絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物防治研究進(jìn)展

鄭蹦蹦，王佳明，余迎奇，趙晨晨，馬勇勝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨二科，哈爾濱 150001)

骨質(zhì)疏松癥是老年人中常見(jiàn)的全身慢性骨骼疾病，易導(dǎo)致脆性骨折，其中大多數(shù)為絕經(jīng)后女性[1-3]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)主要是由于雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，骨密度降低，骨轉(zhuǎn)換增加，大量骨質(zhì)丟失[4-6]，因此PMOP患者受到輕微的外力即可發(fā)生骨折。由于骨折患者長(zhǎng)期臥床，易引起深靜脈血栓、肺炎和尿路感染等并發(fā)癥[7-9]，因此PMOP具有高致殘率。研究顯示，未來(lái)30年骨質(zhì)疏松性骨折患者將達(dá)到599萬(wàn)，耗資近254.3億美元，這對(duì)患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)均造成沉重的經(jīng)濟(jì)壓力[10-11]。PMOP患者若未進(jìn)行合理防治，則其骨折率和病死率將持續(xù)增長(zhǎng)[12]。PMOP的早期有效防治可顯著降低脆性骨折的發(fā)生率[13-14],因此有效預(yù)防和及早治療PMOP對(duì)減少骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生至關(guān)重要。近年來(lái)在防治PMOP的藥物方面已取得較大進(jìn)展，如羅莫珠單抗、地諾單抗等新藥的研制[15-16]。預(yù)防和治療PMOP的藥物可分為基本補(bǔ)充劑和抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)成骨細(xì)胞或同時(shí)調(diào)控破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的藥物。目前，干細(xì)胞及靶向衰老細(xì)胞用于治療PMOP已成為研究熱點(diǎn)[17-18]?，F(xiàn)就目前治療PMOP的不同藥物對(duì)不同部位的骨重構(gòu)、骨密度、骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響以及最新療法進(jìn)行闡述。

1 基本補(bǔ)充劑——鈣與維生素D

目前認(rèn)為，鈣和維生素D是預(yù)防和治療PMOP最基本的補(bǔ)充劑，兩者聯(lián)合使用能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。研究顯示，單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑或維生素D僅能降低非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但鈣和維生素D聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)骨骼的礦化，可降低髖部和非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)[15，19-21]。

從食物和藥物補(bǔ)給中攝入的鈣不應(yīng)超過(guò)2 000～2 500 mg/d。Cano等[22]和 Kopecky等[23]認(rèn)為人體從膳食中攝入的鈣量越高，發(fā)生腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)越低。維生素D能夠促進(jìn)鈣離子的吸收，增加骨密度，穩(wěn)定骨骼肌的性能，有助于降低身體晃動(dòng)和跌倒的發(fā)生率，進(jìn)而減少骨折的發(fā)生[24]。在肝臟和腎臟中，維生素D經(jīng)羥基化作用促進(jìn)吸收[25]。根據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，國(guó)內(nèi)超過(guò)一半的絕經(jīng)后婦女?dāng)z入維生素D不足[26]，因此絕經(jīng)后婦女可根據(jù)血清25-羥維生素D3的檢測(cè)結(jié)果，酌情補(bǔ)充維生素D防治骨質(zhì)疏松癥。

2 抑制破骨細(xì)胞的藥物

2.1雌激素或類(lèi)似物 雌激素或類(lèi)似物(替勃龍——雌孕激素的一種綜合制劑)是預(yù)防和治療PMOP的藥物之一，主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，可明顯緩解更年期癥狀。研究顯示，雌激素治療PMOP患者，脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)降低34%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低29%，非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)降低21%；替勃龍治療PMOP患者，椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低44%，非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低27%，但對(duì)降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[15]。此類(lèi)藥物更適用于60歲以下或絕經(jīng)10年以?xún)?nèi)、發(fā)生深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)低、不適合使用雙膦酸鹽的患者以及伴有更年期癥狀、無(wú)心肌梗死或腦卒中、無(wú)乳腺癌且愿意服用此類(lèi)藥物的患者[27]。

雌激素對(duì)動(dòng)脈的影響與患者絕經(jīng)后的年限有關(guān)，即絕經(jīng)10年內(nèi)的患者使用雌激素對(duì)動(dòng)脈具有保護(hù)作用，絕經(jīng)時(shí)間超過(guò)10年的患者使用此類(lèi)藥物將會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[28]。謝梅青等[29]認(rèn)為，雌激素類(lèi)藥物可作為60歲以下及絕經(jīng)10年以?xún)?nèi)女性預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的一線(xiàn)選擇(A級(jí)推薦)藥物，并建議在卵巢功能衰減后使用。值得注意的是，使用雌激素治療PMOP可增加患子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、血栓的風(fēng)險(xiǎn)[30]。但目前雌激素劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系尚不明確，需進(jìn)一步研究。有研究顯示，雌孕激素聯(lián)合治療PMOP能明顯增加患者的骨密度，減少雌激素類(lèi)藥物用量，同時(shí)還能減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生[31-32]。

2.2雙膦酸鹽類(lèi)藥物 雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的化學(xué)衍生物，是治療PMOP患者的首選藥物。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制是阻止骨吸收，增加骨密度，同時(shí)有效降低髖部、椎骨及非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[33-34],其中伊班膦酸鹽能降低脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)仍需進(jìn)一步研究[15,35]。Grey等[36-37]對(duì)雙膦酸鹽不同劑量的臨床研究顯示，單次治療量2.5 mg與5 mg臨床檢驗(yàn)結(jié)果差異不大，且其抗骨質(zhì)疏松的藥效可持續(xù)3年以上。Bolland等[38]研究表明，根據(jù)骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的結(jié)果顯示，雙膦酸鹽類(lèi)藥物的療效能維持5年以上。

因此，PMOP患者服用雙膦酸鹽3～5年后，應(yīng)重新評(píng)估骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于仍處于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的女性應(yīng)繼續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療，對(duì)有胃腸道疾病及腎功能異常的患者需謹(jǐn)慎用藥，對(duì)肌酐清除率<35 mL/min的患者禁止使用[39]。該藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是一過(guò)性“流感樣”癥狀，使用藥物前服用非甾體抗炎藥可預(yù)防此不良反應(yīng)，不進(jìn)行任何干預(yù)時(shí)3～5 d后癥狀也可緩解。其罕見(jiàn)不良反應(yīng)有急性虹膜睫狀體炎、非典型股骨骨折、下頜骨壞死[24]。對(duì)于預(yù)防或緩解腎毒性不良反應(yīng)的方法，目前主要通過(guò)水化雙膦酸鹽緩慢靜脈滴注，減少腎毒性作用。

2.3選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 雷洛昔芬既是雌激素激動(dòng)劑又是拮抗劑，由于其具有組織選擇性，在某些器官(如骨和腦)組織中對(duì)雌激素活性具有促進(jìn)作用，但在其他器官/組織(如乳腺和子宮內(nèi)膜)中產(chǎn)生拮抗雌激素活性的作用[39]。通過(guò)雌激素的激動(dòng)作用可增加骨密度，降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。有研究分析顯示，PMOP患者服用雷洛昔芬可使椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低40%，但對(duì)降低髖部或非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[15]。因此，對(duì)于髖部骨折的PMOP患者不宜采用該藥物。

在雷洛昔芬治療期間和完成治療后5年內(nèi)可降低乳腺癌發(fā)生率[30,40]。雷洛昔芬的嚴(yán)重不良反應(yīng)為靜脈血栓[41]，所以長(zhǎng)期臥床或已患靜脈血栓患者應(yīng)禁止使用雷洛昔芬，這限制了其廣泛應(yīng)用。因此，乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者和低靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)患者更宜采用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。

2.4降鈣素 降鈣素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞減少骨吸收，增加腰椎骨密度。有研究表明，降鈣素能使患者脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低46%，但對(duì)降低患者髖部或非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[42-43]。同時(shí)降鈣素也是一種有效的鎮(zhèn)痛劑。Ofluoglu等[44]研究顯示，降鈣素可以升高PMOP患者血漿中的β-內(nèi)啡肽水平，進(jìn)而明顯減輕骨痛。有專(zhuān)家認(rèn)為，降鈣素是通過(guò)激活5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性以減輕患者的疼痛[45]。具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的PMOP患者在不能耐受雙膦酸鹽、激素替代療法、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、替勃龍或合成代謝療法的情況下，降鈣素是最好的選擇，且耐受性良好。

降鈣素不良反應(yīng)相對(duì)少見(jiàn)，通過(guò)注射途徑給藥時(shí)，患者可能發(fā)生惡心、局部炎癥、面部或手部潮紅等不良反應(yīng)；通過(guò)鼻腔給藥時(shí)，患者可能發(fā)生局部鼻黏膜刺激的不良反應(yīng)。降鈣素的服用時(shí)間建議不超過(guò)3個(gè)月，以防增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]?；颊吲R床治療3個(gè)月后需要檢查骨密度，以確定是否需要繼續(xù)治療，若需要繼續(xù)治療應(yīng)避免使用該藥物。

2.5核因子κB受體活化劑配體抑制劑 核因子κB受體活化劑配體抑制劑通過(guò)抑制患者骨吸收，增加機(jī)體各個(gè)解剖部位的骨密度，可有效降低骨折發(fā)生率，特別適用于PMOP且有較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。研究顯示，PMOP患者每6個(gè)月皮下注射地諾單抗(屬于核因子κB受體活化劑配體抑制劑)60 mg，其椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低68%，髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低39%，非椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低19%[15]。指南建議，在患者治療5～10年后重新評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，仍然處于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的PMOP患者應(yīng)繼續(xù)服用地諾單抗或接受抗骨質(zhì)疏松癥的其他治療[39]。

與雙膦酸鹽相反，地諾單抗可用于慢性腎臟病患者，但增加骨密度的同時(shí)會(huì)消耗大量的鈣離子[46]，所以用藥前必須確保攝入足夠的鈣和維生素D，避免低鈣血癥的發(fā)生。地諾單抗的不良反應(yīng)包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮膚蜂窩組織炎及低鈣血癥等，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能出現(xiàn)下頜骨壞死或非典型性股骨骨折，因此在治療時(shí)如患者發(fā)生異常應(yīng)及時(shí)更換其他抗骨質(zhì)疏松藥物。研究顯示，患者停止地諾單抗的治療，骨密度會(huì)迅速下降，其中最易發(fā)生骨折的部位為錐體骨[47-48]，所以停藥后患者需服用其他抗骨吸收藥物，以降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 促進(jìn)成骨細(xì)胞的藥物

特立帕肽是第一個(gè)甲狀旁腺素類(lèi)似物，為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥及骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者提供一種成本更低的治療方案，也是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的骨形成促進(jìn)劑。該藥物通過(guò)小劑量、間斷給藥增強(qiáng)患者的成骨細(xì)胞活性，增加骨礦物含量及骨密度，進(jìn)而顯著降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生率[15]。其臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)為腿部痙攣疼痛、頭痛和頭暈、惡心，長(zhǎng)期使用還可能導(dǎo)致高鈣血癥[49-50]。因此，建議在使用前對(duì)血鈣進(jìn)行評(píng)估，血鈣較高的患者盡量不使用特立帕肽。此外，服用特立帕肽的時(shí)間超過(guò)2年則藥物不良反應(yīng)增加，所以療程超過(guò)2年的患者應(yīng)更換其他治療藥物[39]。

4 同時(shí)調(diào)控破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的藥物

4.1鍶鹽 鍶鹽作用于骨細(xì)胞的鈣敏感受體，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡，抑制骨吸收及促進(jìn)骨生成，最終增加骨密度[51-52]。Rizzoli等[53]通過(guò)高分辨率外周定量CT顯示，鍶鹽治療可增加皮質(zhì)厚度和骨小梁數(shù)目。研究表明，雷尼酸鍶具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重效應(yīng)，可以降低椎體、非椎體及髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54-55]。鍶鹽治療椎體骨及髖部骨密度低的患者效果較好，但長(zhǎng)期使用會(huì)增加絕經(jīng)后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[56]。對(duì)于伴有缺血性心臟病、外周血管病、腦血管疾病，伴有未控制的高血壓、肌酐清除率<30 mL/min的重度腎功能損害的PMOP患者不宜服用鍶鹽類(lèi)藥物。

4.2骨硬化蛋白抑制劑 2019年，全球首次批準(zhǔn)羅莫珠單抗用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的PMOP患者。它是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制骨硬化蛋白促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收[16,57]。臨床研究表明，羅莫珠單抗不僅增加腰椎、全髖和股骨頸的骨密度，還能大幅度降低椎體骨(72%)及非椎體骨(36%)骨折的發(fā)生率[58-60]。羅莫珠單抗可能取代雙膦酸鹽類(lèi)藥物成為治療PMOP的首選藥物，但長(zhǎng)期療效需要進(jìn)一步隨訪。該藥皮下注射建議用量為每月210 mg，治療1年后，其合成骨代謝的作用下降,因此用藥時(shí)間超過(guò)1年仍需要治療的患者建議更換其他抗骨質(zhì)疏松藥物。其嚴(yán)重不良反應(yīng)包括皮炎、變應(yīng)性皮炎和黃斑皮疹等，但這些不良反應(yīng)均可在停止或終止治療后緩解[61-62]。雖然硬化素可能對(duì)主動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈粥樣硬化有保護(hù)作用，但骨硬化蛋白抑制劑是否會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生尚不明確，仍需要進(jìn)一步證實(shí)[63-64]。

5 治療PMOP的新方法

5.1干細(xì)胞療法 干細(xì)胞具有自我代謝和分化為多種細(xì)胞類(lèi)型的獨(dú)特能力，如骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的潛力，維持骨骼的穩(wěn)定。老年患者由于年齡的增長(zhǎng)和卵巢功能的退化等因素，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量減少，且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在骨骼中優(yōu)先分化為脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞，導(dǎo)致老年患者骨髓中成骨細(xì)胞的數(shù)量減少，骨髓脂肪增加，而引起骨質(zhì)疏松[65]。與年齡相關(guān)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞功能障礙可能是導(dǎo)致骨形成減少和骨微結(jié)構(gòu)受損的主要原因[66]。另一方面絕經(jīng)后患者雌激素下降，導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、成骨分化及抑制脂肪分化的作用降低[67]。

開(kāi)發(fā)新的藥物能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成骨細(xì)胞，增強(qiáng)成骨細(xì)胞增殖的能力將是治療PMOP的一個(gè)新的突破口。Deng等[17]研究顯示，在切除卵巢的小鼠中，通過(guò)聯(lián)合使用藥物油女貞苷和蟛蜞菊內(nèi)酯可增強(qiáng)骨髓干細(xì)胞中成骨細(xì)胞活性，達(dá)到減少骨質(zhì)流失、增強(qiáng)骨質(zhì)的目的。去卵巢的骨質(zhì)疏松性動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，健康的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到骨質(zhì)疏松的動(dòng)物骨髓中，被刺激的骨髓干細(xì)胞可分化為成骨細(xì)胞并合成新骨。研究者通過(guò)對(duì)去卵巢和加速衰老的骨質(zhì)疏松性動(dòng)物模型靜脈注射自體干細(xì)胞和異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植，觀察到各動(dòng)物的骨密度明顯增加[68-71]。但關(guān)于干細(xì)胞治療骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗(yàn)較少，仍需要深入研究。

5.2靶向骨骼中衰老細(xì)胞療法 在老年性骨質(zhì)流失中，衰老細(xì)胞起關(guān)鍵作用。Pignolo等[18]研究顯示，衰老細(xì)胞通過(guò)旁分泌和自分泌引發(fā)衰老相關(guān)分泌表型效應(yīng)，破壞良好的骨微環(huán)境。骨微環(huán)境中的衰老細(xì)胞導(dǎo)致骨髓脂肪增加、骨吸收增加、骨量減少。有實(shí)驗(yàn)顯示，消除衰老細(xì)胞或損害其促炎性分泌素的產(chǎn)生可預(yù)防小鼠與年齡有關(guān)的骨質(zhì)流失[72]。

根據(jù)上述研究推測(cè)，靶向骨骼中衰老細(xì)胞的藥物可作用于衰老細(xì)胞并破壞衰老細(xì)胞，或作用于衰老相關(guān)分泌表型，阻止衰老相關(guān)因子的釋放。Farr等[73]通過(guò)達(dá)沙替尼和槲皮素去除骨骼中衰老細(xì)胞，并使用魯索替尼抑制衰老相關(guān)分泌表型效應(yīng)產(chǎn)生的負(fù)面作用，結(jié)果表明這兩種方法均可有效地改善骨量、強(qiáng)度和微結(jié)構(gòu)，防止骨量丟失引起骨質(zhì)疏松。但目前對(duì)靶向衰老細(xì)胞的藥物研究較少，靶向骨骼中衰老細(xì)胞的藥物也是有待開(kāi)發(fā)的新領(lǐng)域。

6 小 結(jié)

隨著PMOP患者逐年增多，發(fā)生骨折的患者數(shù)量不斷增加，由此造成的高致殘率和高病死率對(duì)個(gè)人及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)師可根據(jù)PMOP患者的具體情況選擇最佳的治療方案，避免或減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。對(duì)藥物的選擇：①若錐體骨密度T≤-2.5，髖部骨密度正常，應(yīng)用促進(jìn)錐體骨成骨的藥物；②若錐體骨密度正常，髖部骨密度T≤-2.5，應(yīng)用促進(jìn)髖部成骨的藥物；③若錐體骨密度和髖部骨密度T均≤-2.5，應(yīng)用促進(jìn)髖部錐體骨成骨的藥物。治療骨質(zhì)疏松癥的方案是在補(bǔ)充鈣和維生素D基礎(chǔ)上，再增加一種抗骨質(zhì)疏松藥。盡管這些療法在臨床上已取得顯著療效，但仍存在一些局限性和不良反應(yīng)。因此，在骨質(zhì)疏松癥治療中迫切需要尋找新的、更有效的、能減少不良反應(yīng)的治療方法。目前干細(xì)胞療法和靶向骨骼中衰老細(xì)胞療法在去卵巢的骨質(zhì)疏松性動(dòng)物中已經(jīng)證明了其有效性，是治療骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展趨勢(shì)。現(xiàn)階段這兩種療法正處于起步階段，動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)仍需進(jìn)一步完善。