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    伏立康唑?qū)Ψ我浦彩苷咝g(shù)后早期他克莫司血藥濃度影響的研究

    2021-11-01 05:34:12段茹王家瑩錢振中吳云盧映蓉南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)江蘇無錫214023
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:受者回顧性血藥濃度

    段茹,王家瑩,錢振中,吳云,盧映蓉(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),江蘇 無錫214023)

    肺移植受者術(shù)后早期患侵襲性真菌感染(IFI)的風(fēng)險(xiǎn)很高[1],伏立康唑(VRC)被推薦作為IFI的一線治療藥物,主要由細(xì)胞色素P450(CYP) 酶CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4代謝,同時(shí)它也是這些酶的抑制劑,因此VRC與很多藥物之間存在藥動(dòng)學(xué)相互作用[2]。他克莫司(TAC)是移植患者免疫治療方案中的首選鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,肺移植受者術(shù)后需長(zhǎng)期使用,其主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。TAC的治療窗窄,個(gè)體差異大,需要常規(guī)進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)。移植受者聯(lián)用VRC往往導(dǎo)致TAC血藥濃度波動(dòng),過高濃度的TAC使不良反應(yīng)(尤其是腎毒性)發(fā)生率顯著提高,而過低的血藥濃度可能會(huì)增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率[2]。目前國內(nèi)外對(duì)兩者聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)相互作用研究集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、腎移植[5-6],對(duì)肺移植的研究較少。當(dāng)移植受者術(shù)后IFI治療開始時(shí),VRC通過抑制CYP3A4代謝,從而增加TAC的血藥濃度,藥品說明書推薦在VRC啟動(dòng)后TAC需統(tǒng)一減量2/3,然而,實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)VRC與TAC的藥物相互作用存在顯著的個(gè)體差異,部分患者減量2/3不一定能達(dá)到目標(biāo)治療濃度。本研究通過回顧性分析肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后TAC的劑量和濃度的數(shù)據(jù),評(píng)價(jià)VRC對(duì)肺移植受者術(shù)后早期TAC血藥濃度的影響,進(jìn)一步指導(dǎo)肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后TAC劑量的調(diào)整。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    回顧性分析本中心2019年1月至2020年12月在本院行肺移植的患者移植術(shù)后早期(移植后第一次住院期間)資料,納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的受者數(shù)據(jù),符合納排標(biāo)準(zhǔn)的受者共30例。納入標(biāo)準(zhǔn):①受者術(shù)后免疫抑制方案為TAC+嗎替麥考酚酯+激素,并且靜脈滴注使用VRC預(yù)防或治療霉菌感染的受者;②年齡均大于18歲;③使用VRC之前TAC均已服用2 d以上,TAC達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度;④肺移植術(shù)后45 d以內(nèi);⑤術(shù)前肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①使用VRC和TAC聯(lián)用不足一周;②術(shù)后更改免疫抑制方案,更換TAC為環(huán)孢霉素;③使用VRC后及第3、5、7日時(shí)TAC血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)缺失;④聯(lián)合應(yīng)用其他顯著影響TAC或VRC血藥濃度的藥物(如五酯膠囊、奧美拉唑、泮托拉唑、鈣通道阻滯藥等);⑤二次移植或合并有其他移植。

    1.2 給藥方案及TAC血藥濃度的測(cè)定

    TAC口服或鼻飼給藥,q 12 h。受者發(fā)生IFI感染時(shí),在原來用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈滴注VRC,劑量為400 mg·d-1(有2例受者為600 mg·d-1),q 12 h。

    VRC對(duì)TAC劑量的影響主要是在加用VRC后的前7日,7 d后劑量無顯著變化[7],且本中心加用VRC后TAC監(jiān)測(cè)頻率為隔日監(jiān)測(cè)一次,故監(jiān)測(cè)TAC濃度的時(shí)間點(diǎn)為:加用VRC前,加用VRC后第1日(D1)、第3日(D3)、第5日(D5)、第7日(D7),根據(jù)測(cè)得的TAC濃度及時(shí)調(diào)整劑量,以保持TAC濃度的穩(wěn)定,避免較大波動(dòng),并根據(jù)臨床情況盡可能達(dá)到目標(biāo)濃度10~15 ng·mL-1。

    于清晨服用TAC前30 min內(nèi)靜脈采血2 mL,置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中,采用雅培Architect i1000SR分析儀測(cè)定TAC的全血血藥濃度。

    1.3 統(tǒng)計(jì)分析

    收集30例肺移植受者術(shù)后使用VRC前、使用VRC后7 d內(nèi)的TAC血藥濃度C0(ng·mL-1),以及對(duì)應(yīng)的TAC日給藥劑量D(mg·kg-1),標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度C0/D[(ng·kg)/(mL·mg)],受者的基本資料:年齡、性別、體質(zhì)量等;肝腎功能指標(biāo):總膽紅素(TB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)等。使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)值以Mean±SD表示,組間差異用單因素方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 肺移植受者基本資料及VRC與TAC聯(lián)合用藥期間肝腎功能監(jiān)測(cè)

    30例受者包括26例男性,4例女性,平均年齡50歲(22~71歲),體質(zhì)量51.67 kg(37.5~75.0 kg),整個(gè)監(jiān)測(cè)期間受者的肝腎功能指標(biāo)基本正常,AST 21.47(9~133)U·L-1、ALT 18.70(6~94)U·L-1、ALP 80.24(40~190)U·L-1、r-GT 41.83(7~361)U·L-1、TB 17.46(6.2~45.6)mol·L-1、BUN 9.70(4.0~25.3)mmo1·L-1、Cr 62.56(36.1~116.3)mol·L-1,30例受者AST和ALT均<3倍URL,5例受者ALP輕微升高,2例受者r-GT升高,1例受者TB輕微升高、1例受者BUN輕微升高、30例受者Cr均正常。

    2.2 肺移植受者術(shù)后使用VRC后對(duì)TAC血藥濃度的影響

    肺移植受者術(shù)后首次使用VRC時(shí)TAC即開始減量,減量后第1日(D1)檢測(cè)TAC的谷濃度。結(jié)果如表1所示,TAC劑量顯著降低(P<0.001),谷濃度顯著升高(P<0.001),C0/D顯著升高(P<0.001)。

    表1 肺移植受者術(shù)后早期服用VRC前及服用第1日測(cè)得的TAC參數(shù)(n=30)Tab 1 TAC parameters before and 1 day after VRC administration in lung transplant recipients (n=30)

    肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7根據(jù)藥物濃度值和患者具體情況繼續(xù)調(diào)整TAC劑量,使TAC濃度盡快恢復(fù)至原濃度。在使用VRC D3 TAC劑量繼續(xù)降低的情況下,TAC濃度依然升高;至D5后,TAC劑量幾乎不再調(diào)整,C0/D趨于穩(wěn)定,TAC濃度逐漸恢復(fù)至使用VRC前的水平,見圖1。

    圖1 肺移植受者使用VRC后7 d內(nèi)TAC谷濃度(A)、劑量(B)、C0/D(C)變化情況(n=30)Fig 1 TAC C0(A),dose(B),C0/D(C)changes in lung transplant ation recipients 7 days within VRC administration(n=30)

    2.3 肺移植受者術(shù)后使用VRC后TAC的劑量調(diào)整變化情況

    本研究中的30例肺移植受者術(shù)后在服用VRC前TAC血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài),以服用VRC前TAC劑量作為100%,首次使用VRC時(shí)TAC即開始調(diào)整劑量,主要調(diào)整原則是:保持TAC濃度穩(wěn)定,盡可能使TAC濃度達(dá)到目標(biāo)濃度。首次調(diào)整幅度為原劑量的20%~100%;至VRC使用后D7,TAC的劑量調(diào)整幅度為原劑量的7%~117%(見圖2)。

    圖2 肺移植受者TAC劑量首次調(diào)整百分比與7 d后調(diào)整百分比Fig 2 Initial adjustment and 7 days after VRC combination therapy of TAC dose in lung transplant ation recipients

    以合用VRC前的TAC劑量為100%,30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7的TAC劑量調(diào)整百分比散點(diǎn)圖如圖3所示,受者之間劑量調(diào)整變化存在顯著個(gè)體差異,D1、D3、D5、D7平均減量至原劑量的56%、41%、38%、36%。

    圖3 30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7 TAC劑量調(diào)整百分比Fig 3 TAC dose adjusted percentage on D1,D3,D5 and D7 after combination with VRC in 30 lung transplant ation recipients

    同時(shí)發(fā)現(xiàn),D3~D7的C0/D值相比未使用VRC前的C0/D值平均增長(zhǎng)百分比為593.95%(2.35%~2362.96%),VRC對(duì)TAC的影響程度個(gè)體差異很大。D7劑量降低最多的受者,TAC劑量降低至未使用VRC前的7%,C0/D增長(zhǎng)了503.77%;D7劑量降低最少的受者與未用VRC前相比TAC劑量升高至未用VRC前的116.67%,C0/D增長(zhǎng)了2.35%。

    3 討論

    本研究主要是回顧性分析30例肺移植受者術(shù)后早期合并使用VRC對(duì)TAC劑量和藥物濃度的影響。目前關(guān)于VRC與TAC的研究主要集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、腎移植[5-6],肺移植的研究較少,且病例數(shù)最多的是20例[1,7]。前期研究提醒我們,當(dāng)VRC和TAC合用時(shí),TAC谷濃度和相應(yīng)的C0/D值會(huì)急劇增加。Venkataramanan等[4]研究顯示說,肝臟移植患者聯(lián)合使用VRC需要將TAC的日常維持劑量減少90%。Groll等[2]研究顯示說,在健康受試者中VRC使TAC的血漿濃度-時(shí)間曲線下的平均面積增加了3.2倍,TAC的平均最大全血濃度增加了2.2倍。Cheng等[6]通過回顧性分析12例腎移植受者合并使用VRC的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),在聯(lián)合應(yīng)用VRC時(shí),TAC日劑量減少了64%,Kramer等[1]隨訪合并使用VRC的20例肺移植受者12個(gè)月發(fā)現(xiàn),在撤除VRC治療后,TAC的劑量平均增加64%,上述結(jié)果與本研究結(jié)果相吻合。

    本研究表明,肺移植受者術(shù)后早期使用VRC后第1、3、5、7日平均減量至原劑量的56%、41%、38%、36%,該減量方案與Mahnke等[7]在兒童肺移植受者推薦的減量方案比較接近,可以盡可能減少TAC濃度的波動(dòng)。VRC與TAC聯(lián)用7 d內(nèi)需每間隔1~2 d監(jiān)測(cè)TAC的血藥濃度,根據(jù)TAC谷濃度來調(diào)整TAC的給藥劑量,以防TAC濃度過高或過低,導(dǎo)致腎毒性或急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[6]。

    本研究中肺移植受者VRC靜脈滴注給藥劑量為400 mg·d-1(有2例為600 mg·d-1),其余VRC劑量相同的28例受者TAC的C0/D值平均增長(zhǎng)593.95%(2.35%~2362.96%),存在顯著的個(gè)體差異。D7劑量降低最多的受者,TAC劑量降低至未使用VRC前的7%,C0/D增長(zhǎng)了503.77%;D7劑量降低最少的受者與未用VRC前相比TAC劑量升高至未用VRC前的116.67%,C0/D增長(zhǎng)了2.35%。提示在臨床實(shí)踐中,VRC與TAC聯(lián)用時(shí)部分患者的劑量調(diào)整不同于普通受者,不是所有的受者最終減量均遵循說明書中的“減至TAC原劑量的1/3”。因此,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)TAC血藥濃度,實(shí)行個(gè)體化給藥。

    肝腎毒性等不良事件與移植后TAC血藥濃度升高有關(guān),可以通過治療藥物監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整加以預(yù)防[8-9]。本研究的30例肺移植受者中,僅有幾例受者肝腎功能指標(biāo)輕微的升高,并未造成肝或腎功能的損害,可能是由于合理的TAC減量方案以及頻繁地監(jiān)測(cè)TAC血藥濃度避免了TAC濃度過度升高引起的不良反應(yīng)。

    TAC主要通過CYP3A4和CYP3A5同工酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝,并由P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn),它們?cè)诖x活性上表現(xiàn)出20倍的患者間變異性[2-3,10]。VRC是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工生酶系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[11-12],因此VRC可能主要通過抑制CYP3A4的活性而影響TAC的血藥濃度。CYP3A4和CYP3A5單核苷酸多態(tài)性和代謝酶本身的活性是VRC對(duì)TAC藥物濃度影響產(chǎn)生較大個(gè)體差異的主要原因[13-14],另外,VRC的代謝呈非線性代謝,使暴露于體內(nèi)的量隨劑量的增加而不成比例的增加,VRC本身的藥動(dòng)學(xué)變異性也可能會(huì)造成對(duì)TAC藥動(dòng)學(xué)變化的影響[2],導(dǎo)致VRC的血藥濃度在受試者個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間存在很大的變異性。

    4 小結(jié)

    本文回顧性分析30例肺移植受者術(shù)后使用VRC后一周內(nèi)TAC血藥濃度的變化,發(fā)現(xiàn)VRC對(duì)TAC血藥濃度有顯著影響,使用VRC后大部分受者需要減量,減量水平有顯著的個(gè)體差異。但本研究為回顧性、單中心研究,樣本量較?。粵]有評(píng)估代謝酶(CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9和CYP2C19)的基因多態(tài)性和VRC濃度對(duì)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的影響,有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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