鐵調(diào)素在缺血性腦卒中后鐵穩(wěn)態(tài)失衡中的調(diào)控作用

吳海輝，葛金文,2

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208； 2.邵陽學(xué)院，湖南 邵陽 422000)

據(jù)腦卒中流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國年齡>40歲人群首次腦卒中的標(biāo)化發(fā)病率平均每年增長(zhǎng)8.3%，每年因腦卒中死亡的患者約190萬例[1]。數(shù)據(jù)表明，我國已成為全球腦卒中發(fā)病率最高的國家[2]。腦卒中是成人致殘和死亡的首要病因，嚴(yán)重影響我國居民的生活質(zhì)量[3]。在腦卒中的分型中，缺血性腦卒中的發(fā)病率約為77.8%，是最常見的腦卒中類型[4]。人腦中的鐵具有嚴(yán)格的調(diào)節(jié)規(guī)律，可以防止因鐵過量或不足而導(dǎo)致的相關(guān)疾病。目前，大腦中鐵超載已成為帕金森病、阿爾茨海默病等部分神經(jīng)退行性疾病的共同特征[5]。鐵穩(wěn)態(tài)失衡作為腦血管神經(jīng)損傷的新機(jī)制已受到廣泛關(guān)注。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者存在血清鐵水平升高[6]。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷娜毖獋?cè)觀察到鐵調(diào)素表達(dá)水平升高[7]。在臨床病例和腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭芯^察到鐵和鐵調(diào)素的病理性改變，因此鐵損傷作為腦缺血氧化應(yīng)激損傷的誘因應(yīng)引起高度重視[8]。關(guān)于鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，“兩個(gè)中心、三個(gè)體系、網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)”工作模式的提出具有一定創(chuàng)新性[9]?，F(xiàn)就鐵調(diào)素在缺血性腦卒中鐵穩(wěn)態(tài)失衡中的調(diào)控作用予以綜述。

1 腦鐵穩(wěn)態(tài)及鐵穩(wěn)態(tài)失衡

1.1腦鐵穩(wěn)態(tài) 作為多種生物功能的關(guān)鍵元素，鐵參與機(jī)體氧轉(zhuǎn)運(yùn)、電子轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化還原反應(yīng)、細(xì)胞分裂、核苷酸合成和髓鞘形成等一系列復(fù)雜的生理過程[10]。鐵在腦組織中也具有重要作用，其通過血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后被吸收至大腦的多種神經(jīng)元中，作為酶輔基參與神經(jīng)遞質(zhì)及少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘蛋白的合成等多種腦生理活動(dòng)[11]。另一方面，細(xì)胞內(nèi)鐵過量可增加氧化負(fù)荷，導(dǎo)致細(xì)胞功能損傷，當(dāng)大腦中鐵穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，鐵超載和鐵缺乏均會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生影響。有研究證實(shí)，腦缺血時(shí)鐵離子釋放增加，大量游離鐵造成神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝失調(diào)，催化產(chǎn)生大量自由基，而氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腦組織損傷及鐵代謝相關(guān)疾病[12]。因此，為了維持機(jī)體正常功能，大腦中必須有一個(gè)精確且嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制來調(diào)節(jié)鐵平衡。

生理狀態(tài)下，腦內(nèi)鐵離子水平處于攝取、儲(chǔ)存和釋放的動(dòng)態(tài)平衡。鐵在細(xì)胞膜上的運(yùn)動(dòng)需要特定的運(yùn)輸系統(tǒng)，許多蛋白分子參與腦鐵代謝的平衡。在正常情況下，機(jī)體鐵的攝取主要通過轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin/transferrin receptor，Tf/TfR)系統(tǒng)，但也有較少部分鐵以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的形式被利用[13]。從腸上皮細(xì)胞釋放入血的鐵離子，在血液中主要以三價(jià)鐵離子(Fe3+)與Tf結(jié)合(Fe3+-Tf)的形式存在，部分二價(jià)鐵離子(Fe2+)在氧化酶的作用下被氧化為Fe3+后與Tf結(jié)合形成含鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白；血液中的Fe3+-Tf與細(xì)胞膜表面的TfR特異性識(shí)別后，形成Fe3+-Tf/TfR復(fù)合體，并在細(xì)胞膜內(nèi)吞作用下進(jìn)入細(xì)胞[14]。由于血腦屏障的作用，鐵離子不能直接進(jìn)入腦內(nèi)，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)入。腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是組成血腦屏障的細(xì)胞，由于細(xì)胞膜上也存在TfR表達(dá)，因此機(jī)體可通過Tf/TfR系統(tǒng)將鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)[15]。二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1是一種廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，可將在酸性環(huán)境中內(nèi)吞體釋放的Fe2+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)的不穩(wěn)定鐵池中。而腦內(nèi)神經(jīng)元主要通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞機(jī)制攝取鐵。因此，為了維持細(xì)胞內(nèi)鐵的動(dòng)態(tài)平衡，機(jī)體必須存在一種鐵排泄通道。目前已知的哺乳動(dòng)物體內(nèi)唯一的鐵輸出蛋白是膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為鐵離子輸出的唯一通道蛋白，可監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的水平[16]。機(jī)體正是通過這種上下游鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互配合，調(diào)控包括腦在內(nèi)的鐵的攝取、儲(chǔ)存和釋放的動(dòng)態(tài)平衡。

1.2鐵穩(wěn)態(tài)失衡 在許多神經(jīng)性疾病中均出現(xiàn)腦內(nèi)鐵含量異常，如創(chuàng)傷性腦損傷和腦缺血患者均出現(xiàn)鐵穩(wěn)態(tài)失衡，其鐵離子沉積顯著增加[3]。腦鐵超載后氧化應(yīng)激的過度激活和脂質(zhì)過氧化的大量積累均可導(dǎo)致腦神經(jīng)元損傷[17-18]。腦缺血發(fā)生后，TfR表達(dá)增加、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少，細(xì)胞內(nèi)鐵離子沉積顯著增加，提示鐵代謝異常可能是導(dǎo)致腦缺血后損傷的潛在機(jī)制[19]。腦缺血損傷發(fā)生后鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致大量鐵離子沉積，而鐵超載可致線粒體結(jié)構(gòu)和功能不可逆性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致大量活性氧類的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物積累，從而引起細(xì)胞鐵死亡[20]。鐵死亡的機(jī)制包括由芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的超負(fù)荷的氧化自由基以及脂質(zhì)過氧化損傷[21-22]。在芬頓反應(yīng)中，F(xiàn)e2+與過氧化氫反應(yīng)生成過量的羥自由基，引起神經(jīng)細(xì)胞過氧化損傷和繼發(fā)的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致腦組織損傷加重，雖然細(xì)胞內(nèi)存在自身抗氧化劑(如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶)可以減少腦組織損傷，但抗氧化劑在腦缺血或出血期間對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用仍十分有限[23]。蘇永永等[24]用去鐵胺預(yù)處理局灶性腦缺血小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分降低，腦梗死和腦水腫面積縮小，表明降低鐵離子水平可改善腦梗死癥狀、減輕缺血后的神經(jīng)損傷。廖君等[25]用去鐵酮處理腦缺血再灌注損傷大鼠發(fā)現(xiàn)，大鼠TfR和二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)下調(diào)，腦鐵離子沉積減少，腦缺血再灌注后神經(jīng)損傷減輕。目前關(guān)于鐵穩(wěn)態(tài)的研究?jī)H局限于鐵相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變化方面，且缺乏實(shí)驗(yàn)和臨床研究證據(jù)，因此鐵穩(wěn)態(tài)失衡對(duì)缺血性腦卒中的作用還需進(jìn)一步深入研究。

2 鐵調(diào)素

鐵調(diào)素是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生的小分子多肽類激素，在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控過程中發(fā)揮樞紐作用。2001年，Pigeon等[26]發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素對(duì)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)具有調(diào)節(jié)作用。鐵調(diào)素由多個(gè)小分子多肽構(gòu)成，其中含有25個(gè)氨基酸的多肽是其發(fā)揮作用的主要形式，鐵調(diào)素分子中含有8個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基，并通過4個(gè)分子內(nèi)二硫鍵連接成發(fā)夾結(jié)構(gòu)[27]。除了在肝臟中表達(dá)外，鐵調(diào)素在腦組織中也有表達(dá)，且在腦不同區(qū)域鐵調(diào)素的表達(dá)量也不同，在皮質(zhì)、紋狀體、小腦中鐵調(diào)素的表達(dá)水平較高，在海馬、丘腦及脊髓中也有一定表達(dá)[28]。由于腦不同區(qū)域的生理結(jié)構(gòu)和功能存在差異，因此鐵調(diào)素在腦區(qū)差異化的表達(dá)可能與某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病損傷相關(guān)，如腦卒中、腦出血、阿爾茨海默病和帕金森病等。近來研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素還在神經(jīng)元和大腦脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中表達(dá)[29]。鐵調(diào)素在腦組織細(xì)胞中的表達(dá)，對(duì)于維持腦細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)平衡至關(guān)重要。已有研究證實(shí)，鐵調(diào)素可通過調(diào)節(jié)腸的鐵吸收、巨噬細(xì)胞鐵回收和肝細(xì)胞鐵儲(chǔ)存調(diào)控鐵水平[30]。而鐵調(diào)素的產(chǎn)生又受鐵水平的調(diào)節(jié)，當(dāng)鐵充足時(shí)，細(xì)胞可產(chǎn)生更多的鐵調(diào)素，限制鐵吸收；當(dāng)鐵缺乏時(shí)，細(xì)胞產(chǎn)生鐵調(diào)素的量反而減少，使更多的鐵進(jìn)入血漿。鐵調(diào)素對(duì)鐵代謝的調(diào)控作用主要通過降解已知的細(xì)胞內(nèi)唯一鐵輸出蛋白——膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)，以此控制細(xì)胞與血液循環(huán)鐵的流通狀態(tài)[31]。病理狀態(tài)下，循環(huán)鐵增加通過反饋調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致鐵調(diào)素的表達(dá)上調(diào)，鐵調(diào)素與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白形成復(fù)合物，誘導(dǎo)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生泛素化并負(fù)性調(diào)節(jié)使細(xì)胞內(nèi)鐵離子的輸出量減少[32]。因此，鐵調(diào)素的表達(dá)異常是鐵穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵。目前以鐵調(diào)素為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已成為鐵代謝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，針對(duì)鐵調(diào)素的靶向治療可有效改善腦卒中發(fā)生后的鐵穩(wěn)態(tài)失衡，深入研究鐵調(diào)素的調(diào)控機(jī)制對(duì)于病理性鐵過載的治療具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 鐵調(diào)素參與缺血性腦卒中后鐵穩(wěn)態(tài)失衡的調(diào)控機(jī)制

鐵調(diào)素是鐵穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)過程的中心調(diào)控分子，參與鐵穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)控過程，其自身的表達(dá)調(diào)控也受到嚴(yán)密的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在多種途徑可調(diào)控鐵調(diào)素，生長(zhǎng)代謝需求、炎癥環(huán)境、系統(tǒng)鐵負(fù)荷等因素均可影響鐵調(diào)素的表達(dá)[6]。不同的調(diào)控途徑間又存在交叉作用，但影響鐵調(diào)素表達(dá)的分子調(diào)控機(jī)制目前尚未明確，需進(jìn)一步研究闡明。

3.1骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-血幼素(hemojuvelin，HJV)/Smads信號(hào)通路 BMP6及其下游的Smads蛋白被認(rèn)為是調(diào)控鐵調(diào)素的經(jīng)典途徑[33]。BMP6基因含有7個(gè)外顯子，編碼513個(gè)氨基酸大前體，包括N端信號(hào)肽序列、適當(dāng)折疊的前體蛋白和C端分泌成熟肽序列[34]。細(xì)胞膜表面的BMP受體包括Ⅰ型受體和Ⅱ型受體兩個(gè)亞型，BMPⅠ型受體和Ⅱ型受體共同作用將信號(hào)傳遞給細(xì)胞內(nèi)的Smads蛋白，Smads蛋白作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與靶基因的轉(zhuǎn)錄激活過程[35]。如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)與Smads蛋白形成受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，具有激活或抑制靶基因表達(dá)的作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)，BMP6在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元及其軸突中均顯著表達(dá)，在少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞中也有表達(dá)[37]。由此可見，BMP6在腦中發(fā)揮重要作用。

BMP6與HJV可形成二聚體復(fù)合物，BMP6-HJV復(fù)合物首先通過與細(xì)胞膜表面的BMPⅡ型受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞給BMPⅠ型受體并使之磷酸化，形成膜表面四聚體復(fù)合物，然后再向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，使Smads蛋白家族中的Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，磷酸化后的Smad1、Smad5、Smad8與Smad4形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，結(jié)合鐵調(diào)素啟動(dòng)子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的目的[38]。目前已證實(shí)，給予富含鐵的飲食和注射右旋糖酐鐵均可增加小鼠肝臟中磷酸化Smad1、Smad5、Smad8的表達(dá)，且Smads蛋白的表達(dá)增加與鐵調(diào)素表達(dá)水平升高相關(guān)[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，存在BMP6基因致病性變異的患者鐵調(diào)素水平顯著降低[40]。有文獻(xiàn)報(bào)道，人類雜合子BMP6缺陷可導(dǎo)致輕度至中度遲發(fā)性鐵超載，表現(xiàn)為血清鐵蛋白水平升高和肝臟鐵儲(chǔ)備增加[32]?？梢?，作為調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的上游信號(hào)分子，BMP6水平可反映細(xì)胞內(nèi)的鐵水平。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在BMP6缺陷小鼠中仍存在慢性鐵負(fù)荷后鐵調(diào)素水平升高[41]。由于腦卒中損傷后鐵代謝紊亂具有多途徑參與的特點(diǎn)，因此細(xì)胞內(nèi)可能還存在其他調(diào)控鐵調(diào)素的途徑。

根據(jù)HJV蛋白的作用特點(diǎn)其可分為兩種類型：①膜性HJV，可作為BMP的共受體參與BMP6調(diào)控鐵調(diào)素的經(jīng)典途徑；②可溶性HJV，可減少BMP-HJV復(fù)合物，對(duì)鐵調(diào)素的表達(dá)起抑制作用[42]。此外，在跨膜絲氨酸蛋白酶6(transmembrane serine proteases 6，TMPRSS6)基因突變的小鼠體內(nèi)，血清鐵調(diào)素水平顯著升高，向小鼠體內(nèi)注射TMPRSS6則鐵調(diào)素的表達(dá)受到抑制，可見TMPRSS6對(duì)鐵調(diào)素的表達(dá)具有抑制作用[43]。研究表明，TMPRSS6可切割HJV蛋白導(dǎo)致BMP6-HJV復(fù)合物形成減少，在鐵調(diào)素調(diào)節(jié)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[44-45]。因此，深入研究TMPRSS6與HJV蛋白的作用機(jī)制有利于探索抑制鐵調(diào)素表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)通路。研究還發(fā)現(xiàn)，HJV與再生蛋白Neogenin有一定相互作用，Neogenin可抑制HJV的分泌并調(diào)節(jié)BMP誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)和鐵穩(wěn)態(tài)[46]。然而，Zhao等[47]發(fā)現(xiàn)，Neogenin可與間變性淋巴瘤激酶3(一種促進(jìn)鐵調(diào)素表達(dá)的BMPⅠ型受體)發(fā)生共免疫沉淀，表明Neogenin可作為促進(jìn)BMP-HJV/Smads受體復(fù)合物形成的支架參與調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的過程。

3.2白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6/Janus激酶(Janus kinase，JAK)2信號(hào)通路 炎癥和氧化應(yīng)激在腦缺血引起的神經(jīng)元損傷中起重要作用。隨著對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子也可調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá)[48]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中的巨噬細(xì)胞，在腦缺血損傷發(fā)生后立即被激活并釋放IL-6等炎癥細(xì)胞因子，同時(shí)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化[49]。在生理病理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與維持大腦細(xì)胞功能，其可清除活性氧類和過量的神經(jīng)遞質(zhì)、控制離子和水的流出，同時(shí)釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性以影響鐵離子的轉(zhuǎn)運(yùn)攝取[50]。活化后的星形膠質(zhì)細(xì)胞可增加IL-6與膜表面受體的結(jié)合，激活與受體偶聯(lián)的JAK，磷酸化的JAK催化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3，最終以JAK2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核中與鐵調(diào)素基因的啟動(dòng)子特異性結(jié)合，誘導(dǎo)鐵調(diào)素高表達(dá)[51]。鐵調(diào)素高表達(dá)可加速膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的內(nèi)化降解，使細(xì)胞鐵的輸出減少，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞中鐵離子沉積并通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧類，加重細(xì)胞損傷[21]。這與在缺血性腦損傷中發(fā)現(xiàn)的游離鐵及鐵蛋白水平升高具有一致性，產(chǎn)生了一種由鐵代謝紊亂、炎癥和氧化應(yīng)激形成的惡性循環(huán)[8]。因此，有效控制缺血性腦卒中后的炎癥反應(yīng)，有利于緩解腦鐵超載，減少鐵調(diào)素的表達(dá)和減輕組織損傷。

3.3Tf/Smads信號(hào)通路 含鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白是影響鐵調(diào)素表達(dá)的另一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Bartnikas等[52]給予低轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的小鼠補(bǔ)充轉(zhuǎn)鐵蛋白，可導(dǎo)致小鼠體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)水平升高。Muckenthaler等[53]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與鐵調(diào)素表達(dá)變化一致，揭示了轉(zhuǎn)鐵蛋白水平對(duì)鐵調(diào)素的重要作用。含鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白與遺傳性血色素沉著癥候選基因(hemochromatosis gene，HFE)蛋白競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合細(xì)胞膜表面的TfR1，由于HFE與TfR1的結(jié)合力較弱，導(dǎo)致HFE從TfR1上分離并轉(zhuǎn)移至TfR2上，形成HFE/TfR2復(fù)合物，HFE/TfR2復(fù)合物誘導(dǎo)Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，磷酸化的Smad1、Smad5、Smad8與Smad4結(jié)合共同進(jìn)入細(xì)胞核激活鐵調(diào)素基因的表達(dá)[54]。Latour等[55]通過比較HJV基因單敲除小鼠與HFE和TfR2雙基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，雙基因敲除小鼠的鐵水平與HJV基因單敲除小鼠相似。表明HJV可能參與了HFE或TfR2途徑，但轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)是否與BMP6受體的作用途徑存在交叉還有待進(jìn)一步探究。

3.4其他途徑 鐵誘導(dǎo)的線粒體氧化損傷通過引起線粒體脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)的釋放而激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2，并導(dǎo)致BMP6表達(dá)水平升高，在鐵超載的情況下，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2激活可提高鐵誘導(dǎo)活性氧類的能力，并通過BMP6作用于鐵調(diào)素[56]。除BMP6外，BMP2、BMP4、BMP5、BMP7、BMP9等也可在體外誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)[57]。研究發(fā)現(xiàn)，BMP2與HJV結(jié)合的親和力與BMP6和HJV結(jié)合的親和力相同，在通過血清鐵、炎癥和紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)中具有一定作用[58]。表明BMP2與BMP6的功能具有一定的重疊，為了解鐵調(diào)素調(diào)節(jié)通路提供了新途徑。而新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄輔助抑制因子SHP(small heterodimer partner)是一個(gè)鐵穩(wěn)態(tài)負(fù)調(diào)節(jié)因子，其可通過抑制與鐵調(diào)素啟動(dòng)子結(jié)合的Smad1和Smad4 復(fù)合物的形成，抑制轉(zhuǎn)錄的發(fā)生[59]。

在復(fù)雜的疾病病理生理進(jìn)程中，鐵被感知并轉(zhuǎn)化為信號(hào)調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的機(jī)制目前尚不明確。因此，以BMP-HJV/Smads、IL-6/JAK2、Tf/Smads等為代表的信號(hào)通路的調(diào)控(圖1)仍是未來研究的熱點(diǎn)。

4 小 結(jié)

目前，靜脈溶栓和血管內(nèi)治療已成為治療缺血性腦卒中的常用手段[60]。中藥在臨床治療中可顯著改善患者癥狀?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血功效的中藥有效成分具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，在減輕鐵超載方面具有一定積極意義[61]。廖君等[62]用益氣活血的腦泰方和去鐵酮干預(yù)腦缺血模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)鐵離子沉積減少，鐵調(diào)素水平顯著降低。鐵穩(wěn)態(tài)失衡可能是缺血性腦卒中的重要病理機(jī)制。鐵調(diào)素作為鐵穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的關(guān)鍵分子，受到多種機(jī)制的調(diào)控。通過研究鐵調(diào)素參與缺血性腦卒中后鐵穩(wěn)態(tài)失衡的作用機(jī)制，可以為缺血性腦卒中患者的治療提供新思路。但目前關(guān)于中藥改善鐵超載方面的研究較少，且多集中于病理狀態(tài)和用藥前后鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的變化方面。因此，未來仍需多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)探究鐵調(diào)素在缺血性腦卒中后鐵穩(wěn)態(tài)失衡中的調(diào)控作用，為臨床提供更多治療策略，改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后。

Neogenin：再生蛋白；TMPRSS6：跨膜絲氨酸蛋白6；HJV：血幼素；BMP6：骨形態(tài)發(fā)生蛋白6；BMPR：骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體；HFE：遺傳性血色素沉著癥候選基因；TfR：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；Tf：轉(zhuǎn)鐵蛋白；Hepcidin：鐵調(diào)素；Translation：翻譯；IL-6：白細(xì)胞介素-6；JAK2：Janus激酶2；STAT3：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3；Transcription：轉(zhuǎn)錄；Hepcidin mRNA：鐵調(diào)素信使RNA；export：輸出；Nucleus：細(xì)胞核