抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白G抗體相關(guān)疾病8例臨床特點及康復(fù)結(jié)局研究

肖海兵， 楊清燕， 林慧婷， 崔玉真， 李 凌， 李黎娜， 葉晉豪， 盧鎮(zhèn)澤， 曾文雙， 黃 瑩，2， 褚曉凡，2

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病是一類少見疾病的統(tǒng)稱，該類疾病通常導(dǎo)致青壯年人群神經(jīng)功能殘疾，主要包括多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (Neuromyelitis optic spectrum disorders，NMOSD)、抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白G抗體(anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG)相關(guān)疾病 (MOG-IgG associated disorders，MOGAD)、急性播散性腦脊髓炎等。其中MOGAD是最近幾年才被認識和描述的一種新疾病[1]，在人民衛(wèi)生出版社2015年第3版的八年制《神經(jīng)病學(xué)》教材中，尚沒有關(guān)于該病的章節(jié)。該病非常罕見，目前尚無其流行病學(xué)的確切數(shù)據(jù)，預(yù)估其患病率小于十萬分之一[2]。然而，隨著病例報道的積累，學(xué)者們逐漸認識到，MOGAD患者通常出現(xiàn)的視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦干腦炎和腦膜腦炎等癥狀，與MS、NMOSD的癥狀既有明顯的重疊，又有顯著的差異[3，4]。2018年，國際上刊出了兩篇重要論文[5，6]，一篇題為“MOG 腦脊髓炎診斷和抗體檢測專家共識”，另一篇題為“MOG-IgG相關(guān)疾病的擬診斷標(biāo)準”。這兩篇論文的刊發(fā)，標(biāo)志著國際主流學(xué)術(shù)界認可了MOGAD是一種獨立的疾病譜。2020年，中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會也基于中國經(jīng)驗刊發(fā)了《抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識》(以下簡稱《MOGAD中國共識》)，用于指導(dǎo)該病在我國的診治[7]。然而，由于該病被認識的時間不長，目前報道的病例數(shù)也不多，有必要繼續(xù)對該病的病例組進行報道，有利于提高臨床及研究人員對該病的認識，也為后期該病的共識或指南修訂提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2020年12月在香港大學(xué)深圳醫(yī)院成人神經(jīng)科被診斷為MOGAD的所有病例(有1例患者由深圳市人民醫(yī)院轉(zhuǎn)診而來，其影像學(xué)資料從該院獲取)。作者根據(jù)中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會2020年發(fā)布的《MOGAD中國共識》，對上述患者在我院的診治檔案進行重新回顧和分析，確?；颊叻闲掳嬖\斷標(biāo)準，并進行門診或電話訪視。病例納入標(biāo)準：①符合2020年《MOGAD專家共識》的診斷標(biāo)準；②曾在我院住院診療，且可通過面訪或電話訪視獲取最新臨床狀態(tài)和預(yù)后信息；③采用全長人MOG作為靶抗原的細胞免疫熒光法檢測血清MOG-IgG陽性。排除標(biāo)準：①MOG-IgG低滴度陽性，且臨床綜合征不典型者或以其它診斷可更好解釋者；②失訪或拒絕回訪者。本回顧性研究已得到香港大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會批準(No. 2015-12)。

1.2 研究方法 對符合上述標(biāo)準的患者的資料進行收集和分析。包括：人口統(tǒng)計學(xué)(起病年齡和性別等)、臨床特征(發(fā)病癥狀、有無復(fù)發(fā)，以及復(fù)發(fā)的癥狀)、影像學(xué)(主要是顱腦、脊髓及視神經(jīng)的MRI)、血液和(或)腦脊液中樞神經(jīng)脫髓鞘抗體、腦脊液及血液的常規(guī)生化檢查、腦脊液寡克隆帶、電生理測試(誘發(fā)電位)、眼科學(xué)檢查(視力、視野、眼底測試等)、以及治療方案。采用擴展的殘疾狀態(tài)量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)和改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分來評價患者的神經(jīng)功能。因為視覺功能是該病最常受損的系統(tǒng)，故提取EDSS中視覺功能系統(tǒng)評分(visual function system scale，VFSS)對該項功能做單獨分析。

所有患者的血清均被送至廣州金域或廣州歐蒙醫(yī)學(xué)檢驗公司，采用細胞免疫熒光法檢測水通道蛋白4抗體(Aquaporin 4 IgG antibody，AQP4-IgG)以及MOG-IgG。MOG-IgG檢測時采用了全長人的MOG作為靶抗原。兩例低滴度MOG-IgG陽性的患者血清亦被送往中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實驗室接受了復(fù)核。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 最終納入患者8例，男女比例1∶1。發(fā)病年齡20～56歲，中位年齡34歲。均為中國漢族人。起病至今病程最長108 m，最短者5 m，中位病程42 m；所有患者血清MOG-IgG均呈陽性，首次陽性結(jié)果中，1∶10低滴度陽性有3例(37.5%)，1∶32高滴度陽性者有4例(50%)，1∶320超高滴度陽性者1例(12.5%)(見表1)。

2.2 臨床特征 8例患者中，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為視神經(jīng)炎的有4例(50%)，均為單側(cè)視神經(jīng)炎；首發(fā)癥狀表現(xiàn)為腦膜腦炎或腦炎者2例(25%)，表現(xiàn)為脊髓炎者2例(25%)，其中1例病變在脊髓與延髓交界處，本文中將其歸于脊髓炎。

對8例患者進行為期3 m至23 m隨訪，共有4例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，1例患者復(fù)發(fā)時表現(xiàn)為視神經(jīng)炎合并顯著腦膜炎，2例表現(xiàn)為單側(cè)視神經(jīng)炎，另外1例在首次發(fā)生腦炎后復(fù)發(fā)兩次腦膜腦炎(或單純腦炎)。首次MOG-IgG低滴度陽性(<1∶32)者復(fù)發(fā)率為33.3%，高滴度陽性者(≥1∶32)復(fù)發(fā)概率60%(見表1)。

2.3 腦脊液檢查 八例患者有2例(25%)腦脊液白細胞數(shù)量正常，1例為視神經(jīng)炎，另1例為短節(jié)段脊髓炎(病例2，頸髓與延髓交界處病灶)。其余6例(75%)腦脊液白細胞數(shù)量異常(>5×106/L)，其腦脊液白細胞中位數(shù)為77×106/L (范圍17～420×106/L)。其中表現(xiàn)為腦膜/腦炎或長節(jié)段脊髓炎的患者，腦脊液白細胞數(shù)量常>100×106/L，顯著高于其它表現(xiàn)型者(見表1)。

表1 MOGAD患者人口學(xué)、臨床及檢驗情況

與細胞數(shù)異常率較高相比，患者的腦脊液蛋白含量的異常率不高。只有2例(25%)的患者被發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白增高。其中1例為病例1，表現(xiàn)為視神經(jīng)炎合并腦膜炎，其腦脊液蛋白含量達到1317 mg/L；另1例為病例6，表現(xiàn)為長節(jié)段脊髓炎，其腦脊液蛋白量708 mg/L。

所有患者均接受了腦脊液寡克隆帶分析，僅有1例患者(病例5)出現(xiàn)腦脊液寡克隆帶陽性。該患者表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性單側(cè)視神經(jīng)炎，顱腦MRI表現(xiàn)為類似多發(fā)性硬化的影像學(xué)特征。其余患者腦脊液寡克隆帶均陰性。

2.4 影像學(xué) 在全部患者中，有2例(25%)患者眼眶增強磁共振、顱腦磁共振、脊髓MRI檢查正常(均為視神經(jīng)炎患者，病例1和3)，其余6例(75%)出現(xiàn)不同的MRI異常。有1例視神經(jīng)炎患者(病例4) 的顱腦MRI提示右側(cè)間腦及左丘腦可見到高Flair信號的亞臨床病灶伴局部強化(見圖1，A-B)，其眼眶MRI顯示右側(cè)視神經(jīng)腫脹迂曲并強化，且伴隨右眶內(nèi)廣泛T1增強信號(見圖1，C、D)。另1例視神經(jīng)炎患者(病例5)表現(xiàn)為皮質(zhì)/近皮質(zhì)、腦室旁、幕下的多發(fā)高T2/Flair亞臨床病灶，類似于MS的影像學(xué)特征(見圖1，E-H)。脊髓磁共振的表現(xiàn)則呈多樣化，其中病例2表現(xiàn)為頸髓與延髓交界區(qū)短節(jié)段高T2/Flair病灶，呈偏心分布(圖2，A、D)。病例6表現(xiàn)為分散的、長短不一的脊髓內(nèi)高T2/Flair病灶，主要呈中心性分布(圖2，E-H)。特征性的皮質(zhì)信號異常主要出現(xiàn)在以腦炎/腦膜炎為首要臨床癥狀的患者中，病例7表現(xiàn)為右側(cè)額顳頂枕葉腦皮質(zhì)的腫脹樣高T2/Flair病灶(圖3A)及同區(qū)域腦膜顯著強化信號(圖3B)。病例8在最后一次腦炎復(fù)發(fā)時出現(xiàn)左側(cè)內(nèi)外側(cè)顳葉及枕葉的皮質(zhì)腫脹，T2/Flair序列呈高信號(圖3C)，增強掃描時呈局部微弱的線狀強化(圖3D)。

A～D為1例右側(cè)視神經(jīng)炎患者(病例4)：A：右側(cè)間腦及左側(cè)丘腦高Flair信號亞臨床病灶；B：T1增強掃描可見右側(cè)間腦不均勻片狀強化；C：眼眶橫斷面MRI增強掃描可見右側(cè)視神經(jīng)與對側(cè)比較明顯呈腫脹迂曲且有強化；D：眼眶冠狀位MRI增強掃描可見右側(cè)視神經(jīng)增粗、強化，右側(cè)眶內(nèi)組織與對側(cè)相比也呈明顯強化。E～H為另1例視神經(jīng)炎患者(病例5)的顱腦MRI：Flair序列可見近皮質(zhì)(E)、深部白質(zhì)(F)、腦室旁(G)及幕下腦橋(H)廣泛高信號脫髓鞘病灶

A-D為1例高頸段(脊延髓交界區(qū))脊髓炎的頸椎MRI(病例2)：A：T2序列可見高頸段脊延髓交界區(qū)高信號炎癥病灶；B：為A圖紅色虛線處的橫斷面掃描，可見炎性病灶主要累及脊髓中心及后索；C： T1增強掃描見局部斑片狀強化；D：T2壓脂序列能更清晰地顯示出病灶。E-H為另1例脊髓炎(病例6)：E：T2掃描可見從C5-T3長節(jié)段脊髓內(nèi)高信號(紅實線箭頭指示上界，紅虛線箭頭指示下界)；F：為E圖在紅色虛線處橫斷面掃描，可見病灶在髓內(nèi)呈中心分布；G：T2壓脂序列更突出的顯示出病灶信號；H：在T7節(jié)段還可見分散的小脊髓病變(藍色箭頭所示)

A-B為1例腦膜炎表現(xiàn)突出的腦膜腦炎患者(病例7)：A：Flair序列各層面均顯示右側(cè)額頂枕顳皮質(zhì)腫脹樣高信號(如紅箭頭所指)；B：T1增強掃描各層面均顯示相應(yīng)區(qū)域腦膜信號與左側(cè)相比明顯強化(如紅箭頭所指)。C-D為1例復(fù)發(fā)多次的腦炎患者(病例8)：C：Flair序列左側(cè)內(nèi)外側(cè)顳葉、枕葉均呈高信號腫脹(藍箭頭所指)；D：T1增強掃描提示病灶強化不明顯，僅內(nèi)側(cè)顳葉少許線狀強化影

2.5 治療及神經(jīng)康復(fù)結(jié)局 各例患者在癥狀發(fā)作的急性高峰期均有程度不一的神經(jīng)功能殘疾。歷經(jīng)藥物治療和各種積極的康復(fù)措施，在最后隨訪期均獲得了部分或者完全的康復(fù)(見表2)。7例患者(87.5%)在急性發(fā)作期接受了大劑量甲潑尼龍靜脈注射沖擊治療(IVMP，方案為500～1000 mg×3～5 d，靜脈滴注)，然后逐漸減量(緩解期劑量為1 mg/kg*d，根據(jù)癥狀緩解程度，每1～2 w減量5～10 mg)。5例患者(62.5%)同時接受了大劑量免疫球蛋白注射治療(IVIG，方案為0.4 g/Kg×5 d，靜脈滴注)，1例患者(12.5%)同時接受了血漿置換(隔天1.5L×5次)。有1例患者(病例1)在第一次發(fā)作時在外院診斷不明，未接受治療，第二次發(fā)作表現(xiàn)為視神經(jīng)炎合并腦膜炎，入住我院接受了經(jīng)驗性抗結(jié)核藥物聯(lián)合地塞米松(方案為20 mg/d，靜脈靜滴，后逐漸減量，臨床癥狀亦得到部分康復(fù)。病例7在起病初期疑診為病毒性腦炎同時接受了1 w的經(jīng)驗性阿昔洛韋抗病毒治療。5例患者加用免疫抑制劑，均可控制病情發(fā)展。

有兩例患者因為行走不穩(wěn)(病例2)和肢體癱瘓(病例6)，接受了物理治療師的物理治療(PT)；有3例患者(病例6～8)同時接受了作業(yè)治療師(OT)的康復(fù)治療；有1例患者存在失語(病例8)，同時接受了言語治療師(ST)的康復(fù)訓(xùn)練(見表2)。

如表2所示，在發(fā)作急性期最高峰時，該病例組擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)平均得分是(5±1.069)分，經(jīng)治療后在末次隨訪(末訪)時下降至(2.19±1.689)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。視覺功能狀態(tài)評分(VFSS)在高峰時平均得分是(4.75±0.957)分，末訪時下降至(3.25±0.957)分，雖然表現(xiàn)出下降趨勢，但經(jīng)分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。修訂的Rankin殘疾量表評分(mRS)在高峰時得分是(3.25±1.165)分，末訪時其得分下降至(1.25±1.035)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。上述結(jié)果顯示，經(jīng)過藥物和康復(fù)治療，該病例組總體神功能康復(fù)情況良好。

表2 MOGAD患者的癥狀、治療以及神經(jīng)康復(fù)結(jié)局

3 討 論

MOGAD是最近數(shù)年被認識的一種罕見的、獨立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。該疾病在成人主要累及青壯年人群，有明顯的致殘性和復(fù)發(fā)性，但同時又具備顯著的可治療性，因此對于該病進行充分地觀察和報道是必要的。本文的MOGAD病例系列中，男女患病比率為1∶1，中位年齡34歲，無60歲以上發(fā)病者，這與文獻報道基本一致[7]。

從臨床分型而言，視神經(jīng)炎仍然是該病最常見的表型，在本病例系列中，視神經(jīng)炎占首發(fā)癥狀的50%，占全部臨床癥狀的54%(見表1)，與大多數(shù)文獻報告是一致的。但個別研究中視神經(jīng)炎占比高達90%，這可能與人種以及其研究人群包括小兒有關(guān)[8]。腦膜腦炎(或僅有腦膜炎/腦炎)是MOGAD常見的腦部癥狀，在本病例組中占全部發(fā)作的38.4%，這與同為中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病的MS、NMOSD存在顯著區(qū)別。我們還發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為腦膜腦炎的患者由于腦脊液的炎性反應(yīng)非常強烈(CSF細胞數(shù)通常>100×106/L)，在就診初期易被誤診為顱內(nèi)感染，甚至被經(jīng)驗性地應(yīng)用抗感染治療。本文的第1號和7號病例就曾分別被予以抗結(jié)核[9]、抗病毒治療(見表2)。其余患者表現(xiàn)為脊髓炎或者腦干腦炎。通常短節(jié)段的脊髓炎、單純視神經(jīng)炎的患者腦脊液的白細胞僅會輕度增高或正常(<50×106/L)，而長節(jié)段脊髓炎或者腦膜/腦炎患者腦脊液白細胞增高很顯著(>100×106/L)。其中病例5的腦脊液中還檢測出寡克隆區(qū)帶，提示MOGAD與MS的在病理機制上可能有一些相似之處。

在磁共振影像學(xué)表現(xiàn)上，MOGAD存在廣泛多樣的改變。如前所述，視神經(jīng)炎作為該病最常見的臨床表型，MRI通常陽性率不高，部分患者眼眶增強磁共振可表現(xiàn)為顯著的受累側(cè)視神經(jīng)腫脹迂曲伴強化，且伴有眶內(nèi)組織炎癥強化(見圖1，C-D)，本文的發(fā)現(xiàn)與其他報道是類似的。在既往的研究中提出，皮質(zhì)腦炎是該疾病的特征性改變，可以出現(xiàn)T2/Flair高信號的皮質(zhì)腫脹改變。在我們的病例組中，腦膜/腦炎為臨床癥狀的患者顱腦MRI出現(xiàn)顯著的單側(cè)的皮質(zhì)腫脹，呈T2/Flair序列的高信號，可伴隨腦膜顯著或輕微強化(圖3)。與文獻報道的MOGAD腦炎MRI相比[10]，本文病例系列的皮質(zhì)影像學(xué)改變更加顯著。另外，我們想重點提出的一個新觀點是，MOGAD腦炎的腦皮質(zhì)損害，往往是單側(cè)性的，而非雙側(cè)性的，這在本文病例系列的病例7、病例8以及其他文獻報道中均可證實[10～12]。這種單側(cè)性病變，或許是區(qū)分于其它抗體所致的自身免疫性腦炎的影像學(xué)特征之一[13，14]。MOGAD的顱內(nèi)病灶則較多樣化，部分呈非特異性改變。本文病例組的病例5腦MRI表現(xiàn)為無癥狀的近皮質(zhì)、深部白質(zhì)、腦室旁及幕下腦橋多發(fā)Flair高信號脫髓鞘病灶，類似MS的典型MRI表現(xiàn)(見圖1，E-H)。因此單純從MRI上來鑒別MS和MOGAD是不夠的，還需要相關(guān)抗體的檢查以助診斷。MOGAD的脊髓MRI表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為短節(jié)段偏心的T2/Flair高信號病灶，類似于MS的脊髓表現(xiàn)(見圖2，A-D)；亦可呈中心分布的長節(jié)段縱向延伸的橫貫性脊髓炎，類似于NMOSD的脊髓炎改變(見圖2，E-H)。

MOGAD的治療分為急性期治療和緩解期治療兩個方面。在急性期，通常以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、或聯(lián)用IVIG/血漿置換。緩解期通常采用潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯口服，或者利妥昔單抗間斷注射，這些治療與MS不同，但與NMOSD的治療是非常類似的[15]。在藥物治療的同時予以合適的康復(fù)手段(包括物理治療、作業(yè)治療、言語治療等)會加速患者神經(jīng)功能康復(fù)，這與其他中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘疾病的原理如出一轍[16]。在急性期，MOGAD有時會給患者帶來顯著的神經(jīng)殘疾(見表2)，在我們的病例系列中，急性期最嚴重的殘疾達到EDSS 7分、mRS 5分。欣慰的是，經(jīng)過藥物和康復(fù)手段的聯(lián)合治療，該病例系列的EDSS評分從急性期平均(5.00±1.069)分恢復(fù)到末次隨訪時(2.19±1.689)分，mRS也從高峰期(3.25±1.165)下降到末訪時(1.25±1.035)，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。這提示了該病經(jīng)過規(guī)范治療，具備良好的康復(fù)結(jié)局。視覺功能系統(tǒng)評分(VFSS)的恢復(fù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異，這提示視神經(jīng)損傷后的代償能力較差，同時也提示在診斷該病之后，更需要積極治療，避免視神經(jīng)炎再發(fā)。

有較多的文獻指出[4，7]，血清MOG抗體的滴度是否下降或轉(zhuǎn)陰，與疾病的活動性有關(guān)，在我們的病例組中，第8號病例持續(xù)存在1：320高滴度的MOG抗體，臨床上也反復(fù)的發(fā)生腦膜/腦炎。這提示我們在治療隨訪中，需要監(jiān)測MOG-IgG滴度，如果滴度顯著減低或轉(zhuǎn)陰，可以考慮減少或停止免疫藥物，以避免不必要的藥物副作用。

總之，MOGAD是一種罕見的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病。雖然近年來與MOGAD相關(guān)的臨床與基礎(chǔ)研究獲得了快速發(fā)展，亦有國內(nèi)國際專家共識發(fā)表，但很多神經(jīng)科同行尤其是基層醫(yī)生對該病還很陌生。我們的病例數(shù)雖然不多，但隨訪時間長、影像資料及治療預(yù)后數(shù)據(jù)較為完整，相信會給同行們帶來有關(guān)MOGAD更豐富的認識，從而提升MOGAD的防治工作。