阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對(duì)精神分裂癥患者睡眠及認(rèn)知功能的影響研究

宋蘇琪 ，張凱 ，周曉琴 ，劉寰忠 *

精神分裂癥指以明顯的陽性癥狀、陰性癥狀、精神運(yùn)動(dòng)性障礙及現(xiàn)實(shí)檢驗(yàn)?zāi)芰?yán)重受損為特征的一組精神障礙。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，國內(nèi)精神分裂癥終生患病率為0.9%，影響著眾多的患者及其家庭［1］。精神分裂癥患者常存在認(rèn)知功能障礙，包括注意、執(zhí)行功能、工作記憶、情節(jié)記憶、抽象概括和創(chuàng)造力等方面的缺陷［2-4］。除此之外，精神分裂癥患者常合并其他軀體疾病，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）［5］。OSAS 是 指由于患者上氣道塌陷或阻塞，從而引起呼吸暫停和通氣不足等一系列癥狀。OSAS在精神科治療過程中常被漏診。有研究發(fā)現(xiàn)，門診精神分裂癥患者中OSAS患病率為14%，但高達(dá)44%的患者此前未被診斷為OSAS［6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSAS會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，如注意力、記憶力和執(zhí)行能力下降［7-9］。一項(xiàng)為期一年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，改善患者OSAS癥狀后，其認(rèn)知功能也隨之改善［10］。OSAS對(duì)精神分裂癥患者睡眠和認(rèn)知功能的影響尚未見報(bào)道。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）是診斷OSAS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PSG實(shí)際操作難度大，過程繁瑣，環(huán)境要求高，費(fèi)用相對(duì)較貴，同時(shí)由于患者的特殊性，難以在精神分裂癥患者中廣泛使用。前期研究發(fā)現(xiàn)，心肺耦合分析（cardiopulmonary coupling，CPC）技術(shù)和PSG診斷OSAS具有一致性，但更簡便、易操作［11］。本研究旨在使用一種相對(duì)簡便有效的睡眠監(jiān)測技術(shù)（CPC），探討OSAS對(duì)精神分裂癥患者睡眠及認(rèn)知功能的影響。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

本研究通過心肺耦合分析評(píng)估精神分裂癥患者中合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的臨床特征，發(fā)現(xiàn)伴OSAS的精神分裂癥患者睡眠和認(rèn)知功能損害更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為淺睡時(shí)間、覺醒時(shí)間等睡眠指標(biāo)與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。如果能夠早期對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行CPC檢查，并及時(shí)干預(yù)，可能有效減少OSAS導(dǎo)致的睡眠和認(rèn)知損害，在臨床上有實(shí)用意義。

本文局限性：

本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，未進(jìn)行長期的隨訪觀察，OSAS和精神分裂癥的相互聯(lián)系，仍有待進(jìn)一步觀察，其次CPC作為臨床篩查工具不能很好地評(píng)估OSAS的低氧血癥，這可能對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)判造成影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2018年3月至2019年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65周歲，漢族；（2）符合《ICD-10精神與行為障礙分類》［12］中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）夜間巡房時(shí)發(fā)現(xiàn)有夜間打鼾、睡眠時(shí)可觀察到的呼吸暫停及中文版Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）得分＞6分；（4）小學(xué)及以上文化，能夠配合完成整個(gè)測驗(yàn)過程。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的軀體疾病如心臟、肝臟、腎臟功能衰竭或者腦血管疾?。唬?）上氣道腫瘤或者壓迫氣道疾??；（3）嚴(yán)重的心律失常；（4）妊娠期婦女；（5）CPC采集有效性＜80%或采集過程中斷。

選取同期在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院體檢中心體檢的健康人群作為對(duì)照組（31例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合ICD-10中任一精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無重大心血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能衰竭病史；（3）年齡18～65周歲，漢族。

本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：201705-kyxm-06），研究對(duì)象或其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究對(duì)象一般人口學(xué)資料收集 采用自制一般人口學(xué)資料調(diào)查表（參照以往臨床研究的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)）收集入組研究對(duì)象性別、年齡、受教育年限、吸煙情況、體質(zhì)量、身高，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。從住院電子醫(yī)療系統(tǒng)收集精神分裂癥患者的病程、服用抗精神病藥物劑量。在本研究中，受教育年限定義為：小學(xué)=5年，初中=8年，中專/高中=11年，大學(xué)本科=15年。吸煙定義為目前存在吸煙行為，近2周內(nèi)每天吸煙超過1支，每周吸煙超過5 d?？咕癫∷幬飫┝繐Q算：氯丙嗪等效劑量采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的規(guī)定日劑量（DDD）法（在線換算獲取網(wǎng)址：https://www.whocc.no/atc_ddd_index/）。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS）評(píng)定入組對(duì)象認(rèn)知功能。該量表包含12個(gè)條目，包括認(rèn)知功能的5個(gè)因子：即刻記憶（詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述）、視覺廣度（圖形臨摹、線條定位）、言語功能（圖畫命名、語義流暢性）、注意力（數(shù)字廣度、編碼測驗(yàn)）和延時(shí)記憶（詞匯回憶、詞匯再識(shí)、故事回憶和圖形回憶），得分越高，說明認(rèn)知功能越好。以上量表評(píng)估工作均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師完成。

1.2.3 臨床癥狀評(píng)估 采用陽性和陰性綜合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的陽性癥狀量表、陰性癥狀量表、一般精神病理癥狀量表以及量表總分評(píng)估患者的臨床精神癥狀。使用ESS評(píng)估患者的主觀嗜睡傾向。ESS包括8個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)0～3分，總分為0～24分。ESS得分＞6分，提示有日間嗜睡。

1.2.4 睡眠檢測 使用南京豐生永康軟件科技有限責(zé)任公司的CPC分析系統(tǒng)檢測患者睡眠情況。根據(jù)心率和呼吸耦合的次數(shù)和頻率，由電腦軟件自動(dòng)分析生成CPC睡眠頻譜。睡眠參數(shù)包括睡眠總時(shí)間、熟睡時(shí)間、淺睡時(shí)間、快速眼球運(yùn)動(dòng)（REM）睡眠時(shí)間、覺醒時(shí)間、初入熟睡時(shí)間、睡眠效率及睡眠呼吸暫停指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）。本研究中，入組的精神分裂癥患者均進(jìn)行CPC檢測，對(duì)照組不進(jìn)行CPC檢測。

CPC分析技術(shù)運(yùn)用傅里葉變換算法，分析心率變異度（heart rate variability，HRV）和心電圖導(dǎo)出的呼吸信號(hào)之間的耦合強(qiáng)度從而評(píng)估睡眠質(zhì)量，當(dāng)HRV和呼吸的耦合頻率增加，在CPC分析中顯示為高頻耦合（HFC），是穩(wěn)定睡眠的指標(biāo)；而兩者間耦合頻率的降低，顯示為低頻耦合（LFC），則是不穩(wěn)定睡眠的指標(biāo)。高低頻耦合（e-LFC）是LFC的一個(gè)亞型，反映呼吸暫停/通氣不足，與睡眠呼吸障礙相關(guān)。通過計(jì)算LFC的持續(xù)時(shí)間和頻率得出相應(yīng)的AHI值用以評(píng)估睡眠呼吸紊亂的程度。以CPC檢測下AHI≥5次/h［13］作為分組標(biāo)準(zhǔn)，將80例精神分裂癥患者分為伴OSAS組（n=35）和不伴OSAS組（n=45）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各變量間的相互關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析，認(rèn)知功能影響因素分析采用多元線性回歸分析。以雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料、睡眠和認(rèn)知功能比較 3組研究對(duì)象性別、年齡、受教育年限、吸煙、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組研究對(duì)象即刻記憶得分、視覺廣度得分、言語功能得分、注意力得分、延時(shí)記憶得分、RBANS總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。伴OSAS組患者病程為4～30年，平均病程為（11.6±7.9）年；氯丙嗪當(dāng)量為（680.00±301.52）mg。不伴OSAS組患者病程為3～30年，平均病程為（12.6±9.2）年；氯丙嗪當(dāng)量為（678.89±248.29）mg。不伴OSAS組患者與伴OSAS組患者病程、氯丙嗪當(dāng)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=-0.28，P=0.78；t=-0.42，P=0.68）。

表1 三組研究對(duì)象一般人口學(xué)資料和認(rèn)知功能得分比較Table 1 Comparison of general demographic data and cognitive function scores of the three groups of research objects

2.2 伴OSAS組與不伴OSAS組患者睡眠、精神癥狀和認(rèn)知功能比較 兩組睡眠總時(shí)間、REM睡眠時(shí)間、初入熟睡時(shí)間、睡眠效率、陽性癥狀得分、一般精神病理癥狀得分、ESS得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。伴OSAS組患者熟睡時(shí)間短于不伴OSAS組，淺睡時(shí)間、覺醒時(shí)間長于不伴OSAS組，AHI、陰性癥狀得分、PANSS總分高于不伴OSAS組，即刻記憶得分、視覺廣度得分、言語功能得分、注意力得分、延時(shí)記憶得分、RBANS總分低于不伴OSAS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 伴OSAS組與不伴OSAS組精神分裂癥患者睡眠、精神癥狀和認(rèn)知功能比較Table 2 Comparison of sleep，psychiatric symptoms and cognitive functions between schizophrenia patients with and without OSAS

2.3 精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響因素相關(guān)性分析 即刻記憶得分、視覺廣度得分與病程、陰性癥狀得分、AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），言語功能得分與年齡、病程、一般精神病理癥狀得分、淺睡時(shí)間、覺醒時(shí)間、AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），注意力得分與年齡、病程、陰性癥狀得分、AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），延遲記憶得分與陰性癥狀得分、AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），RBANS總分與病程、陰性癥狀得分、潛睡時(shí)間、覺醒時(shí)間、AHI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響因素相關(guān)性分析（rs）Table 3 Correlation analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

2.4 患者認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析 分別以RBANS總分（賦值：實(shí)測值）、即刻記憶得分（賦值：實(shí)測值）、視覺廣度得分（賦值：實(shí)測值）、言語功能得分（賦值：實(shí)測值）、注意力得分（賦值：實(shí)測值）、延遲記憶得分（賦值：實(shí)測值）為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測值）、受教育年限（賦值：實(shí)測值）、BMI（賦值：實(shí)測值）、病程（賦值：實(shí)測值）、睡眠總時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、熟睡時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、淺睡時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、REM睡眠時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、覺醒時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、初入熟睡時(shí)間（賦值：實(shí)測值）、睡眠效率（賦值：實(shí)測值）、AHI（賦值：實(shí)測值）、陽性癥狀得分（賦值：實(shí)測值）、陰性癥狀得分（賦值：實(shí)測值）、一般精神病理癥狀得分（賦值：實(shí)測值）及PANSS總分（賦值：實(shí)測值）作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，受教育年限、陰性癥狀得分是即刻記憶得分的影響因素（P＜0.05），AHI、病程是視覺廣度得分、言語功能得分的影響因素（P＜0.05），病程是注意力得分的影響因素（P＜0.05），受教育年限、AHI是延遲記憶得分的影響因素（P＜0.05），受教育年限、病程、AHI是RBANS總分的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 精神分裂癥患者認(rèn)知功能影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple regression analysis of influencing factors of cognitive function in patients with schizophrenia

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，伴OSAS的精神分裂癥患者比不伴OSAS的患者睡眠情況差，表現(xiàn)為熟睡時(shí)間短、淺睡時(shí)間長、覺醒時(shí)間長。與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損，尤其是即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時(shí)記憶等方面。伴OSAS的精神分裂癥患者認(rèn)知功能同樣受損，特別是在視覺廣度、言語功能、延時(shí)記憶等方面比不伴OSAS的患者更加嚴(yán)重。精神分裂癥患者認(rèn)知功能RBANS總分及其因子與AHI呈負(fù)相關(guān)，言語功能、RBANS總分與淺睡時(shí)間、覺醒時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

目前OSAS診斷多依據(jù)PSG作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于諸多的局限性，以及近些年新型睡眠監(jiān)測技術(shù)的不斷發(fā)展，CPC技術(shù)已得到越來越多的關(guān)注。有研究表明，CPC技術(shù)對(duì)于OSAS也具有較高的診斷價(jià)值［11］。利用CPC技術(shù)，本研究發(fā)現(xiàn)80例精神分裂癥患者中有35例伴OSAS，比例達(dá)43.75%，這一結(jié)果與一項(xiàng)Meta分析結(jié)果（精神分裂癥患者）中OSAS的發(fā)病率為13.5%～57.1%相一致［14］。伴OSAS會(huì)影響精神分裂癥患者睡眠，本研究中，伴OSAS組與不伴OSAS組雖然在睡眠總時(shí)間上及ESS得分上無明顯差異，但伴OSAS組熟睡時(shí)間更短、淺睡時(shí)間更長、覺醒次數(shù)更多。

既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者多存在認(rèn)知功能受損［2-4］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，納入的精神分裂癥患者存在認(rèn)識(shí)缺陷，如即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延時(shí)記憶等受損。國內(nèi)有學(xué)者對(duì)OSAS造成的認(rèn)知功能損害進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無論是兒童還是成人，OSAS對(duì)認(rèn)知功能的損害是廣泛的，具體表現(xiàn)在執(zhí)行功能、言語學(xué)習(xí)、記憶損害等方面［15-16］。伴OSAS患者認(rèn)知功能進(jìn)一步受損，可能原因是OSAS患者上氣道塌陷，造成慢性間歇性低氧及CO2潴留，反復(fù)的低氧血癥加重海馬、額葉等多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)損傷，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死、凋亡，進(jìn)而對(duì)患者的注意力、記憶力、言語功能及視覺空間方面產(chǎn)生影響［17-20］。有研究也證實(shí)，片段化的淺睡眠對(duì)海馬、前額葉皮層的神經(jīng)功能產(chǎn)生損害，從而導(dǎo)致記憶受損和執(zhí)行能力下降［21］。

由于條件所限，本研究尚存在不足之處。首先，本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，無法判斷睡眠與認(rèn)知功能損害的因果關(guān)系。其次，本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在偏移，今后本課題組將會(huì)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證CPC監(jiān)測的睡眠與認(rèn)知功能的相關(guān)性。最后，在本研究中健康對(duì)照組未行CPC監(jiān)測，可能存在OSAS患者，但由于OSAS是一組和年齡顯著相關(guān)的疾?。?2］，而本研究中選擇的樣本年齡較小，在一定程度上降低了這種影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴OSAS的精神分裂癥患者睡眠和認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重，淺睡時(shí)間、覺醒時(shí)間等睡眠指標(biāo)與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。OSAS是精神分裂癥患者睡眠及認(rèn)知功能的重要影響因素。如果能夠早期對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行CPC檢查，并及時(shí)干預(yù)，可能減少OSAS導(dǎo)致的睡眠和認(rèn)知損害。

作者貢獻(xiàn)：宋蘇琪、張凱、周曉琴負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、資料收集；劉寰忠負(fù)責(zé)文章的可行性分析；劉寰忠負(fù)責(zé)英文和整體論文的修訂，文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。