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    藥師在臨床試驗(yàn)藥物管理過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)防控與思考

    2021-11-01 05:34:12馬麗平李語(yǔ)玲王鐵軍曾娜上海市東方醫(yī)院上海20020上海市兒童醫(yī)院上海200062
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞毒臨床試驗(yàn)藥師

    馬麗平,李語(yǔ)玲,王鐵軍,曾娜(. 上海市東方醫(yī)院,上海 20020;2. 上海市兒童醫(yī)院,上海 200062)

    臨床試驗(yàn)藥物的管理是臨床試驗(yàn)實(shí)施中的重要環(huán)節(jié),直接關(guān)系到臨床試驗(yàn)藥物的質(zhì)量、臨床試驗(yàn)的真實(shí)性與準(zhǔn)確性,影響新藥研發(fā)最終的成敗與公眾用藥安全[1]。目前我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)修訂版與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)版(ICH版)趨于一致,但仍缺少臨床試驗(yàn)用藥品管理相關(guān)的指導(dǎo)原則[2]。

    風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、衡量以及處理的過(guò)程,以期用最小的成本將風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的各種不利后果減小到最低程度的一種科學(xué)管理方法[3]。風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制[4]。臨床試驗(yàn)過(guò)程環(huán)節(jié)多,參與方多,存在多種風(fēng)險(xiǎn)因素,近年來(lái)風(fēng)險(xiǎn)管理策略已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)領(lǐng)域[5]。藥物臨床試驗(yàn)方案(尤其是Ⅲ期)用藥步驟設(shè)計(jì)多元化,藥物二次包裝方式多樣,容易導(dǎo)致用藥差錯(cuò),影響臨床試驗(yàn)的安全性及結(jié)果判斷,故本文通過(guò)重點(diǎn)分析臨床試驗(yàn)藥物管理啟動(dòng)前和發(fā)藥過(guò)程中各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn),將風(fēng)險(xiǎn)管理的因素加入到質(zhì)量管理中[6],以降低風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率或影響程度,為藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理以及項(xiàng)目質(zhì)量的提升提供借鑒。

    1 風(fēng)險(xiǎn)流程控制方法

    本院2017年5月成立GCP中心藥房,同年10月起,將風(fēng)險(xiǎn)管理運(yùn)用到藥物質(zhì)量管理工作中。

    試驗(yàn)啟動(dòng)前設(shè)計(jì)項(xiàng)目專(zhuān)用的藥物記錄表。藥師對(duì)藥物管理各環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估,將結(jié)果反饋至項(xiàng)目組,對(duì)不能從方案設(shè)計(jì)源頭改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)因素(如隨機(jī)系統(tǒng)只需點(diǎn)開(kāi)受試者編號(hào)即可進(jìn)行藥物隨機(jī),缺少受試者身份確認(rèn)的環(huán)節(jié);藥物隨機(jī)時(shí),誤操作了不合邏輯的訪(fǎng)視周期、系統(tǒng)中無(wú)提醒的功能;Ⅲ期開(kāi)放、隨機(jī)項(xiàng)目中,受試者分層或分組不使用隨機(jī)系統(tǒng)),GCP中心藥房采取相應(yīng)的防控措施。風(fēng)險(xiǎn)防控流程見(jiàn)圖1。

    圖1 啟動(dòng)前風(fēng)險(xiǎn)防控流程圖

    部分雙盲試驗(yàn)項(xiàng)目,將不同數(shù)量、不同批號(hào)的不同藥物二次包裝,對(duì)應(yīng)一個(gè)藥物號(hào),僅供一個(gè)受試者使用,在設(shè)計(jì)此類(lèi)項(xiàng)目專(zhuān)用表格時(shí),把藥物名稱(chēng)、規(guī)格、數(shù)量信息按訪(fǎng)視周期不同的用法用量固定編輯,并用藥物號(hào)、有效期代替多個(gè)批號(hào)功能,避免反復(fù)填寫(xiě)大量數(shù)字組成的批號(hào)造成填寫(xiě)偏離;對(duì)配制有特殊要求的藥物(溶媒、體積、時(shí)間、細(xì)胞毒藥物的銷(xiāo)毀等),在專(zhuān)用處方、藥物配制表中特別標(biāo)注;對(duì)不同組別的受試者用藥不同、同一受試者不同周期用藥不同的項(xiàng)目,設(shè)計(jì)體現(xiàn)關(guān)鍵信息的《藥房隨機(jī)對(duì)照表》。

    其次,在藥物管理過(guò)程中,也采取了防控措施應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。以發(fā)藥前的審方為例,流程見(jiàn)圖2。

    圖2 發(fā)藥前審方的風(fēng)險(xiǎn)防控流程圖

    2 防控結(jié)果與分析

    2.1 啟動(dòng)前的風(fēng)險(xiǎn)防控措施與舉例

    項(xiàng)目啟動(dòng)前,存在的風(fēng)險(xiǎn)因素主要有5個(gè)方面。將各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素的影響程度、防控措施、具體案例進(jìn)行羅列,詳見(jiàn)表1。

    表1 啟動(dòng)前藥物管理風(fēng)險(xiǎn)防控表

    2.2 啟動(dòng)后發(fā)藥過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)防控措施與舉例

    藥物發(fā)放過(guò)程中,存在的風(fēng)險(xiǎn)因素主要有7個(gè)方面。將各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素的影響程度、防控措施、具體案例進(jìn)行總結(jié),詳見(jiàn)表2。

    2.3 防控成效與分析

    2.3.1 防控成效 2017年10月至2018年1月,儲(chǔ)存藥物的冰箱發(fā)生超溫8次,藥師分析原因并不斷總結(jié),采取了以下防控措施:設(shè)備使用前需測(cè)試;選擇品牌設(shè)備;溫度探頭不靠壁,固定在中間層架;合理擺放標(biāo)記好的藥物,控制冰箱開(kāi)關(guān)門(mén)時(shí)間;環(huán)境溫度控制在15~25℃。

    2017年10月起,按照制訂的防控措施,藥師避免風(fēng)險(xiǎn)操作28起,分別為啟動(dòng)前7起,接收過(guò)程中9起,儲(chǔ)存過(guò)程中2起,發(fā)放過(guò)程中4起,藥物及包裝回收過(guò)程中3起,返還申辦方過(guò)程中3起。獲得風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避百分比為73.7%[規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)數(shù)(28)/總風(fēng)險(xiǎn)數(shù)(38)]。

    藥師共避免2起用藥重大方案違背(見(jiàn)表2);未發(fā)生藥物方面的重大方案違背及管理不善引起的藥物報(bào)損事件;未將質(zhì)量疑似或不合格藥物用于受試者。

    表2 藥物發(fā)放過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)防控表

    2.3.2 分析 GCP中心藥房于2018年5月依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素編寫(xiě)了《GCP中心藥房CRC/CRA須知》,并不斷完善,在項(xiàng)目啟動(dòng)前充分告知。運(yùn)行項(xiàng)目數(shù)量逐年增加(2017年11項(xiàng),2018年34項(xiàng),2019年45項(xiàng)),啟動(dòng)前避免風(fēng)險(xiǎn)操作共7起,啟動(dòng)后接受、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收、返還過(guò)程中避免風(fēng)險(xiǎn)操作共21起。在項(xiàng)目數(shù)量增加,人員數(shù)量不變的情況下,藥物管理保持了較高的質(zhì)量,體現(xiàn)出管控的效果。

    新啟動(dòng)的項(xiàng)目數(shù)量逐年增加,2017—2019年分別為11、23、25項(xiàng),啟動(dòng)前避免風(fēng)險(xiǎn)操作的數(shù)目增幅不多(2017—2019年分別為1、2、4起),啟動(dòng)后風(fēng)險(xiǎn)防控?cái)?shù)目有所下降(2017—2019年分別為4、14、3起),體現(xiàn)出啟動(dòng)前管控的重要性。

    3 小結(jié)與思考

    3.1 試驗(yàn)用藥物管理直接影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和可靠性

    藥師首先不斷完善《GCP中心藥房CRC/CRA須知》,針對(duì)普遍意義的偏離因素,在項(xiàng)目接洽時(shí),向CRC/臨床監(jiān)查員(CRA)提出避免偏離的具體要求。對(duì)特殊的偏離因素,與項(xiàng)目組提前溝通,并設(shè)計(jì)項(xiàng)目的專(zhuān)用藥物表格,如盲態(tài)藥物的質(zhì)檢報(bào)告與藥物標(biāo)簽不一致的,須出具完整的、體現(xiàn)證據(jù)鏈的藥檢證明;已使用的、直接接觸細(xì)胞毒藥物的包裝不得回收。項(xiàng)目進(jìn)行中,藥師須遵循風(fēng)險(xiǎn)防控的工作流程,如保證發(fā)藥前查看藥物儲(chǔ)存溫度;藥物有序擺放,使開(kāi)關(guān)冰箱門(mén)時(shí)間最少;下架近效期藥物時(shí),核對(duì)應(yīng)回收數(shù)量,確認(rèn)無(wú)過(guò)期藥物被受試者使用;不同項(xiàng)目有不同的發(fā)放規(guī)則;回收已上市的基礎(chǔ)藥物包裝時(shí)須核對(duì)到最小包裝上的批號(hào);審核細(xì)胞毒藥物運(yùn)輸方的資質(zhì)與運(yùn)輸包裝。

    3.2 建議行業(yè)制訂臨床試驗(yàn)用藥物管理相關(guān)的指導(dǎo)原則、細(xì)則

    3.2.1 將細(xì)胞毒藥物作為毒性藥物管理 對(duì)生物安全柜定期檢測(cè)、保養(yǎng)與使用登記;細(xì)胞毒藥物的包裝和剩余藥液銷(xiāo)毀記錄;給藥過(guò)程中,特殊裝置使用記錄(如紫杉醇使用專(zhuān)用皮條);細(xì)胞毒藥物運(yùn)輸方的資質(zhì)與過(guò)程記錄(如液態(tài)細(xì)胞毒藥物途中損毀可使公眾權(quán)益受損)等。

    3.2.2 統(tǒng)一藥物號(hào)的編輯規(guī)則 可將所有非盲藥物的藥物號(hào)作有序編輯,可避免發(fā)藥錯(cuò)誤且便于追溯;將盲態(tài)藥物的藥物號(hào)作無(wú)序編輯,以示區(qū)分。

    3.2.3 統(tǒng)一生物制品類(lèi)試驗(yàn)藥物的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)用藥物生物制品類(lèi)的要求應(yīng)有所提高,需出具國(guó)家指定的藥品檢定所的合格質(zhì)檢報(bào)告[7]。

    3.2.4 推薦體現(xiàn)臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的藥物管理電子信息系統(tǒng) 電子信息系統(tǒng)應(yīng)具有依從性計(jì)算的功能;具有設(shè)置禁用藥物的功能;具有合并用藥風(fēng)險(xiǎn)提示的功能等。依托信息系統(tǒng),藥師可在醫(yī)囑審核、合并用藥選擇、不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與處置中發(fā)揮作用。

    3.3 小結(jié)

    建立高效、規(guī)范的試驗(yàn)用藥物管理模式是每個(gè)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不斷探索與改進(jìn)的目標(biāo)。本文總結(jié)了一些具體的工作方法,為今后藥師在臨床試驗(yàn)藥物管理中的實(shí)踐提出建議,同時(shí)也呼吁行業(yè)內(nèi)盡快出臺(tái)臨床試驗(yàn)用藥物管理的指導(dǎo)原則及細(xì)則,規(guī)范我國(guó)臨床試驗(yàn)藥物管理。

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