàn)近期肺炎支原體感染[5]。國外的一項(xiàng)研究[26]顯示肺炎支原體感染相關(guān)的GBS患者體內(nèi)存在一種半乳糖腦甘酯的抗體，命名為GaIC，抗GaIC抗體已被證明可與肺炎支原體抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，并可能參與了GBS的發(fā)病。

病例5臨床存在兩次病程，首次發(fā)病前存在腹瀉情況，2 w后出現(xiàn)肢體無力，病情于第6 w達(dá)到高峰，腰穿提示蛋白-細(xì)胞分離，首次IVIG治療后癥狀進(jìn)行性加重，再次給予IVIG后患者癥狀部分改善，于病程8 w出院，考慮為AIDP。病程10 w出現(xiàn)肢體無力加重，聯(lián)合使用IVIG及激素治療癥狀改善。少數(shù)GBS患者在接受血漿置換或IVIG后會(huì)出現(xiàn)初始改善，但隨后再次惡化，這種情況稱為治療相關(guān)波動(dòng)。一項(xiàng)納入170例GBS患者的研究[27]發(fā)現(xiàn)9%的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)波動(dòng)，復(fù)發(fā)時(shí)的病情通常不像治療前GBS初始進(jìn)展階段時(shí)那樣嚴(yán)重，且沒有GBS患者出現(xiàn)2次以上的治療相關(guān)波動(dòng)。初始診斷為GBS的患者中有2%～5%會(huì)發(fā)生慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)的慢性復(fù)發(fā)性無力。CIDP起病隱匿，癥狀進(jìn)展常在8 w(或2 m)以上。但仍有約18%的患者呈急性或亞急性起病，癥狀進(jìn)展較快，在4～8 w內(nèi)即達(dá)高峰，且對激素治療敏感，這部分患者目前仍傾向歸類于CIDP，稱作急性起病的 CIDP[28]。伴有治療相關(guān)波動(dòng)的GBS與急性發(fā)病的CIDP難以區(qū)別。例5癥狀再次加重時(shí)為病程第10 w，IVIG治療效果欠佳，激素治療效果更為明顯，我們傾向于急性起病的CIDP。

例4及例6均存在梅毒感染情況，神經(jīng)系統(tǒng)受累需除外神經(jīng)梅毒，這兩例患者腰穿腦脊液TRUST陰性，無神經(jīng)梅毒特異性表現(xiàn)及體征，不符合神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，可除外神經(jīng)梅毒引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

治療方面，HIV感染合并GBS的患者，與普通患者類似，以IVIG及血漿置換為主，我們的患者大多恢復(fù)良好。關(guān)于HAART開始的時(shí)間目前存在爭議，Sadr[29]認(rèn)為在開始血漿置換及IVIG治療前，應(yīng)考慮選擇具有更好血腦屏障通透性的藥物進(jìn)行抗病毒治療。Sajan[30]認(rèn)為聯(lián)合使用IVIG及HAART治療可獲得更好的效果。何坤[31]等也認(rèn)為IVIG治療后，盡早開始HAART治療有助于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)。張文洛[32]對此解釋為IVIG激活了休眠的CD4細(xì)胞，激活了潛在感染的細(xì)胞，出現(xiàn)了短暫的血漿HIV-RNA數(shù)量增加，從而使此時(shí)的抗病毒治療更有效。有文獻(xiàn)報(bào)道IVIG治療無效后，開始HAART治療后12 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損明顯好轉(zhuǎn)[33]。但也有單獨(dú)使用IVIG未進(jìn)行HAART治療患者完全恢復(fù)的報(bào)道[34]。

綜上，我們報(bào)道了我院8例HIV感染合并GBS的病例，其中包含了多種可引起GBS的因素，體現(xiàn)了HIV感染合并GBS的復(fù)雜性，也增加了病因診斷的難度。

我國HIV感染人數(shù)近些年來明顯增加，與HIV感染相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也逐步增加。對于合并GBS患者，應(yīng)加強(qiáng)對于HIV的篩查。早期對于HIV感染及時(shí)、規(guī)范的治療，患者壽命可以接近正常人群。