激素聯(lián)合霉酚酸酯和他克莫司治療狼瘡性腎炎療效及對(duì)患者血清IL-6、IL-13、IL-18水平的影響

趙欣欣 時(shí)軍 馬亞麗

【摘要】 目的 探討激素聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）和他克莫司治療狼瘡性腎炎（LN）的療效及對(duì)患者血清白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-13、IL-18水平的影響。

方法 選取2016年11月～2019年3月收治的58例LN患者，按隨機(jī)數(shù)字表分為兩組，各29例。研究組采用激素聯(lián)合MMF及他克莫司，對(duì)照組采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）。統(tǒng)計(jì)兩組治療效果、不良反應(yīng)，分析入院時(shí)及療程結(jié)束時(shí)兩組血清白細(xì)胞介素（IL-6、IL-13、IL-18）、輔助性T細(xì)胞1（Th1）、Th2、Th1/Th2與免疫功能指標(biāo)（IgA、IgG）水平變化情況。

結(jié)果 （1）治療效果：研究組治療總有效率93.10%（27/29）高于對(duì)照組68.97%（20/29），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;（2）血清白細(xì)胞介素：兩組IL-6、IL-13、IL-18水平治療后較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;（3）Th1、Th2、Th1/Th2水平：治療前兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組Th2水平較對(duì)照組低，Th1、Th1/Th2水平較對(duì)照組高（P<0.001）;（4）免疫功能：治療前兩組IgA、IgG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組IgA、IgG水平低于對(duì)照組（P<0.001）;（5）不良反應(yīng)：不良反應(yīng)發(fā)生率研究組17.24%（5/29）與對(duì)照組24.14%（7/29）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 激素聯(lián)合霉酚酸酯和他克莫司治療狼瘡性腎炎可改善患者免疫功能，下調(diào)IL-6、IL-13及IL-18表達(dá)，具有安全性。

【關(guān)鍵詞】 激素;霉酚酸酯;他克莫司;狼瘡性腎炎;白細(xì)胞介素

中圖分類號(hào)：R593.24+2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.09.012

Effect of hormone combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in treatment of lupus nephritis and effect on serum levels of IL-6， IL-13 and IL-18

ZHAO Xinxin， SHI Jun， MA Yali

（Department of Nephrology， Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000，? Henan， China）

【Abstract】 Objective To investigate the effect of hormone combined with mycophenolate mofetil （MMF） and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis （LN） and the effect on serum levels of serum interleukin-6 （IL-6）， IL-13 and IL-18 levels.

Methods From November 2016 to March 2019， 58 patients with LN admitted to our hospital were selected and divided into two groups by random number table， with 29 patients in each group. Study group were treated with hormone combined with MMF and tacrolimus， while control group were treated with hormone combined with cyclophosphamide （CTX）. The therapeutic effects and adverse reactions of the two groups were counted. The changes of serum interleukin （IL-6， IL-13， IL-18）， T helper 1 cells （Th1）， Th2， Th1/Th2 and immune function indexes （IgA， IgG） levels in the two groups were analyzed at admission and at the end of treatment.

Results （1） Treatment effect： the effective rate of the study group was 93.10% （27/29）， higher than that of the control group （68.97%， 20/29）， and difference was statistically significant （P < 0.05）. （2） Serum interleukin： after treatment， the levels of IL-6， IL-13 and IL-18 in the two groups were lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group， with statistical significance （P < 0.05）. （3） Levels of Th1， Th2 and Th1/Th2： there was no statistically significant difference in the levels of Th1， Th2 and Th1/Th2 between the two groups before treatment （P > 0.05）， after treatment， the level of Th2 in the study group were lower than that in the control group， and the levels of Th1 and Th1/Th2 were higher than those in the control group （P < 0.001）. （4） Immune function： there was no statistically significant difference in IgA and IgG levels between the two groups before treatment （P > 0.05）， and the IgA and IgG levels in the study group were lower than those in the control group after treatment （P < 0.001）. （5） Adverse reactions： the incidence of adverse reactions was 17.24% （5/29） in the study group， compared with that in the control group （24.14%， 7/29）， the difference was not statistically significant （P > 0.05）.

Conclusion Hormones combined with mycophenolate mofetil and tacrolimus in the treatment of lupus nephritis can improve the immune functions of patients， down-regulate the expressions of IL-6， IL-13 and IL-18， which is safe.

【Key words】 hormone; MMF; tacrolimus; LN; interleukin

狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）主要指系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis，SLE）并發(fā)雙腎不同病理類型免疫性損傷，且伴有腎臟損害的疾病類型[1]。LN發(fā)病和細(xì)胞因子、免疫復(fù)合物形成及免疫細(xì)胞等多種免疫異常關(guān)系密切，患者除具有SLE臨床癥狀（面部紅斑、發(fā)熱、多形性皮疹等）外，還可出現(xiàn)腎功能不全、蛋白尿及血尿等表現(xiàn)。LN病理分型中Ⅲ型、Ⅳ型及Ⅴ型、Ⅴ+Ⅲ型、Ⅴ+Ⅳ型均屬難治性LN或重癥LN，需通過(guò)大劑量免疫抑制劑實(shí)施誘導(dǎo)治療。霉酚酸酯（MMF）與環(huán)磷酰胺（CTX）在LN誘導(dǎo)治療中較常用，其中MMF單獨(dú)應(yīng)用需較大劑量，易導(dǎo)致嚴(yán)重感染發(fā)生;CTX價(jià)格低廉，但復(fù)發(fā)率較高，且易引發(fā)閉經(jīng)、骨髓抑制、感染等多種毒副作用[2～4]。因此，臨床將LN治療研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)聯(lián)合治療。此外，TANAKA等[5]研究證實(shí)，LN發(fā)病過(guò)程中可生成多種白細(xì)胞介素（interleukin，IL），其表達(dá)情況可隨病情程度加劇而持續(xù)增高，而經(jīng)對(duì)應(yīng)規(guī)范治療后明顯降低，故可用于評(píng)估LN治療效果。本研究選取我院58例LN患者進(jìn)行分組研究，旨在探討激素聯(lián)合MMF和他克莫司治療LN的療效及對(duì)患者血清IL-6、IL-13、IL-18水平的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月～2019年3月我院收治的58例LN患者。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表分組，各29例。對(duì)照組女18例，男11例;年齡23～59歲，平均（41.24±13.04）歲;SLE病程0.4～3.9年，平均（2.23±1.32）年;LN病程0.2～2.1年，平均（1.16±0.84）年;病理分型：Ⅳ型13例，Ⅴ型10例，Ⅴ+Ⅲ型4例，Ⅴ+Ⅳ型2例;SLEDAI評(píng)分13～21分，平均（17.12±1.98）分。研究組女17例，男12例;年齡25～62歲，平均（41.19±12.97）歲;SLE病程0.5～4.1年，平均（2.28±1.29）年;LN病程0.1～2.0年，平均（1.14±0.81）年;病理分型：Ⅳ型12例，Ⅴ型11例，Ⅴ+Ⅲ型5例，Ⅴ+Ⅳ型1例;SLEDAI評(píng)分13～20分，平均（17.05±2.01）分。兩組性別、病程、年齡、病理分型、SLEDAI評(píng)分等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可進(jìn)行對(duì)比研究。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合LN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）血肌酐<265.2 μmol/L;（3）24 h尿蛋白定量>1.5 g;（4）知情同意本研究;（5）SLEDAI評(píng)分>12分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L;（2）納入研究前3個(gè)月內(nèi)采用大劑量甲強(qiáng)龍、環(huán)孢素A、他克莫司、CTX及MMF治療者;（3）妊娠期及哺乳期女性。

1.3 藥物

霉酚酸酯由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格250 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052083;他克莫司由杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084514;甲強(qiáng)龍由Pfizer Manufacturing Belgium NV生產(chǎn)，規(guī)格500 mg，進(jìn)口注冊(cè)號(hào)H20130303;潑尼松由浙江仙琚制藥股份有限公司提供，規(guī)格5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207;環(huán)磷酰胺由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格200 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857。

1.4 治療方法

研究組采用激素聯(lián)合MMF及他克莫司治療，激素用法：首先采用甲強(qiáng)龍靜脈沖擊治療，0.5 g/d，3 d后改為口服潑尼松，初始劑量為0.6～0.8 mg/（kg·d），治療6周后，每周減藥量5 mg/d至20 mg/d后，減藥量2.5 mg/d至10 mg/d進(jìn)行維持治療。MMF用法：甲強(qiáng)龍靜脈沖擊治療后第1天開(kāi)始服用，0.5 g/d，1次/12 h，7 d后藥量增至1 g/d，1次/12 h;若用藥期間出現(xiàn)血白蛋白<20 g/L或基礎(chǔ)血肌酐上升，則將藥量減為0.75 g/d，上述指標(biāo)恢復(fù)正常后藥物劑量恢復(fù)為1 g/d。他克莫司用法：甲強(qiáng)龍靜脈沖擊治療后第1天開(kāi)始服用，2 mg/d，1次/12 h，7 d后藥量增至4 mg/d，1次/12 h。連續(xù)治療6個(gè)月。對(duì)照組采用激素聯(lián)合CTX，激素治療同研究組;甲強(qiáng)龍靜脈沖擊治療后第3天開(kāi)始采用CTX，靜脈滴注10～16 mg/kg CTX+0.9%氯化鈉注射液250 mL，治療1次，以后每間隔4周用藥1次。連續(xù)治療6個(gè)月。兩組均于治療6個(gè)月后進(jìn)行療效判斷及相關(guān)指標(biāo)評(píng)估。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)兩組治療效果，完全緩解：血肌酐水平正?；蛟龈叻取芑A(chǔ)值15%，血白蛋白>35 g/L，未出現(xiàn)活動(dòng)性尿沉渣，且24 h尿蛋白定量≤0.4 g;部分緩解：血肌酐水平正?；蛟龈叻取芑A(chǔ)值15%，血白蛋白>30 g/L，24 h尿蛋白定量降低50%，且≤3 g;未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[7]。

1.6 觀察指標(biāo)

入院時(shí)及療程結(jié)束時(shí)分別抽取空腹靜脈血，離心后以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6、IL-13、IL-18水平，以流式細(xì)胞術(shù)對(duì)Th1、Th2、Th1/Th2水平予以測(cè)定，以免疫透射比濁法測(cè)定兩組免疫功能指標(biāo)，包括IgA、IgG。統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以（±s）表示計(jì)量資料，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以[n（%）]表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組治療效果比較

治療總有效率研究組（93.10%）高于對(duì)照組（68.97%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清白細(xì)胞介素水平變化比較

兩組IL-6、IL-13、IL-18水平治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組IL-6、IL-13、IL-18水平較治療前下降（P<0.05），且研究組低于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平比較

兩組Th1、Th2、Th1/Th2水平治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組Th2水平低于治療前，Th1、Th1/Th2水平高于治療前（P<0.05），且研究組Th2水平低于對(duì)照組，Th1、Th1/Th2水平高于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)水平變化比較

兩組IgA、IgG水平治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療后IgA、IgG水平較治療前降低（P<0.05），且研究組低于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

不良反應(yīng)發(fā)生率研究組（17.24%）與對(duì)照組（24.14%）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討? 論

SLE為累及多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫性疾病類型，多種致病因素可經(jīng)以下途徑損害腎臟，引發(fā)LN：（1）免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)紊亂，致使免疫復(fù)合物及抗體大量生成，且無(wú)法下調(diào)，進(jìn)而造成骨髓、皮膚、腎臟等器官組織受損;（2）B細(xì)胞受T細(xì)胞作用生成免疫復(fù)合物及損傷性抗體[8～9]。因此，禤曉燕等[10]指出，LN不僅為免疫復(fù)合物疾病，且具有復(fù)雜的細(xì)胞免疫發(fā)病機(jī)制，并受B細(xì)胞及T細(xì)胞雙重影響。

IL-6可參與、維持B細(xì)胞高活性狀態(tài)的自分泌途徑，促使腎臟系膜細(xì)胞增多及基質(zhì)增生。IL-18為Th1細(xì)胞重要類型，具備多種生物學(xué)功能的一種細(xì)胞因子類型，在細(xì)胞免疫所介導(dǎo)的免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，可提升自然殺傷細(xì)胞（NK）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）含量，促使外周血單個(gè)核細(xì)胞生成干擾素-γ，而干擾素-γ為造成LN組織損傷的主要因子類型，因此IL-18極可能在LN發(fā)病及進(jìn)展中具有重要作用，降低其免疫反應(yīng)利于提高LN治療效果[11～12]。而IL-13主要在體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病中廣泛參與，屬Th2細(xì)胞類型，其能對(duì)中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用，以此產(chǎn)生抗炎功效。錢姝屹[13]及MOK[14]等研究發(fā)現(xiàn)，LN患者血清中IL-6、IL-13、IL-18表達(dá)水平均顯著增高，其原因可能是IL-6、IL-18致使LN患者體內(nèi)促炎因子大量生成，啟動(dòng)對(duì)應(yīng)抗炎機(jī)制，而IL-13含量增多則可產(chǎn)生減輕IL-6、IL-18損傷的效果。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組治療效果、IL-6、IL-13、IL-18及Th1、Th2、Th1/Th2、IgA、IgG水平均優(yōu)于對(duì)照組，表明激素聯(lián)合MMF及他克莫司治療LN效果優(yōu)于激素+CTX，可改善血清細(xì)胞因子水平及機(jī)體免疫功能，提高治療效果。

CTX于20世紀(jì)80年代便在臨床得到應(yīng)用，屬細(xì)胞周期非特異性烷化劑，能有效抑制B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞增殖，且能緩解淋巴母細(xì)胞對(duì)抗原刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，以此調(diào)節(jié)免疫球蛋白表達(dá)情況，對(duì)抗體生成及有絲分裂原所介導(dǎo)的免疫球蛋白生成予以抑制。但趙文喜[15]、IZUMI[16]等研究表明，環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且15%左右患者對(duì)其缺乏敏感性。朱鐵錘[17]研究結(jié)果顯示，采用CTX患者感染、粒細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別高達(dá)39.39%、6.06%、33.33%。而趙娟等人[18]采用多靶點(diǎn)對(duì)患者治療后取得了良好效果。MMF為抗真菌及抗細(xì)菌常用藥物，可對(duì)淋巴細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤合成途徑產(chǎn)生選擇性抑制作用，并阻止抗體生產(chǎn)，抑制血管炎。而他克莫司屬新型免疫抑制劑，可對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制，減少Th2細(xì)胞分泌量，且具有抑制B細(xì)胞、抗增殖功效。夏夢(mèng)迪等[19]研究證實(shí)，他克莫司可迅速緩解蛋白尿，且患者治療后疾病復(fù)發(fā)率較低。MEHTA等[20]研究顯示，患者經(jīng)他克莫司治療后平均尿蛋白定量顯著減少，且血清白蛋白水平及補(bǔ)體均明顯增高，而經(jīng)CTX治療的患者血清白蛋白水平雖有所增高，但仍未達(dá)到正常水平。此外，張勇等人[21]指出，他克莫司能降低LN疾病活動(dòng)指數(shù)，提高血清補(bǔ)體含量，而重癥LN患者多出現(xiàn)大量免疫復(fù)合物形成，內(nèi)皮細(xì)胞損傷較嚴(yán)重，且多出現(xiàn)小動(dòng)脈血栓、新月體形成、節(jié)段性絆壞死，經(jīng)CTX難以取得理想療效，而聯(lián)合具備調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的MMF可有效提高LN治療效果。另從本研究結(jié)果可知，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，提示激素聯(lián)合MMF及他克莫司方案不僅能在LN臨床治療中取得良好療效，且安全性較為可靠，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。

綜上所述，激素聯(lián)合霉酚酸酯和他克莫司治療狼瘡性腎炎可改善患者免疫功能，下調(diào)IL-6、IL-13及IL-18表達(dá)，且具有安全性。

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-05-13）

（編輯：王琳葵 潘明志）