脂質(zhì)代謝異常對兒童過敏性紫癜腎損傷預測價值的Meta分析

韓姍姍 ，丁櫻 ，代彥林 ，張霞 *，王龍

本研究創(chuàng)新點：

過敏性紫癜（HSP）是兒童時期最常見的血管炎，20%～80%的患兒可能累及腎臟，出現(xiàn)血尿和蛋白尿。因此在HSP的早期預測是否會發(fā)生腎臟損傷具有非常重要的臨床意義。本研究認為，在HSP的初期若出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異?？稍谝欢ǔ潭壬项A測其發(fā)生腎臟損害的風險，有效指導患兒早發(fā)現(xiàn)、早治療，阻斷病期進展。以往文獻多從流行病學角度探討年齡、季節(jié)、伴隨癥狀等多種因素觀察紫癜性腎炎的危險因素，或從個案報道的角度發(fā)現(xiàn)紫癜性腎炎患兒可能在患病早期即出現(xiàn)脂質(zhì)異常，本文首次將常見的脂質(zhì)代謝異常指標作為紫癜性腎炎的主要危險因子對目前所有涉及到該指標的文獻作為二次綜述，以期客觀評估HSP中脂質(zhì)代謝的異常是否能作為腎損傷的預測因子。結(jié)果表明高水平膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白可作為HSP發(fā)生腎臟損害的潛在危險因素，低水平高密度脂蛋白可能成為紫癜性腎臟損害的預測因子。然而相關(guān)研究數(shù)量少，結(jié)果可能存在一定的局限性，推廣仍需謹慎。以后可進一步開展高質(zhì)量的循證研究，為本文的結(jié)論提供科學依據(jù)。

過敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP），也稱IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）［1］，是兒童時期最常見的一種非血小板減少性血管炎，常急性起病，發(fā)病率約為3/10萬～27/10萬［2-3］。HSP以皮膚出現(xiàn)瘀點和可觸及的紫癜為首發(fā)癥狀，有的還可累及關(guān)節(jié)痛、絞痛性腹痛、消化道出血、腎臟損傷，其中腎臟損傷是影響預后的關(guān)鍵因素。文獻中報道約20%～80%的HSP患者可在發(fā)病后1～2個月累及腎臟成為紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）［4］，腎病/腎病綜合征的發(fā)病率約為所有HSP病例的7%，有1%的患者甚至可發(fā)展為終末期腎衰竭［5-6］，嚴重影響患兒生活質(zhì)量。對于HSPN，臨床常采用中長程療法的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等綜合治療方法，但其副作用明顯，長期服用可影響患兒身心健康。

基于此，在HSP發(fā)病早期就探討后期可能發(fā)生腎損傷的預測因子十分必要，前期多項研究結(jié)果表明大齡兒童、腹痛、消化道出血、持續(xù)性紫癜、皮疹反復、血小板升高、IgM升高等是腎損害的高危因素［7-8］，近期又發(fā)現(xiàn)了一類存在爭議的預測指標：脂質(zhì)代謝紊亂。脂質(zhì)是一類很大的概念，包含脂肪、磷脂和固醇類。通過梳理文獻，發(fā)現(xiàn)HSP的脂質(zhì)代謝紊亂主要集中體現(xiàn)在膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、脂蛋白〔載脂蛋白M（ApoM）〕如載脂蛋白等的水平異常。兒童正常的脂質(zhì)水平波動范圍可參考成人，然而在近期的文獻報道［9-10］中發(fā)現(xiàn)，HSP合并腎損傷的兒童在患病初期的TC、TG、LDL水平常高于健康對照組。因此，在這項研究中，通過對所有符合條件的已發(fā)表研究進行薈萃分析，旨在評估HSP中TC、TG、ApoM的水平異常是否能作為腎損傷的預測因子。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBase、The Cochrane Library，檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫主要采用“主題詞”和“自由詞”結(jié)合的方法，如在PubMed中HSP的主 題 詞 為“Purpura，Schoenlein-Henoch”， 自 由 詞 為“Anaphylactoid Purpura”“Allergic Purpura”“Hemorrhagic Vasculitis”“Rheumatoid Purpura”“IgA vasculitis”“allergic diathesis”“peliosis rheumatica”“purpura nervosa”“purpura rheumatica”等，將其用or連接；然后再分別檢索膽固醇、三酰甘油、脂蛋白的主題詞為“cholesterol”“Triglycerides”“Lipoproteins”，及其自由詞，用or連接；再將上述脂質(zhì)的主題詞和自由詞與HSP用布爾邏輯運算法則“and”連接。中文數(shù)據(jù)庫主要應用“專業(yè)檢索”構(gòu)建檢索式，如在CNKI中，應用檢索式“FT=（‘紫癜’+‘IgA’）AND FT=（‘膽固醇’+‘三酰甘油’+‘脂蛋白’+‘脂質(zhì)’）。收集各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020-02-10發(fā)表的所有文章。文獻檢索過程符合PRISMA聲明中檢索要求。

1.2 納入標準 （1）患者紫癜發(fā)病時年齡2～18歲；（2）文獻語言為中文或英文；（3）經(jīng)明確診斷為HSP者，HSP的診斷標準滿足歐洲抗風濕聯(lián)盟標準（Definitions of the European League，EULAR）［11］或《諸福棠實用兒科學》［12］或其他診斷標準；HSPN的診斷標準滿足2009年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病組制定的HSPN循證指南［13］中“于HSP病程6個月內(nèi)出現(xiàn)血尿或蛋白尿者”或其他診斷標準；（4）TC、TG、ApoM等指標必須是HSP起病時測量，為連續(xù)性變量，以（±s）表示；（5）文獻質(zhì)量評價中紐卡斯爾-沃太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評分［14］≥ 6 分。

1.3 排除標準 （1）重復發(fā)表的文獻；（2）綜述、個案報道、信件、評論、會議摘要、HSP基因型及分子機制類文獻；（3）文獻資料描述不全，數(shù)據(jù)無法提取。

1.4 文獻篩選 采用Endnote軟件對1.1檢索得到的文獻進行管理和初步篩選，剔除重復題錄，閱讀剩余題錄和摘要，刪除明顯不相關(guān)文獻，對可能相關(guān)的文獻下載全文，根據(jù)納入、排除標準進一步篩選，最終得到目標文獻。

1.5 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)收集、錄入、提取工作由兩個獨立的研究者分別完成，遇到有異議時，由第三位研究者共同討論決定。對個別缺失的重要數(shù)據(jù)，可通過郵件或電話聯(lián)系原作者索取。納入的文獻特征主要包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、診斷標準、性別、年齡、例數(shù)（HSPN組/非HSPN組）、觀察指標（兩組人群起病時的TC、TG、HDL、LDL、ApoM）、研究類型、發(fā)生情況（初發(fā)/復發(fā)）、病程、隨訪時間。

1.6 質(zhì)量評價 使用觀察性研究的NOS對所納入研究進行文獻質(zhì)量評分，NOS包含以下項目：研究人群的選擇（0～4分）、組間可比性（0～3分）、暴露因素的測量（0～2分）。NOS評分≥6分的研究可被認為質(zhì)量尚可，納入下一步結(jié)果分析。對每個研究的質(zhì)量評估也必須由兩人獨立完成。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用Endnote軟件對文獻題錄進行篩選、管理。利用Stata15.1軟件對數(shù)據(jù)進行分析、合并，連續(xù)性變量的計量結(jié)果以加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。對結(jié)局進行異質(zhì)性檢驗，當P＜0.100或I2＞50.0%時認為存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析，并尋找異質(zhì)性差異來源，必要時進行亞組分析，可根據(jù)不同情況進行相應的亞組分析：如初發(fā)HSP和復發(fā)HSP患者混雜在一起、年齡分布有較大差異、HSP的表現(xiàn)類型不同（如皮膚型、關(guān)節(jié)型、腹型、腎型）等，當不同研究間差異較大時，可對每項研究進行敏感性分析，觀察合并效應量后的情況；當P≥0.1或I2≤50%時認為不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及基線資料描述、文獻質(zhì)量評價 初篩獲得2 608篇文獻，剔除重復和明顯不相關(guān)文獻后剩余163篇文獻。閱讀題目和摘要，進一步仔細研讀全文，最終16篇文獻［10，15-29］納入Meta分析，具體的文獻檢索情況見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

雖然納入16篇文獻中包含3篇［15-17］外文文獻，但均為中國作者所著，因此文獻均為中國病例，亞洲人種。納入的病例研究類型均為病例對照研究。納入研究中HSP患兒5 312例，失訪26例，其余5 286例中1 997例發(fā)展為HSPN。納入文獻的基本特征見表1。

表1 文獻資料特征提取表Table 1 Literature feature extraction table

在研究人群選擇方面：有9篇文獻明確說明了病例來源于住院病例，并采用明確的方法如查詢?nèi)朐簳r住院系統(tǒng)登記的實驗室檢查結(jié)果或病案回顧分析取得HSP發(fā)病時的數(shù)據(jù)，另7篇文獻只描述病案來自于某個醫(yī)院而并未詳細交代病例的確定過程；16篇文獻的非HSPN患者均選擇與HSPN患者同一人群的住院/門診患者，且有目標疾病史。在組間可比性方面，16篇文獻均應用了單因素和多因素分析的方法，在一定程度上可以控制重要和其他的混雜因素。暴露因素的測量方面：因本研究涉及觀察指標均為實驗室的客觀檢測結(jié)果，一般都有固定的記錄，且在發(fā)病前不受分組的影響，兩組的隨訪計劃和無應答率相似，見表2。

表2 納入文獻的NOS評分細則Table 2 Scoring rules of NOS scale of all the studies included in the meta-analysis

2.2 觀察指標

2.2.1 TC 14 篇文獻［10，15，17-24，26-29］報告了TC水平，共5 085例患者，其中1 919例（37.74%）合并腎臟損傷，其余3 194例（62.81%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=87.1%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的TC水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=0.72，95%CI（0.51，0.92）〕，見圖2。對納入研究進行敏感性分析，剔除異質(zhì)性較大的文獻后，總效應量較0.72有所偏移，但WMD的95%CI大致落在（0.48，0.97），提示結(jié)果相對穩(wěn)定，見圖3。

圖2 HSPN組患者與非HSPN組患者起病時的TC水平比較的森林圖Figure 2 Forest Plots-Comparison of TC levels at onset between HSPN group and non HSPN group

圖3 TC的敏感性分析情況Figure 3 Sensitivity analysis of TC

2.2.2 TG 共 10 篇文獻［18，20-21，23-29］報告了 TG，共計 2 197例患者，其中864例（39.33%）合并腎臟損傷，其余1 333例（60.67%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=64.9%，P=0.002，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的TG水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=0.61，95%CI（0.45，0.77）〕，見圖4。對納入研究進行敏感性分析，剔除異質(zhì)性較大的文獻后WMD的95%CI大致落在（0.23，0.48），提示結(jié)果缺乏穩(wěn)定，見圖5。

圖4 HSPN組患者與非HSPN組患者起病時的TG水平比較的森林圖Figure 4 Forest plots - comparison of TG levels at onset between HSPN group and non HSPN group

圖5 TG的敏感性分析情況Figure 5 Sensitivity analysis of TC

2.2.3 HDL 4篇文獻［22，25-27］報告了HDL水平，共586例患者，其中237例（40.44%）合并腎臟損傷，其余349例（59.56%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=97.4%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的HDL水平與非HSPN組比較，差異無統(tǒng)計學意義〔WMD=-0.39，95%CI（-1.51，0.73）〕， 尚 不 能 說 明 低HDL是HSPN的危險因素，見圖6。

圖6 HSPN患者與非HSPN患者起病時的HDL水平比較的森林圖Figure 6 Forest plots - comparison of HDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.4 LDL 5 篇文獻［15，22，25-27］報告了 LDL 水平，共 836 例患者，其中340例（40.67%）合并腎臟損傷，其余496例（59.33%）未見尿檢異常。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=62.7%，P=0.030，采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，HSPN組患者起病時的LDL水平高于非HSPN組，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕，見圖7。

圖7 HSPN患者與非HSPN患者起病時的LDL水平比較的森林圖Figure 7 Forest plots - comparison of LDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.5 ApoM 1篇文獻［16］報告了ApoM水平，該文章結(jié)果表明HSPN患兒ApoM水平低于非HSPN患兒，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.32，95%CI（0.12，0.85），P=0.023〕。盡管該文獻認為可將ApoM的血清水平＜24.81 mg/L作為HSPN的獨立預測因子，血清ApoM水平與HSPN患者的腎臟嚴重程度呈負相關(guān)［16］。然而目前關(guān)于ApoM的報道較少，無法就此推廣該結(jié)論。

此外，該項結(jié)果同時表明HSP患者血清ApoA水平較低，LDL水平較高，但因LDL的統(tǒng)計方法不同，與上述研究結(jié)果未能進行合并。

2.3 發(fā)表偏倚 針對包含研究數(shù)目最多的TC指標，將14篇文獻［10，15，17-24，26-29］進行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖結(jié)果顯示不對稱，提示存在一定程度上的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 TC的漏斗圖Figure 8 Funnel plot of TC

3 討論

多項研究表明，TC、TG、HDL、LDL的異常可能在某種程度上可以預測HSPN的發(fā)生率［9-10］，本研究通過對已發(fā)表的相關(guān)文獻進行合并分析發(fā)現(xiàn)：HSPN組較非HSPN組的TC〔WMD =0.72，95%CI（0.51，0.92）〕、TG〔WMD =0.35，95%CI（0.26，0.45）〕、LDL〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕水平高，提示高水平TG、TG、LDL可能作為HSP發(fā)生腎臟損害的危險因素，尚不能說明低水平HDL與腎臟損傷的關(guān)系。此外，本研究有一項報道結(jié)果表明，ApoM是HSP患者出現(xiàn)腎炎的獨立預測因子，HSP患者中ApoM水平升高，HSPN患者血清ApoM水平低于無腎炎患者［16］，然而因文獻數(shù)量過少，亟待開展更多相關(guān)研究。

HSP患者TC、TG、LDL水平升高，可能與TC、TG、LDL參與HSP血管炎癥的發(fā)生和激活補體系統(tǒng)有關(guān)。此外，脂質(zhì)代謝途徑主要經(jīng)由肝臟，全身炎性反應引起肝臟代謝異常，也可致其水平紊亂，但關(guān)于其具體作用機制有待進一步深入研究。ApoM在自身免疫性疾病中的作用至關(guān)重要，血清ApoM與血清HDL-C水平呈正相關(guān)［30-31］。這可能是因為約96%的ApoM與HDL顆粒結(jié)合［32-33］。而且在刺激條件下HDL-C水平發(fā)生了變化，ApoM從HDL-C交換到LDL-C［33-34］。但LDL-C、ApoM之間沒有相關(guān)性，ApoM只在腎小管細胞中表達。由lgA沉積引起的全身炎性反應導致ApoM水平升高，免疫復合物在HSP患者體內(nèi)的沉積引起炎性反應，上調(diào)ApoM的炎性因子表達水平，導致ApoM水平升高。同時，腎小管上皮細胞損傷導致ApoM丟失增加，ApoM水平隨腎損傷加重而降低。最近的研究表明，ApoM結(jié)合的S1P可通過鞘氨醇1-磷酸受體1（S1P1）減少內(nèi)皮細胞的流動［35-36］，因此有理由認為ApoM-S1P可能在HSP患者抵抗炎癥和免疫功能紊亂中發(fā)揮作用，其有望作為一種潛在的有助于HSP患者的藥物。另外，隨著近年來對ApoM的研究逐漸增多，還有一些研究結(jié)果表明，血清中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）可能參與HSP的發(fā)病，并有望成為HSPN的新型標志物［37-39］，雖然具體機制尚不清楚，但這一系列新指標的發(fā)現(xiàn)可為繼續(xù)研究脂質(zhì)代謝紊亂與HSP和腎臟損傷的關(guān)系提供新思路。

本研究局限性：（1）研究間的異質(zhì)性較大，本文納入的研究間均存在不同程度的異質(zhì)性，幾乎每組間的I2＞50%，P＜0.01，雖經(jīng)過敏感性分析，但其異質(zhì)性的來源仍未完全追溯。（2）納入的文獻質(zhì)量相對較低，缺乏說服力。（3）存在發(fā)表偏倚，可能由于陽性結(jié)果更易被發(fā)表，造成了一定程度上的發(fā)表偏倚，影響了結(jié)局的可信度。（4）截斷值的確定不明，絕大多數(shù)研究只表明TC/TG/LDL水平升高或HDL水平降低是HSP發(fā)展為腎病的高危因素，但對其水平升高/降低的具體值無法確定，使得其對臨床的指導意義降低。（5）除敏感性分析外，本文未對可能的混雜因素進行處理：基線資料的一致性是對統(tǒng)計結(jié)果進行合并的前提，若納入研究中患者的病程不同、隨訪時間不同，腎損傷的發(fā)生率也可相應改變。本文納入文獻，對病程、隨訪時間等關(guān)鍵數(shù)據(jù)的描述甚少，這就使得無法應用亞組分析等統(tǒng)計方法對混雜因素進行處理，這在一定程度上影響了結(jié)局的穩(wěn)定性和可推廣性。（6）語言限定：納入的文獻只有中文和英文，英文文獻也為中國作者所著，納入的人群均為中國人，存在一定的局限性。

本研究結(jié)果表明，高水平TC、TG、LDL可作為HSP發(fā)生腎臟損害的危險因素，HDL和ApoM可能作為腎臟損傷的預測因素。然而本研究結(jié)果存在一定局限性，亟需開展脂質(zhì)代謝異常等暴露因素對HSP腎臟損傷的隊列研究及HSP出現(xiàn)腎臟損傷的生存資料分析研究，為下一步深入挖掘脂質(zhì)代謝異常致HSP累及腎臟損害的機制提供充分的臨床依據(jù)。

作者貢獻：韓姍姍、丁櫻進行文章的構(gòu)思與設計；丁櫻、張霞進行研究的實施與可行性分析；韓姍姍、王龍進行數(shù)據(jù)收集、整理；韓姍姍、代彥林進行統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋；韓姍姍撰寫論文、進行論文的修訂；丁櫻、張霞負責文章的質(zhì)量控制及審校；張霞對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。