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    曲妥珠單抗生物類似藥臨床有效性比對研究設計策略

    2021-11-01 05:34:10關元宙王玉潔梁毅中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院南京211198
    中南藥學 2021年10期
    關鍵詞:赫賽汀臨床試驗單抗

    關元宙,王玉潔,梁毅(中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院,南京 211198)

    人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是具有跨膜酪氨酸激酶受體的蛋白,其過量表達與腫瘤細胞的發(fā)生、進展及預后效果密切相關,曲妥珠單抗(trastuzumab)是一種人源化單克隆抗體,可與HER-2特異結合產(chǎn)生抗腫瘤作用[1]。該藥商品名為赫賽汀,由Roche研制,最早于1998年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準上市,目前在我國已獲批3項針對HER-2陽性患者的適應證,包括早期乳腺癌(early breast cancer,eBC)、轉移性乳腺癌(metastatic breast cancer,mBC)及轉移性胃癌的治療[2]。赫賽汀2019年全球銷售額達60億美金[3],其專利分別于2014年及2019年在歐洲及美國失效,巨大的經(jīng)濟利益吸引了約20家生物制藥研發(fā)企業(yè)開展曲妥珠生物類似藥的研發(fā),其中不乏Amgen、Pfizer等跨國藥企,還有Celltrion、復宏漢霖等新興生物藥企,目前已有8個曲妥珠單抗生物類似藥在各地獲批,仍有大批候選藥處于藥學及臨床研究階段。

    鑒于曲妥珠單抗生物類似藥臨床研發(fā)日趨火熱,本文整理了主要國家及地區(qū)生物類似藥研發(fā)法規(guī)體系,同時歸納曲妥珠單抗生物類似藥臨床有效性比對試驗的設計要點,以期為該類試驗提供合理設計策略。

    1 主要國家及地區(qū)生物類似藥法規(guī)概況

    2005年歐盟藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)通過了生物類似藥上市許可申請指導原則,2009年美國通過的《生物制品價格競爭及創(chuàng)新法案》則加速了生物類似藥研發(fā)浪潮。2015年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation,CDE)發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則(試行)》,為我國生物類似藥研發(fā)提供技術指導及審評標準。各地法規(guī)及指導原則雖有細微差異,但大體上均覆蓋生物類似藥研發(fā)基本原則、藥學研究、臨床前研究、臨床研究、上市后監(jiān)測及適應證外推等內容。

    2 文獻檢索及結果

    在數(shù)據(jù)庫“MEDLINE”“PubMed”“中國知網(wǎng)”及美國臨床試驗注冊平臺“ClinicalTrials”中以“曲妥珠”及“生物類似藥”“trastuzumab”“biosimilar”等關鍵詞進行檢索,獲得485篇文獻,同時人工檢索納入其他3篇文獻,通過去除重復及不相關文獻,最終得到10篇已發(fā)表結果的曲妥珠單抗生物類似藥臨床有效性研究。本文按eBC新輔助治療及mBC一線治療兩類適應證區(qū)分文獻,歸納試驗信息,結果見表1~2。

    表1 以eBC新輔助治療為研究人群及干預措施的臨床研究信息匯總

    表2 以mBC一線治療為研究人群及干預措施的臨床研究信息匯總

    3 有效性比對試驗設計要點

    曲妥珠單抗生物類似藥研發(fā)按照逐步遞進原則,通過藥學及臨床前研究逐步確定候選藥與赫賽汀可比后,再進行臨床藥理學研究驗證體內代謝特征一致,最后開展臨床比對試驗證明兩者有相似的有效性及安全性[14],本文從試驗基本設計和統(tǒng)計分析兩方面論述有效性比對試驗設計。

    3.1 試驗基本設計

    3.1.1 試驗類型 EMA、FDA及CDE均推薦使用以原研藥為對照的隨機雙盲等效性試驗設計。等效性假設要求候選藥有效性在預設區(qū)間內與赫賽汀相等,受等效上下限同時控制,足夠的樣本量能保證結論的可靠性。非劣效性區(qū)間僅為療效下限,可證空間大,較小的樣本量可能為結論帶來偏倚,應慎重選用。

    3.1.2 受試人群選擇 應選擇最敏感的人群進行研究,同時針對適應證及疾病背景進行納排標準設計以保證研究人群的均質性。eBC新輔助治療及mBC一線治療的HER-2陽性患者為常用受試人群。eBC新輔助治療患者前期未接受其他治療,能敏銳檢測出藥物臨床差異,已成為首選的試驗人群[15]。mBC一線治療患者是赫賽汀多項臨床試驗的研究人群,已累計大量臨床數(shù)據(jù)可供使用,故其為常用受試人群,但應注意二線及以上治療人群疾病背景復雜且對治療不敏感,不利于比對臨床有效性[16]。相對于乳腺癌治療,曲妥珠單抗在轉移性胃癌治療中無明顯臨床產(chǎn)出,且中國胃癌患者HER-2陽性表達率低[17],應謹慎選擇。

    3.1.3 給藥方案 mBC患者需聯(lián)合紫杉醇或多西他賽等紫杉烷進行一線治療,而eBC患者可用紫杉烷、FEC或卡鉑等進行新輔助治療,手術后繼以輔助治療??刹捎?周一次(初始劑量8 mg·kg-1,后續(xù)劑量6 mg·kg-1)或每周一次(初始劑量4 mg·kg-1,后續(xù)劑量2 mg·kg-1)的給藥頻率,通常用藥8周期。應在臨床試驗方案中明確患者缺失治療后再次入組時治療劑量及頻率的調整方案,同時明確是否進行為期1年的維持治療及適用人群。

    3.1.4 有效性終點選擇 抗腫瘤新藥臨床試驗常采用無進展生存期(progression-free survival,PFS)、無病生存期(disease-free survival,DFS)及總生存期(overall survival,OS)等時間療效終點來評價藥物的有效性,但這類終點往往受患者疾病狀況及過往用藥等因素影響,無法滿足靈敏度要求并使試驗周期延長[18-19]。

    EMA、FDA及CDE推薦使用ORR或病理完全緩解(pathological complete response,pCR)等能在短時間內體現(xiàn)藥物臨床差異的療效指標作為首要終點[18-20]。ORR在晚期乳腺癌的臨床治療中與PFS展現(xiàn)密切相關性,是理想的代替性療效指標,可在mBC一線治療臨床試驗中代替PFS作為終點指標[21]。pCR能在較短的試驗周期內準確預測eBC治療效果,可作為eBC新輔助治療臨床試驗藥物加速審評臨床試驗的首要終點。FDA建議將pCR定義為乳腺及腋下淋巴結內惡性腫瘤和原位癌消失(tpCR),僅評價兩部位惡性腫瘤的消失也可行,但需排除單純的乳腺內惡性腫瘤消失(bpCR)[19]。無論選擇何種人群及終點組合,都建議將PFS、DFS及OS列為次要終點供后期隨訪監(jiān)測長期療效[22]。

    3.2 統(tǒng)計分析

    3.2.1 有效性差異計算 體現(xiàn)藥物臨床有效性差異可使用RD或RR,兩者作用相當,學術界及監(jiān)管方面對采用哪一種表達形式未達成共識,如申報MYL-1401O時EMA要求使用RD體現(xiàn),而FDA要求使用RR[10]。檢索得到的10項試驗中,有4項同時使用RD及RR兩種形式以滿足不同地區(qū)的監(jiān)管要求,其他研究多以RD作為研究形式。相對不同的是,TrastuRel未使用RR或RD,僅通過對比雙臂臨床產(chǎn)出差異是否存在統(tǒng)計學意義作為判斷兩者臨床等效的依據(jù)[13]。

    3.2.2 等效界值設定 CDE指導原則[20]薈萃分析了3項赫賽汀聯(lián)用紫杉烷對mBC一線治療Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗,得到兩者ORR比值95%CI為1.92(1.544~2.386),保留50%療效,最終確定候選藥與赫賽汀RR 90%CI的等效界值為(0.8~1.25)。PF-05280014的mBC組薈萃了3項同樣的臨床研究,得到RR 95%CI等效界值為(0.80~1.25)[9]。而MYL-1401O雖然使用了相同臨床數(shù)據(jù),但療效保留高于50%,故得出更嚴格等效值RR 90%CI(0.81~1.24)。尚無法規(guī)推薦eBC的等效界值,根據(jù)ABP980、SB3及CT-P6的eBC組的計算方法[4-6],可歸納出基本思路:文獻薈萃估計赫賽汀聯(lián)合用藥較陽性對照的有效性,保留50%~60%的治療效果以確定RD/RR的等效值。

    目前各監(jiān)管機構及業(yè)界尚未確定統(tǒng)一的等效值,且文獻薈萃模型及計算假設均不一致,建議藥企在進行臨床試驗設計時積極與監(jiān)管機構進行溝通,避免造成結果誤判。

    3.2.3 樣本量計算 根據(jù)薈萃分析預估曲妥珠單抗聯(lián)合用藥療效,平衡試驗假設、預估療效、把握度及失訪率計算樣本量,按1∶1隨機分配至候選藥組及參照藥組。建議薈萃分析納入最新的高質量多中心臨床試驗,更準確預估不同適應證中曲妥珠單抗的療效;CDE建議預設80%的把握度及10%的失訪率[20]。10項臨床試驗樣本量大小從幾十至幾百不等,歸因于不同的試驗假設和參數(shù)設定。等效性試驗受等效上下限控制,要求大量樣本,而非劣效性試驗僅做單側檢驗,所需樣本較前者??;預估療效、把握度及失訪率設置越高,所需樣本越大。PF-05280014的eBC組與TrastuRel選用了非劣效性假設,而TrastuRel及BCD-022僅參考一篇早期曲妥珠單抗臨床試驗[23]預估出過低的療效,均導致總體樣本量偏小。

    3.2.4 統(tǒng)計分析口徑 建議采用意向治療集(intention-to-treat set,ITT),即滿足納排標準并隨機入組的受試者,也采用隨機入組后至少接受過1劑治療的人群,ITT可能會稀釋藥物療效但可以避免入組條件變更或病情惡化造成患者退出而帶來的偏倚[24]。少數(shù)研究使用符合方案集(perprotocol set,PP),即在接受完整治療方案的群體中進行有效性分析,在假設患者具備高度用藥依從性的基礎上充分反映藥物間的療效差異,剔除缺失治療的患者可能導致有效性評估偏倚,應在臨床試驗方案中提前聲明并合理解釋原因,如SB3、CT-P6及PF-05280014的3項臨床試驗[5-7]。值得指出的是,ABP980藥物試驗選擇隨機入組后接受過治療的人群作為分析樣本,但由于各地人群基線存在差異,導致有效性結果溢出等效值,得出候選藥療效優(yōu)于參照藥的結論,后期通過敏感性分析平衡基線后,推斷候選藥與參照藥等效[4]。

    4 有效性比對試驗設計策略

    綜合法規(guī)及過往臨床試驗可歸納出整體設計策略:在隨機雙盲等效性比對設計基礎上,根據(jù)PICO框架從受試人群(population)、給藥方案(intervention)、對照用藥(control)、有效性終點(outcome)及納排標準等方面確定曲妥珠單抗臨床有效性比對試驗方案,設計合理等效值及樣本量,最后完成受試者入組并開展試驗,詳見圖1。

    圖1 曲妥珠單抗生物類似藥有效性比對試驗設計框架

    5 結語

    臨床比對研究確立曲妥珠單抗生物類似藥相似性后,可通過外推覆蓋赫賽汀其余適應證[16],需要明確所選適應證與其余適應證具有相同病理機制及藥物作用機制,同時評估候選藥在新適應證上的安全性及免疫原性。曲妥珠單抗生物類似藥上市后需根據(jù)赫賽汀不良反應進行用藥安全監(jiān)測,同時關注新不良反應信號,以確保用藥安全。考慮到曲妥珠單抗需長期用藥,建議研發(fā)企業(yè)對臨床安全有效性進行延伸研究,探索其與赫賽汀的可互換性[25]。

    我國是化學仿制藥大國,發(fā)展生物類似藥對研發(fā)企業(yè)的科研實力及藥監(jiān)部門的審評審批能力都提出了更高的要求。借助原研生物藥專利到期的契機,我國藥企投入研發(fā),產(chǎn)出與原研藥安全有效性相似的生物類似藥,提高高值生物制品的可及性,帶動新藥研發(fā),最終滿足國民用藥需求。

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