恩替卡韋致高肌酸激酶血癥1例

游藍，鄢榮，黃琳（四川大學華西公共衛(wèi)生學院/四川大學華西第四醫(yī)院藥劑科，成都 610041）

1 臨床資料

患者男性，39歲，身高170 cm，體質量65 kg。2019年11月12日因“確診隱球菌腦膜炎、肺隱球菌8月余”入院復查?；颊咴驘o明顯誘因出現(xiàn)劇烈頭痛，伴惡心、噴射樣嘔吐，最高體溫達39.5℃，于2019年3月8日入院診治，既往診斷“乙肝小三陽”8余年，具體診治不詳。入院查得乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗體（HBeAb）、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性，HBV-DNA 4.85×103IU·mL－1。腦脊液涂片墨汁染色查見少量隱球菌，腦脊液培養(yǎng)示新型隱球菌，胸部增強CT示：右肺上葉不張伴鈣化灶，右肺上葉支氣管閉塞，雙肺下葉胸膜下見條索及磨玻璃影，雙肺下葉胸膜下少許間質性炎癥。診斷：隱球菌腦膜炎，肺隱球菌病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）復治。先后給予患者兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑抗真菌，恩替卡韋抗病毒，病情好轉后，于2019年6月13日帶藥出院。本次入院前，患者規(guī)律口服氟康唑450 mg qd、恩替卡韋0.5 mg qd。入院查體：T 36.7℃，P 102次·min－1，R 19次·min－1，BP 134/98 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）；神志清楚，表情自如，對答準確，頸軟無抵抗，心、肺、腹部查體無異常。入院診斷：①新型隱球菌腦膜炎；②肺隱球菌病；③CHB復治。

患者入院后，11月12日即給予口服氟康唑膠囊450 mg qd抗真菌，恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批號：190422101）0.5 mg qd抗病毒。11月13日查：谷丙轉氨酶（ALT）41 IU·L－1，谷草轉氨酶（AST）149 IU·L－1，肌酸激酶（CK）19 884 IU·L－1↑（正常范圍：19～226 IU·L－1），乳酸脫氫酶（LDH）309 IU·L－1，HBV-DNA 1×102IU·mL－1?；颊逤K異常升高，無肌肉酸痛、乏力、胸悶等不適，考慮為藥物所致不良反應，11月14日停用恩替卡韋，改用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd抗病毒。11月18日復查：CK 2442 IU·L－1↑，較前明顯下降，肌電圖示雙股四頭肌靜息時可見失神經(jīng)電位，小力收縮時運動單位電位波幅及時限在正常范圍，其余所檢神經(jīng)及肌肉未見異常。11月19日患者病情穩(wěn)定，帶藥出院，院外繼續(xù)口服氟康唑450 mg qd、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg qd。2020年5月15日，患者為復查再次入院，查得HBV-DNA擴增陰性，CK 112 IU·L－1，已恢復至正常水平。

2 討論

2.1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的關聯(lián)性評價

當前，我國CHB的治療藥物主要以核苷類藥物（NAs）和干擾素為主，其中以恩替卡韋為代表的新一代NAs，因具有高基因耐藥屏障，已成為我國CHB治療的一線用藥[1]。抗CHB治療中，NAs可引起CK升高甚至肌病，以替比夫定最常見[2-3]。一項比較不同NAs對CHB患者CK影響的研究顯示，經(jīng)超過12個月的治療，恩替卡韋組致CK升高發(fā)生率與對照組相當（9.1%vs10.1%），顯著低于替比夫定組（30.2%）[4]。Yuan等[5]首次報道了1例恩替卡韋相關性肌病，該患者連續(xù)5年每日服用恩替卡韋0.5 mg后出現(xiàn)下肢肌肉疼痛無力癥狀，CK達6281 IU·L－1，未予特殊處理，1個月后CK繼續(xù)上升至9135 IU·L－1，遂停藥，停藥1周后，CK下降至675 IU·L－1，肌痛、無力癥狀好轉。此外，國內亦偶有恩替卡韋發(fā)生肌病甚至橫紋肌溶解的個案報道[6-7]?；颊咦允褂枚魈婵f以來，多次檢查結果示CK正常，用藥8個月后，首次發(fā)現(xiàn)CK嚴重升高，CK水平升高與使用恩替卡韋存在合理的時間順序。停用恩替卡韋 5 d后，患者CK水平即顯著下降，6個月后再次復查，已恢復至正常水平。

CK升高可受生理因素和病理因素影響，生理方面以劇烈運動最為常見；病理方面心肌損傷性疾病、溶栓治療、肌肉疾病、腦部疾病和手術均可造成[8]?；颊呷朐翰榈肅K嚴重升高，除隱球菌腦膜炎外無其他相關疾病史。關于隱球菌腦膜炎，患者現(xiàn)已處于維持治療階段，其腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、隱球菌抗原滴度等均提示病情顯著好轉，故排除生理和病理因素影響，考慮與藥物有關。

綜上，臨床藥師根據(jù)該病例實際情況，使用諾氏評估量表[9-10]對患者進行藥品不良反應關聯(lián)性評價，結果見表1，總分為7分，患者本次CK嚴重升高很可能由恩替卡韋引起。

表1 恩替卡韋致高肌酸激酶血癥的諾氏評估量表及得分情況

2.2 恩替卡韋致CK升高的機制

恩替卡韋致CK升高的可能機制為NAs類藥物的線粒體毒性[5，11]：恩替卡韋在細胞質內磷酸化，這些磷酸化的衍生物被脫氧核苷酸載體或脫氧胞苷三磷酸系統(tǒng)遞送至線粒體，當人體線粒體聚合酶和病毒聚合酶被抑制時，恩替卡韋就可能產(chǎn)生線粒體毒性，造成其DNA、蛋白質缺乏。而線粒體DNA數(shù)量一旦減少，可能導致呼吸鏈電子傳遞復合物功能失調，進一步影響氧化磷酸化及三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，此外，線粒體蛋白質的缺乏同樣也可以影響細胞能量供應，因此，高度依賴ATP的骨骼肌在線粒體功能紊亂時就愈顯脆弱，肌肉細胞一旦受到破壞、大量CK就將被釋放入血，最終導致高CK血癥。

2.3 恩替卡韋致高CK血癥臨床特點及防治

當患者伴隨肌痛、肌無力癥狀時，CK往往是肌肉損傷嚴重程度的重要指標，然而有部分患者僅表現(xiàn)出無癥狀或極輕微癥狀的血漿CK升高。目前認為，CK超過正常上限1.5倍即可定義為高CK血癥[12]，而超過5倍則可支持橫紋肌溶解癥的診斷[13]。本病例患者自使用恩替卡韋至發(fā)生高CK血癥，用藥時長共計8個月，與文獻報道的NAs致高CK血癥或相關性肌病的時間特點一致，為長期治療相關不良反應[3-5]。本例患者CK嚴重升高，但并未表現(xiàn)出明顯肌痛、肌無力等癥狀，在目前報道中罕見。經(jīng)過及時停藥處理，患者CK水平最終恢復正常。

該病例提示醫(yī)務人員，對于長期應用恩替卡韋或其他NAs的患者，需密切觀察其用藥后CK的變化趨勢，以及是否出現(xiàn)肌痛、肌無力等臨床癥狀。鑒于國家藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布關于替比夫定及拉米夫定致橫紋肌溶解風險的安全警告，因此建議臨床一旦發(fā)現(xiàn)相關癥狀，應立即停藥，防止進一步惡化發(fā)展成為橫紋肌溶解甚至腎衰竭，危及生命。