雷替曲塞聯(lián)合替吉奧三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效觀察及安全性評價(jià)

漆婷婷，金永東，馬雪，裴姣，肖洪濤（四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，成都 610041）

結(jié)直腸癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一，2020年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（GLOBOCAN）顯示，結(jié)直腸癌已成為全球發(fā)病率第二、死亡率第三的癌癥，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率已經(jīng)上升至惡性腫瘤的第四位[1]。以5-氟尿嘧啶（5-FU）、奧沙利鉑和伊立替康為主的化療方案，聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子抑制劑或表皮生長因子受體抑制劑是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的重要方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶片、納武利尤單抗±伊匹單抗或帕博麗珠單抗[微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)功能缺失（dMMR）]用于治療一、二線化療失敗后的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[2]。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌姑息治療三線方案可選藥物為瑞戈非尼、呋喹替尼、PD-1單抗（MSI-H或dMMR）或參加臨床研究等[3]。但是，目前這些方案治療效果有限，且價(jià)格昂貴。而且我國晚期患者人數(shù)不斷增加，迫切需要找到更多具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的藥物和方案，以提高臨床療效、減少不良反應(yīng)和治療費(fèi)用。

已有一些小規(guī)模研究表明，雷替曲塞單藥三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的客觀有效率（ORR）為5%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.25個月[4]。替吉奧單藥三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的ORR為14.29%，疾病控制率（DCR）為39.29%[5]。雷替曲塞是一種胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，其通過抑制胸苷酸合成酶使胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽合成受阻，導(dǎo)致DNA斷裂。替吉奧是一種5-FU衍生物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可以提高體內(nèi)5-FU的濃度。二氫嘧啶脫氫酶活性升高是5-FU耐藥的機(jī)制之一，因此抑制二氫嘧啶脫氫酶活性是一種克服5-FU耐藥的策略。替吉奧和雷替曲塞的組合，特別是患者在長期暴露5-FU后二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合成酶上調(diào)的情況下，可以逆轉(zhuǎn)5-FU的耐藥[6]。本文回顧性分析雷替曲塞聯(lián)合替吉奧方案三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床數(shù)據(jù)，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，評價(jià)其有效性和安全性，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析四川省某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院2016年1月至2019年12月，在該院使用雷替曲塞聯(lián)合替吉奧方案三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者。運(yùn)用該醫(yī)院臨床病例管理系統(tǒng)收集所需資料，包括：既往一、二線化療方案，不良反應(yīng)，CT或MRI報(bào)告提示的療效評價(jià)結(jié)果等。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理診斷明確的轉(zhuǎn)移性或不可切除的結(jié)腸直腸癌，至少有一個可測量的病變（CT或MRI），符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18歲；③以氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的一、二線治療失敗，三線化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療藥物（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）；④美國東部癌癥協(xié)作組（ECOG）評分0～2；⑤有化療指征。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有其他惡性腫瘤病史；②有肝、腎或其他器官功能性障礙；③同時伴有未痊愈的其他內(nèi)科疾病；④伴有精神性疾病；⑤處于妊娠期或哺乳期；⑥臨床資料缺失。

1.2 方案

1.2.1 雷替曲塞聯(lián)合替吉奧方案 治療方案見表1，治療直至記錄的疾病進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)不可耐受的毒性或不愿意繼續(xù)治療。

表1 給藥方案Tab 1 Drug regimen

1.2.2 療效評價(jià) 患者從接受治療起，每周期進(jìn)行體格檢查和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查評估安全性，2～3周期進(jìn)行影像學(xué)檢查，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，具體分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、PD，評價(jià)主要終點(diǎn)為ORR和DCR，次要終點(diǎn)為PFS和毒性。

1.2.3 不良反應(yīng) 按照美國國立癌癥研究所制訂的常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0版）[7]對不良反應(yīng)進(jìn)行分級。

1.2.4 電話回訪 出院時間一年以上或在院期間用藥后未出現(xiàn)PD的患者，進(jìn)行電話回訪。末次回訪時間為2020年5月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

當(dāng)無法判斷進(jìn)展時間時，最后一次隨訪的日期記錄為生存分析的刪失數(shù)據(jù)。使用Kaplan-Meier方法分析PFS，置信區(qū)間CI為95%。運(yùn)用SPSS軟件25.0（IBM Corporation，Armonk，NY）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基本信息

以四川省某三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院2016年1月至2019年12月因結(jié)直腸癌入院，通過標(biāo)準(zhǔn)的一、二線化療失敗后，仍有三線化療指征，選擇替吉奧聯(lián)合雷替曲塞三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者為研究對象，共24例，中位數(shù)年齡53.5歲（44～69歲）?；颊呋€特征見表2。

表2 患者基線表Tab 2 Patients characteristics

2.2 療效

納入24名患者中，由于不良反應(yīng)或其他個人原因，3名患者未完成第一次評估，進(jìn)行療效評價(jià)共21人。運(yùn)用RECIST 1.1進(jìn)行療效評價(jià)，結(jié)果所有患者都沒有觀察到CR，PR 2例（9.52%），SD 13例（61.90%），PD 6例（28.57%），ORR為9.52%，DCR為71.42%。到研究結(jié)束，21例患者中7名患者因失訪未觀察到PD，中位PFS為4.67個月（95%CI2.72～6.61），生存曲線圖見圖1。

圖1 生存曲線圖（PFS）Fig 1 Survival graphs（PFS）

2.3 不良反應(yīng)

24例患者，共進(jìn)行了95周期化療?；颊咝欣滋媲?lián)合替吉奧方案化療后，出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)。以總周期95周期計(jì)算其不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，具體見表3。不良反應(yīng)多為1級或2級。1例皮疹分級為3級，屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，該患者停止治療改用其他方案?；熯^程中無因藥物不良反應(yīng)而死亡的病例。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率(n＝95)Tab 3 Adverse reaction (n＝95)

3 討論

3.1 方案的合理性及有效性

已有研究表明，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者由于長時間暴露于5-FU或其類似物中，從而介導(dǎo)耐藥，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二氫嘧啶脫氫酶和胸苷酸合成酶上調(diào)是5-FU耐藥的重要機(jī)制，并且抑制這些酶的活性可以逆轉(zhuǎn)耐藥性[7-8]。替吉奧含有二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的活性已在大量研究中得以證實(shí)。此外，一些小規(guī)模的試驗(yàn)已經(jīng)探索了替吉奧作為經(jīng)5-FU、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的患者三線方案的有效性[9-10]。雷替曲塞是胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，與5-FU作用機(jī)制不同。雷替曲塞直接與胸苷酸合成酶上的葉酸結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生競爭性結(jié)合，抑制DNA的合成。因此，雷替曲塞與氟尿嘧啶類衍生物替吉奧聯(lián)合使用，可能不存在交叉耐藥。部分患者在一、二線治療失敗后仍然有接受進(jìn)一步治療的可能。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片用于一、二線化療失敗后的晚期結(jié)直腸癌[11]。Ⅲ期CORRECT試驗(yàn)中，瑞戈非尼用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其OS為6.4個月vs5個月（安慰劑），PFS僅為1.9個月vs1.7個月（安慰劑）[12]。RECOURSE試驗(yàn)中，曲氟尿苷替匹嘧啶片用于至少接受過兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，OS為7.1個月vs5.3個月（安慰劑），PFS僅為2.0個月vs1.7個月（安慰劑）[21]。

本研究分析替吉奧聯(lián)合雷替曲塞三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的病例，評價(jià)其有效性和安全性。在所有觀察的患者中ORR為9.52%，DCR是71.42%。中位PFS為4.67個月（95%CI2.72～6.61）。與瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片的低ORR（1%～2.2%）和較小的生存獲益相比[12，21]，本研究顯示出較高的ORR及較長的中位PFS。表4所示為近5年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線化療研究，其中生存收益最小的為替莫唑胺方案，PFS僅為1.9個月，生存收益最高的為替莫唑胺聯(lián)合伊立替康方案，PFS為4.4個月。本研究方案顯示出較好的療效。

表4 2014—2018年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線化療研究對比Tab 4 Research on third-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in 2014—2018

3.2 不良反應(yīng)

替吉奧最常見的不良事件是腹瀉、惡心、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少[22]。與5-FU相比，雷替曲塞的黏膜炎、腹瀉和白細(xì)胞減少發(fā)生率更低。本研究不良反應(yīng)多表現(xiàn)為1級和2級，3級不良反應(yīng)總發(fā)生率為2.1%，沒有出現(xiàn)4級不良反應(yīng)，僅有1名患者因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)3級皮疹而放棄治療。因此替吉奧聯(lián)合雷替曲塞三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的安全性和耐受性較好。

3.3 本研究的局限性

本研究為單臂回顧性研究，受樣本量的限制、臨床資料的多樣性、干預(yù)措施等因素影響，且7名患者因失訪未觀察到PD，該研究結(jié)果需要更大樣本的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)論

本研究是對替吉奧聯(lián)合雷替曲塞方案三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的初步研究，具有較好的療效，臨床使用安全可耐受。因此在標(biāo)準(zhǔn)一、二線化療方案失敗后，有化療指征但因經(jīng)濟(jì)問題無法繼續(xù)治療的患者，替吉奧聯(lián)合雷替曲塞方案是三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一種較好地選擇。該方案值得就三線或后線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行深入研究，以便為臨床用藥提供可靠證據(jù)。