• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究

    2021-11-01 05:33:14張偲偲余佳曾曉萍梁光義孟雪玲徐必學(xué)貴州醫(yī)科大學(xué)省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室貴陽550014貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院貴陽550025貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室貴陽550014
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:三氟喹啉苯基

    張偲偲,余佳,曾曉萍,梁光義,孟雪玲,徐必學(xué)*(1. 貴州醫(yī)科大學(xué) 省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴陽 550014;2. 貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,貴陽 550025;3. 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴陽 550014)

    喹啉及其衍生物是一類非常重要的氮雜環(huán)化合物[1],具有多方面的生物活性,如抗瘧疾[2-3]、抗菌[4-6]、抗炎癥[7]、抗驚厥、降壓、抗糖尿病、抗腫瘤[8-9]等,在制藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛。馬來酸來那替尼和馬來酸吡咯替尼都是喹啉類酪氨酸激酶抑制劑,它們均是通過阻止表皮生長因子受體的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo),來達(dá)到抗腫瘤的目的[10]。有研究表明喹啉作為抗腫瘤藥物時,其母核3位氰基可以與水分子結(jié)合,該水分子可以充當(dāng)藥物和酶之間連接的橋梁從而發(fā)揮藥效,Li等[11]采用硝基替代氰基,也獲得具有良好抗腫瘤活性的化合物,且硝基在抗腫瘤藥物中應(yīng)用廣泛[12]。醛氧化酶(aldehyde oxidase,AOX)是存在于哺乳動物細(xì)胞質(zhì)中的一類含鉬-黃素蛋白,具有廣泛的底物特異性,可催化醛類及含氧、含氮雜環(huán)類化合物的氧化反應(yīng)[13-16]。由于AOX的氧化作用,在體內(nèi)代謝過程中,2-位無取代喹啉類藥物易被氧化成2-喹啉酮類化合物,此類化合物易結(jié)晶沉淀而引起腎臟毒性[17-18]。

    由于氟原子具有最強(qiáng)的電負(fù)性(4.0)和很強(qiáng)的C-F鍵等特殊性,使得含氟化合物在許多領(lǐng)域,特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[19],通過引入三氟甲基(-CF3)取代基能顯著改變原化合物的化學(xué)穩(wěn)定性、親脂親油性、生物膜通透性、體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及其與生物蛋白酶結(jié)合的能力等[20]。如為改善奎寧2-位易被氧化失活的問題,研究人員在2-位引入CF3,從而發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟喹,其不良反應(yīng)大大減小,活性更強(qiáng)(見圖1)。

    圖1 來那替尼、吡咯替尼、奎寧、甲氟喹和擬合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structural formula of neratinib,pyrotinib,quinine,mefloquine and target compounds

    結(jié)合三氟甲基取代的優(yōu)點(diǎn)和喹啉母核作為抗腫瘤藥物這一優(yōu)勢結(jié)構(gòu),本文設(shè)計合成了一系列2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺衍生物(見圖2),并以阿霉素為陽性對照,采用MTT法[21]測試目標(biāo)化合物對乳腺癌細(xì)胞(MDA-231)、前列腺癌細(xì)胞(LNCAP)、人肺癌細(xì)胞(A549)、前列腺癌細(xì)胞(PC3)的體外抑制活性。

    1 儀器與試藥

    GB3002型電子天平(METTLER TOLEDO);MYP19-2型磁力攪拌器(上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司);Rotavaper R-114型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(BUCHI);XT-4型熔點(diǎn)儀(上海華巖儀器設(shè)備有限公司);Bruker Avance NEO 600 MHz型 核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker公司);HP-5793型質(zhì)譜儀(Hewlett-Packard公司);恒溫培養(yǎng)箱(美國Grant公司);超低溫冰箱(美國Beckman公司);顯微鏡(Olympus Corporation);多功能酶標(biāo)儀(美國Biotek公司)。柱層析硅膠(200~300目)和薄層層析硅膠板(青島海洋化工廠);四氮唑藍(lán)(MTT,Sigma公司);所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純;A549細(xì)胞(湖南豐暉生物科技有限公司);PC3細(xì)胞、LNcap細(xì)胞、MDA-231細(xì)胞(貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 目標(biāo)化合物合成路線

    將4-甲氧基苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯以多聚磷酸催化反應(yīng)得化合物1,1經(jīng)硝化反應(yīng)得化合物2,2進(jìn)行氯代反應(yīng)得化合物3,3與苯胺類化合物進(jìn)行偶聯(lián)得喹啉類衍生物4a~4f,4a~4d經(jīng)N-烷基化反應(yīng)得化合物5a~5d'(見圖2)。

    圖2 目標(biāo)化合物的合成路線圖Fig 2 Synthesis route of target compounds

    2.2 化學(xué)合成

    2.2.1 2-三氟甲基-4-羥基-6-甲氧基-喹啉(化合物1)的合成 取多聚磷酸22.00 g(65.10 mmol)、4-甲氧基苯胺2.00 g(16.20 mmol)于250 mL反應(yīng)瓶內(nèi),置換氬氣,于100℃下攪拌0.5 h后緩慢注入三氟乙酰乙酸乙酯2.40 mL(16.40 mmol),注入完畢升溫至110℃。反應(yīng)4 h至完畢,將反應(yīng)物分散至冰水混合物中并且迅速攪拌,大量固體析出,抽濾,濾餅水洗至中性,減壓烘干即得化合物1,收率:77.9%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J=8.4 Hz,1H),7.52~7.35(m,2H),7.10(s,1H),3.89(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ162.1,158.4,145.4,144.4,131.1,123.3,122.7,125.1~119.1(m),100.5,100.3,56.0;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-66.12。

    2.2.2 2-三氟甲基-3-硝基-6-甲氧基-4-氯-喹啉(化合物3)的合成 取化合物1 2.00 g(8.22 mmol)于反應(yīng)瓶內(nèi),加入冰醋酸50 mL,置換氬氣,40℃下緩慢滴加濃硝酸0.70 mL(9.86 mmol)。40℃下攪拌11 h至反應(yīng)完全,反應(yīng)體系內(nèi)析出大量沉淀,抽濾,水洗濾餅至中性,減壓烘干即得化合物2共1.61 g,取化合物2的粗品1.61 g,加入20 mL DMF將其完全溶解,置換氬氣,于100℃下,緩慢注入三氯氧磷1.53 mL(16.76 mmol)。攪拌2 h后反應(yīng)完畢,將反應(yīng)體系分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得化合物3(共1.21 g),收率:75.2%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J=9.2 Hz,1H),7.78(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.54(s,1H),4.05(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ162.4,142.1,140.7,133.2(q,J=34.2 Hz),133.9,132.7,128.4,127.6,120.4(q,J=275.6 Hz),103.3,56.9;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.62。

    2.2.3 化合物4的合成(以4a為例) 取化合物3 200 mg(652 μmol),注入冰醋酸3 mL,置換氬氣,加入4-氟苯胺310 μL(326 μmol),100℃下攪拌24 h至反應(yīng)完全,將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得黃色固體狀化合物4a,收率為73.5%。參照上述方法合成4b~4f。

    2-三氟甲基-N-(4-氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4a):黃色固體,m.p.129~132℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=9.2 Hz,1H),7.97(s,1H),7.41(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.10~6.95(m,4H),6.87(d,J=2.6 Hz,1H),3.50(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ160.8,159.1,159.0,142.8,141.4,137.9(q,J=35.8 Hz),137.3(d,J=3.0 Hz),133.2,132.7,125.2,123.7(d,J=7.8 Hz),122.3,120.4(q,J=275.5 Hz),116.6,116.4,104.5,55.3;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-63.81,-116.21;MS(ESI)m/z:382.0 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(3,4-二氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4b):收率為65.0%。黃色固體,m.p. 188~193℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.10(d,J=9.2 Hz,1H),7.72(d,J=2.5 Hz,1H),7.65(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.7 Hz,1H),7.36(d,J=2.6 Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),3.92(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.3,149.6,141.9,140.8,136.4(q,J=34.8 Hz),132.4,131.8,131.2,126.2,125.4,122.6,121.32(q,J=275.5 Hz),121.2,114.9,114.5,103.4,56.6;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.1;MS(ESI)m/z:432.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4c):收率為78.0%。黃色固體,m.p.135~142℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.03(d,J=9.2 Hz,1H),7.81(d,J=2.6 Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,7.6 Hz,2H),7.16(t,J=7.4 Hz,1H),7.10(d,J=7.6 Hz,2H),3.88(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ159.9,141.6,141.5,139.9,136.6(q,J=33.9 Hz),132.3,130.2,129.4,125.4,125.0,124.4,122.3,121.37(q,J=276.0 Hz),103.4,56.5;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.17;MS(ESI)m/z:364.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4d):收率為75.5%。黃色固體,m.p. 115~131℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.07(d,J=9.2 Hz,1H),7.74(d,J=2.6 Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,2H),7.21(dd,J=9.5,2.6 Hz,2H),3.88(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.1,145.1,141.7,141.4,139.6,136.5(q,J=34.6 Hz),132.4,131.1,125.3,124.6,123.4,122.2,121.57(q,J=275.7 Hz),120.62(q,J=275.6 Hz),103.5,56.5;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-57.16,-63.20;MS(ESI)m/z:448.0 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(4-氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4e):收率為70.0%。黃色固體,m.p. 180~183℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.07(d,J=9.2 Hz,1H),7.79(d,J=2.6 Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.44~7.30(m,2H),7.12(d,J=8.7 Hz,2H),3.91(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.1,141.6,141.3,139.2,136.5(q,J=34.5 Hz),132.4,130.7,129.3,128.9,125.2,124.6,121.59(q,J=275.8 Hz),103.4,56.6;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.15;MS(ESI)m/z:400.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4f):收率為60.0%。黃色固體,m.p. 210~214℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=9.3 Hz,1H),7.53(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.46(s,1H),6.89(d,J=2.7 Hz,1H),6.53(dd,J=8.1,5.7 Hz,2H),3.68(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ160.0,152.49(q,J=103.52 Hz),143.1,138.9,137.6,137.46(q,J=35.8 Hz),135.5,133.0,125.7,123.3,120.24(q,J=275.5 Hz),104.5(d,J=5.7 Hz),104.4(d,J=5.4 Hz),103.7,55.7;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-63.90,-131.38,-131.42,-164.96;MS(ESI)m/z:440.1 [M+Na]+。

    2.2.4 化合物5的合成(以5a為例) 取化合物4a 300 mg(0.79 mmol)、NaH 39.2 mg(0.98 mmol)于反應(yīng)瓶中,置換氬氣,加入4 mL DMF,攪拌下注入碘甲烷98.0 μL(1.57 mmol),室溫反應(yīng)48 h至反應(yīng)完全,將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得化合物5a 150 mg,收率為48.4%。參照上述方法合成5b~5d'。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(4-氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5a):黃色固體,m.p.117~146℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=9.3 Hz,1H),7.53(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),6.98(d,J=2.7 Hz,1H),6.97~6.91(m,2H),6.69~6.63(m,2H),3.76(s,3H),3.39(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.1,157.5,144.9,144.2,143.2,141.8,136.8(q,J=36.9 Hz),132.8,129.1,125.7,120.3(q,J=275.9 Hz),116.4(d,J=8.1 Hz),116.1(d,J=22.5 Hz),102.1,55.8,39.7;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.39;MS(ESI)m/z:418.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(3,4-二氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5b):收率為80.0%。黃色固體,m.p. 120~134℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=9.3 Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,1H),6.91(d,J=2.7 Hz,1H),6.78(s,1H),6.39(d,J=7.4 Hz,1H),3.81(s,3H),3.36(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.6,146.0,144.4,143.2,142.0,136.6(q,J=36.7 Hz),133.4,133.0,130.9,128.9,126.1,123.6,120.1(q,J=275.7 Hz),115.4,113.9,101.6,55.9,39.4;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.39;MS(ESI)m/z:446.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-苯基-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5c):收率為77.8%。黃色固體,m.p. 126~142℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=9.3 Hz,1H),7.52(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,7.5 Hz,2H),6.98(d,J=2.7 Hz,1H),6.92(t,J=7.4 Hz,1H),6.70(d,J=8.0 Hz,2H),3.72(s,3H),3.41(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.0,146.8,145.0,144.3,142.0,136.6(d,J=33.9 Hz),132.7,129.5,129.3,125.8,120.7,121.37(d,J=276.0 Hz),115.0,102.2,55.8,39.3;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.41;MS(ESI)m/z:400.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5d):收率為39.8%。黃色固體,m.p. 96~110℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=9.3 Hz,1H),7.56(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),7.10(d,J=8.8 Hz,2H),6.95(d,J=2.7 Hz,1H),6.67~6.58(m,2H),3.75(d,J=8.2 Hz,3H),3.71~3.65(m,2H),1.77(dt,J=18.8,7.6 Hz,2H),0.97(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.1,145.0,144.3,143.7,142.5,142.3,136.7(q,J=36.9 Hz),132.8,129.6,125.8,122.5,120.92(q,J=255.5 Hz),120.29(q,J=276.5 Hz),115.8,102.3,55.7,39.5;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-58.35,-64.45;MS(ESI)m/z:462.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-丙基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5d'):收率為41.1%。黃色固體,m.p. 107~132℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=9.3 Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,1H),6.91(d,J=2.7 Hz,1H),6.78(s,1H),6.39(d,J=7.4 Hz,1H),3.81(s,3H),3.36(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.6,146.0,144.4,143.2,142.0,136.6(q,J=36.7 Hz),133.0,130.9,128.9,126.1,123.6,120.7(q,J=256.7 Hz),120.1(q,J=275.7 Hz),115.4,113.9,101.6,56.0,21.2,11.1;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-58.35,-64.45;MS(ESI)m/z:490.1 [M+H]+。

    2.3 抗腫瘤活性測試

    以阿霉素為陽性對照,采用MTT法測試目標(biāo)化合物對MDA-231、LNCAP、A549、PC3細(xì)胞的體外抑制活性。分別取上述4種處于對數(shù)期的癌細(xì)胞,接種于96孔板中,培養(yǎng)24 h,取目標(biāo)化合物及阿霉素用DMSO溶解完全,用無血清的培養(yǎng)基稀釋給藥,使96孔板每孔化合物終濃度為5 μmol·L-1。繼續(xù)培養(yǎng)48 h后加入20 μL 5 mg·mL-1MTT溶液繼續(xù)培養(yǎng)4 h。棄去上清液,加入150 μL DMSO,避光、低速震蕩至完全溶解。于490 nm波長下用酶聯(lián)免疫檢測儀測量吸光度(OD)值,重復(fù)3次,計算抑制率,結(jié)果見表1。

    表1 目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性Tab 1 Antitumor activities of the target compounds in vitro

    由表1可知,在濃度為5 μmol·L-1時,4b、4f、5a、5c 4個化合物對4種腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用,4-位N原子上烷基化后活性有所升高。為進(jìn)一步闡明構(gòu)效關(guān)系,后期將設(shè)計合成更多取代類型的2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺類衍生物。

    3 討論

    3.1 合成部分

    本文通過以4-甲氧基苯胺為起始原料,通過環(huán)化、硝化、氯代、偶聯(lián)、烷基化等反應(yīng),設(shè)計合成新型3-硝基-喹啉-4-胺衍生物11個。在化合物2的合成中,為防止喹啉環(huán)3-位和5-位同時引入硝基,濃硝酸的當(dāng)量數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制在1.0~1.2 eq。在本文采用的3-硝基-喹啉-4-胺類化合物合成路線中,部分中間體只需簡單的沉淀法或萃取法純化(不需要進(jìn)行柱層析純化)即可直接用于下一步反應(yīng),總收率較高。

    3.2 小結(jié)

    本文共合成了11個2-三氟甲基喹啉衍生物,并且以MTT法對其進(jìn)行了抗腫瘤活性測試,結(jié)果顯示化合物4b、4f、5a、5c對4種細(xì)胞株有一定的抑制活性。后續(xù)可通過引入不同取代基,如對6、7位和4位引入雜環(huán)進(jìn)行修飾,深入探討該類化合物抗腫瘤活性方面的構(gòu)效關(guān)系,以尋找高效低毒的喹啉類抗腫瘤衍生物。

    猜你喜歡
    三氟喹啉苯基
    微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇
    山東化工(2024年1期)2024-02-04 09:47:12
    1-[(2-甲氧基-4-乙氧基)-苯基]-3-(3-(4-氧香豆素基)苯基)硫脲的合成
    HPLC-Q-TOF/MS法鑒定血水草中的異喹啉類生物堿
    中成藥(2017年7期)2017-11-22 07:33:25
    喹啉和喹諾酮:優(yōu)秀的抗結(jié)核藥物骨架
    新型多氟芳烴-并H-吡唑并[5,1-α]異喹啉衍生物的合成
    4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的合成及其晶體結(jié)構(gòu)
    3-(3,4-亞甲基二氧苯基)-5-苯基異噁唑啉的合成
    間歇精餾分離喹啉和異喹啉的模擬
    新型三氟甲基化反應(yīng)的研究及進(jìn)展
    可見光促進(jìn)的光氧化還原催化的三氟甲基化反應(yīng)
    午夜日韩欧美国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 视频在线观看一区二区三区| 久久香蕉激情| 窝窝影院91人妻| 9191精品国产免费久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 久久99一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 91九色精品人成在线观看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 搡老岳熟女国产| 91成年电影在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 精品少妇久久久久久888优播| 国产亚洲av高清不卡| 欧美黑人精品巨大| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲av高清不卡| avwww免费| 51午夜福利影视在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 少妇粗大呻吟视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 69精品国产乱码久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 成人18禁在线播放| www.精华液| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜日韩欧美国产| 成人永久免费在线观看视频| 高清欧美精品videossex| a级毛片黄视频| 激情视频va一区二区三区| 在线观看www视频免费| 日本黄色视频三级网站网址 | aaaaa片日本免费| 操美女的视频在线观看| 精品视频人人做人人爽| www.自偷自拍.com| 午夜免费成人在线视频| 日本五十路高清| 国产激情欧美一区二区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产免费男女视频| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 99国产精品99久久久久| 欧美精品啪啪一区二区三区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 黄色毛片三级朝国网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 成年动漫av网址| 亚洲,欧美精品.| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产高清激情床上av| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 99re在线观看精品视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 啦啦啦 在线观看视频| 视频区欧美日本亚洲| 91成年电影在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲成国产人片在线观看| 精品第一国产精品| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 老司机在亚洲福利影院| 麻豆国产av国片精品| 高清毛片免费观看视频网站 | 热99久久久久精品小说推荐| a级片在线免费高清观看视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品.久久久| 超碰成人久久| aaaaa片日本免费| 91精品国产国语对白视频| 免费观看精品视频网站| 9191精品国产免费久久| 亚洲一区中文字幕在线| 岛国在线观看网站| 亚洲成人手机| 免费日韩欧美在线观看| 水蜜桃什么品种好| 丝袜在线中文字幕| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 丝瓜视频免费看黄片| 国产一区在线观看成人免费| www.999成人在线观看| 满18在线观看网站| bbb黄色大片| 在线观看日韩欧美| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲美女黄片视频| 精品久久久久久,| 国产精品九九99| 在线观看午夜福利视频| 国产男女内射视频| 国产乱人伦免费视频| 久久久国产欧美日韩av| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲 国产 在线| 男人舔女人的私密视频| 夫妻午夜视频| x7x7x7水蜜桃| 亚洲av片天天在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 老熟女久久久| 午夜福利视频在线观看免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 男女床上黄色一级片免费看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 又大又爽又粗| 一级片'在线观看视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲色图av天堂| 日本五十路高清| 亚洲精品一二三| 91av网站免费观看| 午夜精品在线福利| 国产精品亚洲av一区麻豆| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99精品在免费线老司机午夜| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一区二区三区精品91| 婷婷丁香在线五月| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜精品国产一区二区电影| 久久中文看片网| 国产精品 国内视频| 成人影院久久| 久久国产精品影院| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲五月天丁香| www.熟女人妻精品国产| 97人妻天天添夜夜摸| 人妻 亚洲 视频| 亚洲精华国产精华精| 狂野欧美激情性xxxx| 丝袜美足系列| 一级a爱视频在线免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品国产av在线观看| 午夜福利免费观看在线| a在线观看视频网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美最黄视频在线播放免费 | 在线播放国产精品三级| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 丝袜在线中文字幕| 热99久久久久精品小说推荐| 电影成人av| 高清在线国产一区| 久久香蕉精品热| 精品人妻在线不人妻| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日韩视频一区二区在线观看| 国产欧美亚洲国产| 久久久久久久久久久久大奶| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一本大道久久a久久精品| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩欧美一区视频在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | av一本久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 在线观看一区二区三区激情| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲熟女精品中文字幕| 制服人妻中文乱码| 国产乱人伦免费视频| 亚洲国产看品久久| 午夜福利在线免费观看网站| 男人操女人黄网站| 久久影院123| av免费在线观看网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产成人欧美在线观看 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 丁香六月欧美| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲久久久国产精品| 波多野结衣一区麻豆| 最近最新中文字幕大全电影3 | 老汉色∧v一级毛片| 99热只有精品国产| а√天堂www在线а√下载 | 国产在线观看jvid| 俄罗斯特黄特色一大片| 操美女的视频在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| av中文乱码字幕在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 久99久视频精品免费| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产精品久久久久久精品古装| 人妻一区二区av| 久久九九热精品免费| 淫妇啪啪啪对白视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 9191精品国产免费久久| 99久久人妻综合| 91成年电影在线观看| 丰满的人妻完整版| 久久久久久久精品吃奶| 操美女的视频在线观看| 超碰成人久久| 国产又爽黄色视频| 国产成人精品无人区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 无限看片的www在线观看| 搡老岳熟女国产| 交换朋友夫妻互换小说| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产一区在线观看成人免费| 久久亚洲真实| av网站在线播放免费| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品久久久久久,| 在线看a的网站| 午夜久久久在线观看| 国产精品免费视频内射| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲五月婷婷丁香| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩欧美三级三区| 成年人黄色毛片网站| 亚洲精品久久午夜乱码| ponron亚洲| 午夜福利免费观看在线| 两人在一起打扑克的视频| 又黄又粗又硬又大视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 成在线人永久免费视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 高清欧美精品videossex| 精品一区二区三卡| 电影成人av| 91大片在线观看| 老司机靠b影院| 女性生殖器流出的白浆| 精品久久久久久电影网| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产一区在线观看成人免费| 1024视频免费在线观看| 两个人看的免费小视频| 老司机靠b影院| 露出奶头的视频| 女人精品久久久久毛片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 黄色女人牲交| 中文欧美无线码| 久久 成人 亚洲| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 成人免费观看视频高清| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 不卡av一区二区三区| 欧美黑人精品巨大| 久久性视频一级片| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 99国产综合亚洲精品| 首页视频小说图片口味搜索| 女性被躁到高潮视频| 一进一出好大好爽视频| 中文欧美无线码| 一区二区三区国产精品乱码| tube8黄色片| 视频在线观看一区二区三区| 久久久久久久久免费视频了| 欧美日韩亚洲高清精品| 一个人免费在线观看的高清视频| 狂野欧美激情性xxxx| 少妇 在线观看| 99在线人妻在线中文字幕 | 精品人妻1区二区| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲国产精品sss在线观看 | 99精品欧美一区二区三区四区| av福利片在线| 免费日韩欧美在线观看| 国产高清激情床上av| 后天国语完整版免费观看| 真人做人爱边吃奶动态| tube8黄色片| 亚洲一区二区三区欧美精品| 欧美精品av麻豆av| 超碰97精品在线观看| 露出奶头的视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 女性被躁到高潮视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| netflix在线观看网站| 日本黄色日本黄色录像| 91大片在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 多毛熟女@视频| 国产真人三级小视频在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产深夜福利视频在线观看| 精品久久久久久电影网| 久久久久久久国产电影| 麻豆国产av国片精品| 热re99久久精品国产66热6| 久久精品成人免费网站| 久久国产精品影院| 国产成人影院久久av| a级毛片黄视频| 51午夜福利影视在线观看| 美国免费a级毛片| 美女高潮到喷水免费观看| 精品久久久久久久久久免费视频 | 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品一区二区三区av网在线观看| 午夜免费成人在线视频| 中国美女看黄片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产一区在线观看成人免费| 91国产中文字幕| 精品国产国语对白av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 黄色片一级片一级黄色片| 精品福利观看| 日韩三级视频一区二区三区| 精品欧美一区二区三区在线| 国产亚洲一区二区精品| 大陆偷拍与自拍| 最新美女视频免费是黄的| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲人成电影观看| 在线观看舔阴道视频| 18禁国产床啪视频网站| 91国产中文字幕| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产不卡一卡二| 欧美日韩福利视频一区二区| 9热在线视频观看99| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品电影一区二区在线| av网站免费在线观看视频| 国产激情欧美一区二区| 成年动漫av网址| 欧美日韩福利视频一区二区| 下体分泌物呈黄色| 久久精品人人爽人人爽视色| 在线播放国产精品三级| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 午夜免费观看网址| e午夜精品久久久久久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品一区二区在线不卡| 精品亚洲成国产av| 午夜精品在线福利| 女性被躁到高潮视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产激情久久老熟女| 99久久人妻综合| 在线观看免费日韩欧美大片| 99国产精品一区二区三区| 国产一区二区三区综合在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲专区中文字幕在线| 久久亚洲真实| 91九色精品人成在线观看| 亚洲av美国av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 午夜影院日韩av| 国产国语露脸激情在线看| 国产精品99久久99久久久不卡| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 在线视频色国产色| 一区在线观看完整版| 9热在线视频观看99| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产成人系列免费观看| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 黄频高清免费视频| 久久 成人 亚洲| 国产91精品成人一区二区三区| 中文字幕色久视频| 精品电影一区二区在线| 99riav亚洲国产免费| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 久久香蕉精品热| 性色av乱码一区二区三区2| 中文字幕av电影在线播放| 欧美午夜高清在线| 91麻豆av在线| 999久久久国产精品视频| 亚洲人成电影观看| 亚洲一区中文字幕在线| 色94色欧美一区二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品国产一区二区三区四区第35| bbb黄色大片| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 9191精品国产免费久久| 欧美日本中文国产一区发布| 日韩欧美在线二视频 | 777米奇影视久久| 嫩草影视91久久| 一区在线观看完整版| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 水蜜桃什么品种好| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 超碰97精品在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 9热在线视频观看99| 欧美激情高清一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美日韩瑟瑟在线播放| 大陆偷拍与自拍| 国产成人免费无遮挡视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 欧美中文综合在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 飞空精品影院首页| 久久九九热精品免费| 欧美成人午夜精品| 亚洲九九香蕉| 99精品在免费线老司机午夜| 久久天堂一区二区三区四区| 99久久综合精品五月天人人| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 一区在线观看完整版| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久亚洲真实| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产av精品麻豆| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 97人妻天天添夜夜摸| а√天堂www在线а√下载 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 丁香六月欧美| 十八禁网站免费在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久亚洲精品不卡| 欧美一级毛片孕妇| 91成人精品电影| 日本wwww免费看| 亚洲精品在线美女| 亚洲精品自拍成人| 九色亚洲精品在线播放| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 女性生殖器流出的白浆| 日日夜夜操网爽| 久久久久精品人妻al黑| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 在线播放国产精品三级| 国产高清激情床上av| 校园春色视频在线观看| 精品一区二区三卡| 99久久综合精品五月天人人| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲成a人片在线一区二区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 99热国产这里只有精品6| 成人av一区二区三区在线看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 老鸭窝网址在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 精品人妻1区二区| x7x7x7水蜜桃| 久久精品国产a三级三级三级| 三级毛片av免费| 国产在线一区二区三区精| 久久香蕉激情| ponron亚洲| 欧美日韩视频精品一区| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 欧美日韩视频精品一区| 国产视频一区二区在线看| 一级片免费观看大全| 9热在线视频观看99| 久久精品91无色码中文字幕| 黄色成人免费大全| 69av精品久久久久久| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 99久久99久久久精品蜜桃| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲午夜理论影院| 久久中文字幕人妻熟女| av电影中文网址| 亚洲七黄色美女视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 老司机亚洲免费影院| 久久久久久久精品吃奶| 精品福利观看| 久久久久国内视频| 亚洲欧美激情在线| 成年人黄色毛片网站| 成人av一区二区三区在线看| 免费在线观看黄色视频的| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 日本vs欧美在线观看视频| 免费黄频网站在线观看国产| 成年女人毛片免费观看观看9 | 色精品久久人妻99蜜桃| ponron亚洲| 午夜久久久在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 在线永久观看黄色视频| 午夜日韩欧美国产| 国产成人影院久久av| 涩涩av久久男人的天堂| 精品久久久久久久久久免费视频 | 久久九九热精品免费| 亚洲国产精品sss在线观看 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| tocl精华| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久 成人 亚洲| 亚洲精华国产精华精| 亚洲精品在线观看二区| 丰满迷人的少妇在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产一卡二卡三卡精品| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 成年人黄色毛片网站| 国产真人三级小视频在线观看| 一级毛片精品| 久久精品91无色码中文字幕| 国产日韩欧美亚洲二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 久久久久久久精品吃奶| 嫩草影视91久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 美女视频免费永久观看网站| 午夜久久久在线观看| 老司机影院毛片| 亚洲精品在线美女| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲人成77777在线视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 精品久久蜜臀av无| 国产三级黄色录像| 国产亚洲av高清不卡| 久久久久视频综合| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品1区2区在线观看. | 好男人电影高清在线观看| 正在播放国产对白刺激| 天堂中文最新版在线下载| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 999精品在线视频| 多毛熟女@视频| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美 日韩 精品 国产| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 香蕉丝袜av| ponron亚洲| 久久影院123| 国产成人精品久久二区二区91| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久影院123| 99国产精品一区二区蜜桃av | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 夫妻午夜视频| 免费观看人在逋| 亚洲专区中文字幕在线| 久久人妻av系列| 精品福利永久在线观看| 国产野战对白在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精华国产精华精| 国产成人系列免费观看|