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    2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究

    2021-11-01 05:33:14張偲偲余佳曾曉萍梁光義孟雪玲徐必學(xué)貴州醫(yī)科大學(xué)省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室貴陽550014貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院貴陽550025貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室貴陽550014
    中南藥學(xué) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:三氟喹啉苯基

    張偲偲,余佳,曾曉萍,梁光義,孟雪玲,徐必學(xué)*(1. 貴州醫(yī)科大學(xué) 省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴陽 550014;2. 貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,貴陽 550025;3. 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴陽 550014)

    喹啉及其衍生物是一類非常重要的氮雜環(huán)化合物[1],具有多方面的生物活性,如抗瘧疾[2-3]、抗菌[4-6]、抗炎癥[7]、抗驚厥、降壓、抗糖尿病、抗腫瘤[8-9]等,在制藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛。馬來酸來那替尼和馬來酸吡咯替尼都是喹啉類酪氨酸激酶抑制劑,它們均是通過阻止表皮生長因子受體的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo),來達(dá)到抗腫瘤的目的[10]。有研究表明喹啉作為抗腫瘤藥物時,其母核3位氰基可以與水分子結(jié)合,該水分子可以充當(dāng)藥物和酶之間連接的橋梁從而發(fā)揮藥效,Li等[11]采用硝基替代氰基,也獲得具有良好抗腫瘤活性的化合物,且硝基在抗腫瘤藥物中應(yīng)用廣泛[12]。醛氧化酶(aldehyde oxidase,AOX)是存在于哺乳動物細(xì)胞質(zhì)中的一類含鉬-黃素蛋白,具有廣泛的底物特異性,可催化醛類及含氧、含氮雜環(huán)類化合物的氧化反應(yīng)[13-16]。由于AOX的氧化作用,在體內(nèi)代謝過程中,2-位無取代喹啉類藥物易被氧化成2-喹啉酮類化合物,此類化合物易結(jié)晶沉淀而引起腎臟毒性[17-18]。

    由于氟原子具有最強(qiáng)的電負(fù)性(4.0)和很強(qiáng)的C-F鍵等特殊性,使得含氟化合物在許多領(lǐng)域,特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[19],通過引入三氟甲基(-CF3)取代基能顯著改變原化合物的化學(xué)穩(wěn)定性、親脂親油性、生物膜通透性、體內(nèi)代謝穩(wěn)定性及其與生物蛋白酶結(jié)合的能力等[20]。如為改善奎寧2-位易被氧化失活的問題,研究人員在2-位引入CF3,從而發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟喹,其不良反應(yīng)大大減小,活性更強(qiáng)(見圖1)。

    圖1 來那替尼、吡咯替尼、奎寧、甲氟喹和擬合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structural formula of neratinib,pyrotinib,quinine,mefloquine and target compounds

    結(jié)合三氟甲基取代的優(yōu)點(diǎn)和喹啉母核作為抗腫瘤藥物這一優(yōu)勢結(jié)構(gòu),本文設(shè)計合成了一系列2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺衍生物(見圖2),并以阿霉素為陽性對照,采用MTT法[21]測試目標(biāo)化合物對乳腺癌細(xì)胞(MDA-231)、前列腺癌細(xì)胞(LNCAP)、人肺癌細(xì)胞(A549)、前列腺癌細(xì)胞(PC3)的體外抑制活性。

    1 儀器與試藥

    GB3002型電子天平(METTLER TOLEDO);MYP19-2型磁力攪拌器(上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司);Rotavaper R-114型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(BUCHI);XT-4型熔點(diǎn)儀(上海華巖儀器設(shè)備有限公司);Bruker Avance NEO 600 MHz型 核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker公司);HP-5793型質(zhì)譜儀(Hewlett-Packard公司);恒溫培養(yǎng)箱(美國Grant公司);超低溫冰箱(美國Beckman公司);顯微鏡(Olympus Corporation);多功能酶標(biāo)儀(美國Biotek公司)。柱層析硅膠(200~300目)和薄層層析硅膠板(青島海洋化工廠);四氮唑藍(lán)(MTT,Sigma公司);所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純;A549細(xì)胞(湖南豐暉生物科技有限公司);PC3細(xì)胞、LNcap細(xì)胞、MDA-231細(xì)胞(貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 目標(biāo)化合物合成路線

    將4-甲氧基苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯以多聚磷酸催化反應(yīng)得化合物1,1經(jīng)硝化反應(yīng)得化合物2,2進(jìn)行氯代反應(yīng)得化合物3,3與苯胺類化合物進(jìn)行偶聯(lián)得喹啉類衍生物4a~4f,4a~4d經(jīng)N-烷基化反應(yīng)得化合物5a~5d'(見圖2)。

    圖2 目標(biāo)化合物的合成路線圖Fig 2 Synthesis route of target compounds

    2.2 化學(xué)合成

    2.2.1 2-三氟甲基-4-羥基-6-甲氧基-喹啉(化合物1)的合成 取多聚磷酸22.00 g(65.10 mmol)、4-甲氧基苯胺2.00 g(16.20 mmol)于250 mL反應(yīng)瓶內(nèi),置換氬氣,于100℃下攪拌0.5 h后緩慢注入三氟乙酰乙酸乙酯2.40 mL(16.40 mmol),注入完畢升溫至110℃。反應(yīng)4 h至完畢,將反應(yīng)物分散至冰水混合物中并且迅速攪拌,大量固體析出,抽濾,濾餅水洗至中性,減壓烘干即得化合物1,收率:77.9%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J=8.4 Hz,1H),7.52~7.35(m,2H),7.10(s,1H),3.89(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ162.1,158.4,145.4,144.4,131.1,123.3,122.7,125.1~119.1(m),100.5,100.3,56.0;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-66.12。

    2.2.2 2-三氟甲基-3-硝基-6-甲氧基-4-氯-喹啉(化合物3)的合成 取化合物1 2.00 g(8.22 mmol)于反應(yīng)瓶內(nèi),加入冰醋酸50 mL,置換氬氣,40℃下緩慢滴加濃硝酸0.70 mL(9.86 mmol)。40℃下攪拌11 h至反應(yīng)完全,反應(yīng)體系內(nèi)析出大量沉淀,抽濾,水洗濾餅至中性,減壓烘干即得化合物2共1.61 g,取化合物2的粗品1.61 g,加入20 mL DMF將其完全溶解,置換氬氣,于100℃下,緩慢注入三氯氧磷1.53 mL(16.76 mmol)。攪拌2 h后反應(yīng)完畢,將反應(yīng)體系分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得化合物3(共1.21 g),收率:75.2%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J=9.2 Hz,1H),7.78(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.54(s,1H),4.05(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ162.4,142.1,140.7,133.2(q,J=34.2 Hz),133.9,132.7,128.4,127.6,120.4(q,J=275.6 Hz),103.3,56.9;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.62。

    2.2.3 化合物4的合成(以4a為例) 取化合物3 200 mg(652 μmol),注入冰醋酸3 mL,置換氬氣,加入4-氟苯胺310 μL(326 μmol),100℃下攪拌24 h至反應(yīng)完全,將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得黃色固體狀化合物4a,收率為73.5%。參照上述方法合成4b~4f。

    2-三氟甲基-N-(4-氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4a):黃色固體,m.p.129~132℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=9.2 Hz,1H),7.97(s,1H),7.41(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.10~6.95(m,4H),6.87(d,J=2.6 Hz,1H),3.50(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ160.8,159.1,159.0,142.8,141.4,137.9(q,J=35.8 Hz),137.3(d,J=3.0 Hz),133.2,132.7,125.2,123.7(d,J=7.8 Hz),122.3,120.4(q,J=275.5 Hz),116.6,116.4,104.5,55.3;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-63.81,-116.21;MS(ESI)m/z:382.0 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(3,4-二氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4b):收率為65.0%。黃色固體,m.p. 188~193℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.10(d,J=9.2 Hz,1H),7.72(d,J=2.5 Hz,1H),7.65(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.55(d,J=8.7 Hz,1H),7.36(d,J=2.6 Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,2.6 Hz,1H),3.92(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.3,149.6,141.9,140.8,136.4(q,J=34.8 Hz),132.4,131.8,131.2,126.2,125.4,122.6,121.32(q,J=275.5 Hz),121.2,114.9,114.5,103.4,56.6;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.1;MS(ESI)m/z:432.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4c):收率為78.0%。黃色固體,m.p.135~142℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.03(d,J=9.2 Hz,1H),7.81(d,J=2.6 Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.32(dd,J=8.2,7.6 Hz,2H),7.16(t,J=7.4 Hz,1H),7.10(d,J=7.6 Hz,2H),3.88(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ159.9,141.6,141.5,139.9,136.6(q,J=33.9 Hz),132.3,130.2,129.4,125.4,125.0,124.4,122.3,121.37(q,J=276.0 Hz),103.4,56.5;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.17;MS(ESI)m/z:364.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4d):收率為75.5%。黃色固體,m.p. 115~131℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.07(d,J=9.2 Hz,1H),7.74(d,J=2.6 Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.31(d,J=8.4 Hz,2H),7.21(dd,J=9.5,2.6 Hz,2H),3.88(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.1,145.1,141.7,141.4,139.6,136.5(q,J=34.6 Hz),132.4,131.1,125.3,124.6,123.4,122.2,121.57(q,J=275.7 Hz),120.62(q,J=275.6 Hz),103.5,56.5;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-57.16,-63.20;MS(ESI)m/z:448.0 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-(4-氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4e):收率為70.0%。黃色固體,m.p. 180~183℃,1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.07(d,J=9.2 Hz,1H),7.79(d,J=2.6 Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.6 Hz,1H),7.44~7.30(m,2H),7.12(d,J=8.7 Hz,2H),3.91(s,3H);13C NMR(151 MHz,DMSO-d6)δ160.1,141.6,141.3,139.2,136.5(q,J=34.5 Hz),132.4,130.7,129.3,128.9,125.2,124.6,121.59(q,J=275.8 Hz),103.4,56.6;19F NMR(565 MHz,DMSO-d6)δ-63.15;MS(ESI)m/z:400.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-(2,3,4-三氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(4f):收率為60.0%。黃色固體,m.p. 210~214℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.14(d,J=9.3 Hz,1H),7.53(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.46(s,1H),6.89(d,J=2.7 Hz,1H),6.53(dd,J=8.1,5.7 Hz,2H),3.68(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ160.0,152.49(q,J=103.52 Hz),143.1,138.9,137.6,137.46(q,J=35.8 Hz),135.5,133.0,125.7,123.3,120.24(q,J=275.5 Hz),104.5(d,J=5.7 Hz),104.4(d,J=5.4 Hz),103.7,55.7;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-63.90,-131.38,-131.42,-164.96;MS(ESI)m/z:440.1 [M+Na]+。

    2.2.4 化合物5的合成(以5a為例) 取化合物4a 300 mg(0.79 mmol)、NaH 39.2 mg(0.98 mmol)于反應(yīng)瓶中,置換氬氣,加入4 mL DMF,攪拌下注入碘甲烷98.0 μL(1.57 mmol),室溫反應(yīng)48 h至反應(yīng)完全,將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中,萃取,有機(jī)層用水洗滌兩次,無水硫酸鎂干燥,減壓回收溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化,得化合物5a 150 mg,收率為48.4%。參照上述方法合成5b~5d'。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(4-氟苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5a):黃色固體,m.p.117~146℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=9.3 Hz,1H),7.53(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),6.98(d,J=2.7 Hz,1H),6.97~6.91(m,2H),6.69~6.63(m,2H),3.76(s,3H),3.39(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.1,157.5,144.9,144.2,143.2,141.8,136.8(q,J=36.9 Hz),132.8,129.1,125.7,120.3(q,J=275.9 Hz),116.4(d,J=8.1 Hz),116.1(d,J=22.5 Hz),102.1,55.8,39.7;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.39;MS(ESI)m/z:418.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(3,4-二氯苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5b):收率為80.0%。黃色固體,m.p. 120~134℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=9.3 Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,1H),6.91(d,J=2.7 Hz,1H),6.78(s,1H),6.39(d,J=7.4 Hz,1H),3.81(s,3H),3.36(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.6,146.0,144.4,143.2,142.0,136.6(q,J=36.7 Hz),133.4,133.0,130.9,128.9,126.1,123.6,120.1(q,J=275.7 Hz),115.4,113.9,101.6,55.9,39.4;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.39;MS(ESI)m/z:446.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-苯基-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5c):收率為77.8%。黃色固體,m.p. 126~142℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=9.3 Hz,1H),7.52(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,7.5 Hz,2H),6.98(d,J=2.7 Hz,1H),6.92(t,J=7.4 Hz,1H),6.70(d,J=8.0 Hz,2H),3.72(s,3H),3.41(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.0,146.8,145.0,144.3,142.0,136.6(d,J=33.9 Hz),132.7,129.5,129.3,125.8,120.7,121.37(d,J=276.0 Hz),115.0,102.2,55.8,39.3;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-64.41;MS(ESI)m/z:400.1 [M+Na]+。

    2-三氟甲基-N-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5d):收率為39.8%。黃色固體,m.p. 96~110℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=9.3 Hz,1H),7.56(dd,J=9.3,2.8 Hz,1H),7.10(d,J=8.8 Hz,2H),6.95(d,J=2.7 Hz,1H),6.67~6.58(m,2H),3.75(d,J=8.2 Hz,3H),3.71~3.65(m,2H),1.77(dt,J=18.8,7.6 Hz,2H),0.97(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.1,145.0,144.3,143.7,142.5,142.3,136.7(q,J=36.9 Hz),132.8,129.6,125.8,122.5,120.92(q,J=255.5 Hz),120.29(q,J=276.5 Hz),115.8,102.3,55.7,39.5;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-58.35,-64.45;MS(ESI)m/z:462.1 [M+H]+。

    2-三氟甲基-N-丙基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-3-硝基-6-甲氧基-喹啉-4-胺(5d'):收率為41.1%。黃色固體,m.p. 107~132℃,1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=9.3 Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.7 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,1H),6.91(d,J=2.7 Hz,1H),6.78(s,1H),6.39(d,J=7.4 Hz,1H),3.81(s,3H),3.36(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ161.6,146.0,144.4,143.2,142.0,136.6(q,J=36.7 Hz),133.0,130.9,128.9,126.1,123.6,120.7(q,J=256.7 Hz),120.1(q,J=275.7 Hz),115.4,113.9,101.6,56.0,21.2,11.1;19F NMR(565 MHz,CDCl3)δ-58.35,-64.45;MS(ESI)m/z:490.1 [M+H]+。

    2.3 抗腫瘤活性測試

    以阿霉素為陽性對照,采用MTT法測試目標(biāo)化合物對MDA-231、LNCAP、A549、PC3細(xì)胞的體外抑制活性。分別取上述4種處于對數(shù)期的癌細(xì)胞,接種于96孔板中,培養(yǎng)24 h,取目標(biāo)化合物及阿霉素用DMSO溶解完全,用無血清的培養(yǎng)基稀釋給藥,使96孔板每孔化合物終濃度為5 μmol·L-1。繼續(xù)培養(yǎng)48 h后加入20 μL 5 mg·mL-1MTT溶液繼續(xù)培養(yǎng)4 h。棄去上清液,加入150 μL DMSO,避光、低速震蕩至完全溶解。于490 nm波長下用酶聯(lián)免疫檢測儀測量吸光度(OD)值,重復(fù)3次,計算抑制率,結(jié)果見表1。

    表1 目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性Tab 1 Antitumor activities of the target compounds in vitro

    由表1可知,在濃度為5 μmol·L-1時,4b、4f、5a、5c 4個化合物對4種腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用,4-位N原子上烷基化后活性有所升高。為進(jìn)一步闡明構(gòu)效關(guān)系,后期將設(shè)計合成更多取代類型的2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺類衍生物。

    3 討論

    3.1 合成部分

    本文通過以4-甲氧基苯胺為起始原料,通過環(huán)化、硝化、氯代、偶聯(lián)、烷基化等反應(yīng),設(shè)計合成新型3-硝基-喹啉-4-胺衍生物11個。在化合物2的合成中,為防止喹啉環(huán)3-位和5-位同時引入硝基,濃硝酸的當(dāng)量數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制在1.0~1.2 eq。在本文采用的3-硝基-喹啉-4-胺類化合物合成路線中,部分中間體只需簡單的沉淀法或萃取法純化(不需要進(jìn)行柱層析純化)即可直接用于下一步反應(yīng),總收率較高。

    3.2 小結(jié)

    本文共合成了11個2-三氟甲基喹啉衍生物,并且以MTT法對其進(jìn)行了抗腫瘤活性測試,結(jié)果顯示化合物4b、4f、5a、5c對4種細(xì)胞株有一定的抑制活性。后續(xù)可通過引入不同取代基,如對6、7位和4位引入雜環(huán)進(jìn)行修飾,深入探討該類化合物抗腫瘤活性方面的構(gòu)效關(guān)系,以尋找高效低毒的喹啉類抗腫瘤衍生物。

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