瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)老年動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者抑郁癥狀的療效比較

劉琳 包正軍 周道 蔣璐

【摘要】 目的 比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀應(yīng)用于老年動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死后抑郁患者的臨床效果。

方法 選擇2019年1月至2020年1月在神經(jīng)內(nèi)科入住的100例有抑郁癥狀的老年動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為瑞舒伐他汀組（n=51）和阿托伐他汀組（n=49），比較兩組治療前及治療4周后血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分變化。

結(jié)果 治療4周后兩組TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD評(píng)分較入院時(shí)均降低，HDL-C水平較入院時(shí)升高（P均<0.05），瑞舒伐他汀組治療4周后TC、TG、LDL-C、CRP、IL-6、TNF-ɑ水平和HAMD評(píng)分低于阿托伐他汀組，HDL-C水平高于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。

結(jié)論 瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎癥反應(yīng)、改善老年動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者抑郁癥狀的療效方面優(yōu)于阿托伐他汀。

【關(guān)鍵詞】 瑞舒伐他汀;阿托伐他汀;動(dòng)脈粥樣硬化;腦梗死;抑郁

中圖分類號(hào)：R541.4?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.006

Comparison of efficacy of rosuvastatin and atorvastatin in treatment of depression symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction

LIU Lin， BAO Zhengjun，? ZHOU Dao，? JIANG Lu

（Department of Neurology， Zhuzhou Central Hospital， Zhuzhou 412007， Hunan， China）

【Abstract】 Objective To compare the clinical effects of rosuvastatin and atorvastatin in elderly patients with depression after atherosclerotic cerebral infarction.

Methods A total of 100 elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction and depressive symptoms who were admitted to the Department of Neurology from January 2019 to January 2020 were selected as research objects. All patients were divided into?? rosuvastatin group （n = 51） and atorvastatin group （n = 49） according to random number table. And then， the levels of plasma total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， C-reactive protein（CRP）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor as well as? changes of? Hamilton Depression Scale （HAMD） scores before treatment and 4 weeks after treatment? were compared between the two groups.

Results After 4 weeks of treatment， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD were lower than those before treatment， and the levels of HDL-C were higher （all P < 0.05）. In addition， the levels of TC， TG， LDL-C， CRP， IL-6， TNF-α and HAMD in the rosuvastatin group were lower than those of the atorvastatin group after 4 weeks of treatment， and the level of HDL-C was higher， and difference was statistically significant （P < 0.05 or 0.01）.

Conclusion Rosuvastatin is better than atorvastatin in reducing blood lipids， inhibiting inflammatory reactions and improving depressive symptoms in elderly patients with atherosclerotic cerebral infarction.

【Key words】 rosuvastatin; atorvastatin; atherosclerosis; cerebral infarction; depression

中風(fēng)作為全世界第二大死因不僅造成患者身體殘疾，還會(huì)導(dǎo)致社交障礙和心理疾病，約40%的中風(fēng)患者在急性中風(fēng)后發(fā)展為卒中后抑郁（post-stroked depression，PSD），PSD可減慢患者缺損功能的恢復(fù)，使患者生存質(zhì)量下降，甚至增加患者的病死率[1～2]。他汀類藥物由于其降膽固醇的特性而產(chǎn)生的治療效果已被廣泛應(yīng)用于腦梗死的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，目前有研究證明瑞舒伐他汀、阿托伐他汀均能夠改善腦梗死患者抑郁評(píng)分，減輕患者痛苦，改善患者生活質(zhì)量[3～4]，但是對(duì)于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)腦梗死抑郁癥狀的療效比較，尚未有報(bào)道。本研究比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對(duì)老年動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死后抑郁患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在株洲市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死后抑郁患者104例，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組。瑞舒伐他汀組52例，其中男性29例，女性23例，年齡60～82歲，平均（72.5±5.9）歲，輕度抑郁15例（28.8%），中度抑郁30例（57.7%），嚴(yán)重抑郁7例（13.5%）。阿托伐他汀組52例，其中男性31例，女性21例，年齡60～87歲，平均（70.8±6.5）歲，輕度抑郁11例（21.2%），中度抑郁32例（61.5%），嚴(yán)重抑郁9例（17.3%），兩組患者性別、年齡、抑郁等級(jí)、文化程度、合并疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均為發(fā)病1周內(nèi)，符合全國(guó)第4屆腦血管疾病會(huì)議所提出的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)頭顱CT或MRI確診，TOAST分型中符合大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死;（2）符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）CCMD-3》抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（3）經(jīng)株洲市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除癲癇、嚴(yán)重意識(shí)、精神障礙、老年性癡呆、帕金森病等病史者，合并嚴(yán)重消化道疾病者（如消化性潰瘍、嚴(yán)重慢性便秘等）;合并肝腎功能損傷者;伴發(fā)嚴(yán)重惡性腫瘤、心、肺等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，治療藥物過敏者及未按規(guī)定用藥者。

1.3 治療方法

所有患者均于入院當(dāng)天按照急性腦梗死常規(guī)治療方案進(jìn)行治療，包括抗血小板凝集、清除自由基、神經(jīng)保護(hù)、改善循環(huán)等，并給予心理護(hù)理和氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥有限公司，批號(hào)：H20080175）早上口服1片抗抑郁治療。瑞舒伐他汀組每晚睡前口服瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669）10 mg;阿托伐他汀組每晚睡前口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819）20 mg。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）血脂和血清炎癥因子水平檢測(cè)：患者住院10 d，出院后繼續(xù)服藥，4周后門診復(fù)查。所有患者均于治療前和治療4周后，抽取清晨空腹靜脈血10 mL，以3000 r·min-1離心10 min分離血清，用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）的水平。（2）抑郁測(cè)評(píng)：于治療前和治療4周后采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)版本對(duì)患者進(jìn)行抑郁測(cè)評(píng)，由經(jīng)專門培訓(xùn)的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行聯(lián)合評(píng)分，HAMD評(píng)分越高代表抑郁越嚴(yán)重，判斷抑郁程度：<8分為無(wú)抑郁，8～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。（3）不良反應(yīng)與脫落標(biāo)準(zhǔn)：記錄患者服藥過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如患者出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力，立即終止治療，4周后復(fù)查肌酸激酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>3倍參考值上限的患者排除出組。4周后納入研究的瑞舒伐他汀組51例，阿托伐他汀組49例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組患者的血脂指標(biāo)變化情況

兩組患者入院時(shí)的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療4周后兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平較入院時(shí)均顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05）。治療4周后瑞舒伐他汀組患者的TC、TG、LDL-C水平顯著低于阿托伐他汀組，HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。見表1。

2.2 兩組患者的炎癥因子變化情況

在入院時(shí)CRP、IL-6、TNF-ɑ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療4周后兩組患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平較入院時(shí)均顯著降低（P<0.05）。治療4周后瑞舒伐他汀組患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平顯著低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分比較

兩組患者治療前HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療4周后HAMD評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4周后瑞舒伐他汀組卒中后抑郁患者中，輕度抑郁27例（52.9%），中度抑郁21例（41.2%），重度抑郁3例（5.9%），HAMD評(píng)分（10.65±5.67）分，阿托伐他汀組卒中后抑郁患者中，輕度抑郁20例（40.8%），中度抑郁23例（46.9%），重度抑郁6例（12.2%），HAMD評(píng)分（14.15±4.32）分，瑞舒伐他汀組治療4周后HAMD評(píng)分低于阿托伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01） 。見表2。

2.4 不良反應(yīng)

治療4周后，瑞舒伐他汀組因肌痛、肌無(wú)力、肌酸激酶升高而排除出組1例（1.92%），阿托伐他汀組因肌痛、肌無(wú)力、肌酸激酶升高、血清轉(zhuǎn)氨酶升高而排除出組3例（5.77%）。瑞舒伐他汀組出現(xiàn)皮疹瘙癢1例，消化不良1例，便秘2例，阿托伐他汀組出現(xiàn)皮疹瘙癢2例，消化不良3例，便秘2例。兩組患者不良反應(yīng)程度均較輕，患者可耐受，解釋后無(wú)停服現(xiàn)象。

3 討? 論

卒中后抑郁（PSD）的生物學(xué)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前有關(guān)PSD的發(fā)病機(jī)制學(xué)說眾多[7]，包括社會(huì)心理學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)以及炎癥反應(yīng)等方面，其中炎癥反應(yīng)是抑郁癥發(fā)生的主要原因[8]。在急性中風(fēng)后的最初幾個(gè)小時(shí)，大腦中即有促炎細(xì)胞因子的釋放[9]，并在3～4周達(dá)到峰值，促炎細(xì)胞因子如CRP、IL-8、IL-18、TNF-ɑ等表達(dá)增高，抗炎癥因子血清白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1RA）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)也增加，IL-10水平則降低，這些外周促炎細(xì)胞因子信號(hào)通過體液和神經(jīng)通路傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過增加氧化應(yīng)激而引發(fā)抑郁，也可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致谷氨酸、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)受損，破壞線粒體生物功能，減少神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生，導(dǎo)致大腦持續(xù)的有害變化，產(chǎn)生抑郁癥狀。有研究表明急性卒中發(fā)作后大腦炎癥反應(yīng)的增加會(huì)導(dǎo)致中風(fēng)后抑郁的發(fā)展，而抗感染治療可能通過抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，降低早發(fā)性抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，因治療高膽固醇血癥，被廣泛用于預(yù)防心腦血管疾病，同時(shí)他汀類藥物以其有效的抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、神經(jīng)保護(hù)等作用在腦科尤其是缺血性腦血管疾病中廣泛應(yīng)用[11]，近年來(lái)越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到他汀類藥物是治療抑郁癥的可行藥物[12～13]。2014年，KIM等[14]的研究提出使用他汀類藥物的患者發(fā)生卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較未使用他汀類藥物的患者明顯降低，他們對(duì)423例卒中后的患者做了為期1年的卒中后抑郁的隨訪調(diào)查，這些患者使用的他汀類藥物包括了阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，這些他汀類藥物均能降低卒中后抑郁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。OTTE等[15]通過對(duì)965名參與者的隨訪調(diào)查，629人（65%）使用他汀類藥物，發(fā)現(xiàn)服他汀類藥物與未服他汀類藥物的人相比，抑郁的發(fā)病率下降38%。WIUM-ANDERSEN等[10]對(duì)147 487名丹麥?zhǔn)状沃酗L(fēng)患者的抗感染治療和抑郁風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究中證實(shí)他汀類藥作為一種抗炎性治療藥物，不僅可以預(yù)防新發(fā)性腦中風(fēng)，也可預(yù)防早發(fā)性抑郁癥，尤其是對(duì)缺血性中風(fēng)及重度中風(fēng)患者。

他汀類藥物通過多種機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用?？寡仔宰饔梅矫?，他汀類藥物通過[16]抑制脂多糖對(duì)TNF-α和IL-6的誘導(dǎo)以及抑制HMG-CoA還原酶阻斷CRP介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERKl/2）的磷酸化，降低CRP的表達(dá)水平，從而達(dá)到抗炎作用;他汀類能間接通過增加內(nèi)皮一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生和生物利用來(lái)抑制血小板的聚集。此外，他汀類藥物還可降低TNF-α和干擾素-γ （IFN-γ）水平，進(jìn)而抑制T淋巴球和輔助T細(xì)胞的免疫反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組他汀類藥物治療4周后缺血性腦血管病患者的CRP、IL-6、TNF-ɑ水平較入院時(shí)均顯著降低，進(jìn)一步證明了他汀類藥可能通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗抑郁作用。他汀類藥物也可以通過降低血脂水平發(fā)揮抗抑郁作用[18]，血脂水平與抑郁癥狀呈相關(guān)性，抑郁癥狀通過增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和血小板聚集作用，促進(jìn)和加速動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，其復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成，從而增加缺血性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物能阻滯膽固醇的合成，降低血脂，并能阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而改善抑郁癥狀，降低抑郁癥發(fā)生率[19]。

雖然目前已有研究證明他汀類藥物能夠改善腦梗死患者卒中后抑郁癥狀，但是對(duì)于瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)腦梗死抑郁癥狀的改善的比較，尚未有報(bào)道。本研究中，瑞舒伐他汀組治療4周后HAMD評(píng)分明顯低于阿托伐他汀組，與阿托伐他汀組比較，瑞舒伐他汀治療后PSD癥狀多以輕度抑郁為主，抑郁程度也明顯減輕，患者抑郁癥狀改善更明顯，提示瑞舒伐他汀在降血脂、抑制炎癥反應(yīng)、改善抑郁癥狀方面優(yōu)于阿托伐他汀組，且瑞舒伐他汀組肌痛和肝功能損傷的發(fā)生率低于阿托伐他汀組，其安全性更高，更有利于合并抑郁癥狀的老年腦梗死患者。

綜上，本結(jié)果為他汀類藥物抗抑郁治療提供了一些證據(jù)，與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀對(duì)改善缺血性腦血管病患者的抑郁癥狀療效更明顯，安全性更高，更適合合并抑郁癥狀的老年腦梗死患者，但對(duì)于他汀類藥物的抗抑郁作用機(jī)理研究剛起步，應(yīng)用于何種人群、抑郁與腦中風(fēng)病灶分布關(guān)系、他汀劑量等方面的國(guó)內(nèi)外研究均很少，這還有待于今后大規(guī)模，并進(jìn)行更加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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（收稿日期：2021-05-10 修回日期：2021-07-28）

（編輯：梁明佩）