混合方法研究制定中醫(yī)藥臨床實踐指南及實例解讀

趙國楨 ，陳騰飛 ，郭玉紅 ，馮雪 ，蘇祥飛 ，胡晶 ，馮碩 ，張會娜 ，杜元 ，4，閆雨蒙 ，王雅凡 ，李博 ，*，劉清泉 ，*

2016年，國務(wù)院發(fā)布《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》［1］，明確指明完善中醫(yī)藥標準體系是中醫(yī)藥發(fā)展的保障措施。中醫(yī)藥標準化是繼承創(chuàng)新中醫(yī)藥的重要載體，而臨床實踐指南的制定是實現(xiàn)中醫(yī)藥標準化的重要工作內(nèi)容［2］。目前中醫(yī)藥指南約占中國發(fā)表的所有指南數(shù)量的1/3［3］，對我國中醫(yī)藥標準化工作有極大的推動作用。但從實際臨床應用情況看，中醫(yī)藥指南的實際使用情況不佳，指南對臨床的實際指導效果有待提高［4］。這是由多方面因素共同造成的，如推廣與宣貫力度不足［4］。根據(jù)陳耀龍教授基于AGREE Ⅱ工具的評價結(jié)果，中醫(yī)藥指南與西醫(yī)指南在方法學質(zhì)量上整體差距不大，甚至在部分領(lǐng)域評分略高于西醫(yī)指南［5］。但方法學質(zhì)量評價并不涉及指南內(nèi)容的評價，說明指南內(nèi)容質(zhì)量仍需提高。但目前中醫(yī)藥經(jīng)方的高質(zhì)量證據(jù)仍然不足，單純以循證醫(yī)學證據(jù)為主體制定的指南存在內(nèi)容不符合臨床實際的問題。本文以《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》的制定過程為例，探索混合方法研究在指南制定過程中的應用及思考。

1 以證據(jù)為主的中醫(yī)藥指南及其應用現(xiàn)狀

由中華中醫(yī)藥學會標準化辦公室立項發(fā)布的中醫(yī)藥指南，多在循證醫(yī)學的指導下，按照嚴格的方法學技術(shù)要求［6］制定，在干預措施的選擇上遵循“證據(jù)為主、經(jīng)驗為輔”，會優(yōu)先采用有循證醫(yī)學證據(jù)支持的干預措施作為指南的推薦意見。然而中醫(yī)藥的證據(jù)體系存在不完善的情況。大量臨床常用的經(jīng)方實方，由于缺少相應的證據(jù)支持，雖可以通過專家共識形成推薦意見，但仍難以進入指南。而以證據(jù)為主制定的中醫(yī)藥指南，存在中醫(yī)思維體系不完整、無法涵蓋臨床常見情況的問題。例如在流感重癥階段，會出現(xiàn)肺熱腹實證，而臨床上對該證常用的宣白承氣湯，由于沒有對應治療流感重癥或流感的證據(jù)，在制定指南時常被遺漏。

在對中醫(yī)一線臨床醫(yī)生的調(diào)研中，部分臨床醫(yī)生反應中醫(yī)藥指南不適用于臨床，缺少中醫(yī)辨證的整體思路，同時真實療效不清，因而較少參考中醫(yī)藥指南。而對西醫(yī)一線臨床醫(yī)生的調(diào)研中，臨床醫(yī)生仍然會關(guān)注推薦意見的證據(jù)情況，會選擇高質(zhì)量證據(jù)支持的、療效及安全性明確的干預措施用于臨床實踐。而目前中醫(yī)藥指南對中醫(yī)臨床醫(yī)生、西醫(yī)臨床醫(yī)生，均難以滿足其最主要訴求，造成中醫(yī)藥指南無人用的現(xiàn)狀。

2 中西醫(yī)臨床醫(yī)生對指南的訴求

2.1 中醫(yī)臨床醫(yī)生關(guān)注的問題 古籍經(jīng)典對中醫(yī)臨床醫(yī)生診療指導的作用大于中醫(yī)藥指南的作用。中醫(yī)臨床醫(yī)生解決臨床實際問題、制定最佳治療方案的能力，來源于其中醫(yī)臨床思維［8］?！八拇蠼?jīng)典”是奠定中醫(yī)學理論體系的重要古典著作，對于培養(yǎng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)和建立中醫(yī)思維模式有不可替代的作用［9］。中醫(yī)臨床思維模式下，經(jīng)方即為推薦意見。“經(jīng)方雖驗，但為數(shù)太少，又和足以應萬變之??？誠然，病證多變，若為每證各設(shè)一方，即多至千萬數(shù)，恐亦難足于用。須知，經(jīng)方雖少，但類既全而法亦備，類者，即為證的類別；法者，即適證的治法，若醫(yī)者于此心中有數(shù)，隨證候之出入變化，或加減，或合方，自可取用不盡［10］”。

然而，古籍的臨床應用存在一定的局限性。首先，不同醫(yī)家對古籍的理解程度不同。例如柴胡桂枝干姜湯，仲景原方治療“傷寒五六日，已發(fā)汗而復下之，胸脅滿微結(jié)，小便不利，渴而不嘔，但頭汗出，往來寒熱，心煩者”和“瘧，寒多微有熱，或但寒不熱”；胡希恕先生認為此方治療“低熱，便結(jié)”；劉渡舟先生認為此方治療“口干、便溏、肝氣不舒”；而黃煌教授則認為此方為“柴胡類方中的安定劑和精神疲勞恢復劑”［11］。其次，古籍缺乏現(xiàn)代化診療標準。如條文中部分癥狀的描述難以界定；方藥中的藥物用量難以確定等。第三，經(jīng)典流派眾多，缺乏臨床療效評價。多數(shù)經(jīng)驗不足的醫(yī)生中醫(yī)治療后難以評估預期療效，降低醫(yī)生治療信心。

因此，雖然古籍醫(yī)案是臨床醫(yī)生的重要指導，但臨床實踐指南的制定仍是必要的。第一，用現(xiàn)代語言明晰古籍，方便臨床醫(yī)生學習理解。第二，系統(tǒng)梳理西醫(yī)疾病的中醫(yī)診療思路，對疾病治療的指導更有針對性。第三，形成中醫(yī)藥標準，為臨床診療提供規(guī)范。第四，通過循證醫(yī)學的方法，為遣方用藥提供證據(jù)，增加臨床醫(yī)生信心。

2.2 西醫(yī)臨床醫(yī)生關(guān)注的問題 由于中成藥在臨床被廣泛使用，且品種數(shù)量較多，其對應的中醫(yī)證候又不完全相同，西醫(yī)臨床醫(yī)生對中醫(yī)藥指南仍有較大訴求。但臨床實踐中，西醫(yī)臨床醫(yī)生對中醫(yī)藥指南的使用仍然較少。除宣傳貫徹力度不足外［4］，仍有3個有關(guān)指南內(nèi)容的原因。其一，中成藥推薦意見常缺少高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)支持尤其是設(shè)計嚴謹?shù)碾S機對照試驗；其二，中醫(yī)藥指南中的部分中醫(yī)術(shù)語，西醫(yī)醫(yī)生不易理解其具體含義，且缺少相應的判斷標準，例如《傷寒論》小柴胡湯證中“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食”等；其三，中西醫(yī)理論基礎(chǔ)和文化背景不同，西醫(yī)某一個病可以包括中醫(yī)多個證，而西醫(yī)多個病又可同時屬于中醫(yī)某一個證，中西醫(yī)難以做到完全對應統(tǒng)一［12］。

為使中醫(yī)藥指南可以對西醫(yī)臨床提供參考，首先，應選擇具有高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)的中成藥作為干預措施形成推薦意見；其次，在指南內(nèi)容的撰寫上應采用臨床醫(yī)生易于理解的語言，如“發(fā)熱持續(xù)72 h以上不退，且體溫高于38 ℃”等。目前，中成藥臨床研究在方案設(shè)計上愈加完善，研究質(zhì)量逐步提高，其證據(jù)等級也得到相應提升。部分由西醫(yī)權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的臨床實踐指南已將中成藥納入，并有較高的證據(jù)等級［13］；在英文學術(shù)期刊中，也出現(xiàn)了專門針對中成藥的臨床實踐指南［14］。

3 混合方法研究制定中醫(yī)藥臨床實踐指南

3.1 混合方法研究的提出 混合方法研究由CRESWELL等［15］發(fā)布的《健康科學中混合方法研究的最佳實踐指南》中開始使用，其不同于以往醫(yī)學研究，都遵循最嚴格的定量研究范式，而是將混合研究引入醫(yī)學研究領(lǐng)域，并提供規(guī)范的指引［16］?；旌戏椒ㄑ芯?，其核心在于將定性研究方法與定量研究方法結(jié)合，目前已出現(xiàn)在社會科學、行為科學、醫(yī)學、心理學及教育學中有所運用?；旌戏椒ㄑ芯恳詫嵱弥髁x為基礎(chǔ)，常采用同步設(shè)計（或稱為平行設(shè)計），即在研究中同時采用定性研究和定量研究，并同時采集兩種研究方法的數(shù)據(jù)資料［15-16］；而兩種研究方法的前后次序可以轉(zhuǎn)變。定性研究和定量研究并不互相排斥，而是各有優(yōu)劣，在以實用主義為基礎(chǔ)的混合方法研究中兩者可以互相補充、相互論證，為某一研究問題提供綜合性的回答［17］。

3.2 以定性定量研究視角分析中西醫(yī)臨床思維 在中醫(yī)臨床思維模式下，由于不同的患者存在不同的個性特征，在臨床治療中需辨證論治，實施個體化診療［18］。中醫(yī)藥指南若直接使用循證醫(yī)學方法，可能無法涵蓋全部患者特征，難以進一步指導中醫(yī)診療實踐。而對臨床醫(yī)生有實際指導作用的，多為經(jīng)典及醫(yī)案的學習、師承及臨床實踐的經(jīng)驗積累，屬于定性研究資料。因此在指南中針對中醫(yī)臨床醫(yī)生的內(nèi)容，可以以專家訪談、古籍經(jīng)典等定性研究的成果為核心。

西醫(yī)臨床思維模式下，臨床醫(yī)生更加關(guān)注確切的診斷標準，以及合理選擇療效、安全性明確的治療措施。因此，對西醫(yī)臨床醫(yī)生來說，推薦的干預措施最好有高質(zhì)量的證據(jù)作為支撐，屬于定量研究資料。臨床醫(yī)生可以從中估計可能改善的癥狀指標以及可能存在的不良反應。

3.3 混合方法研究對中醫(yī)藥指南的作用 中醫(yī)藥臨床實踐指南的制定，其最核心的目的是給臨床診療以指導、為臨床醫(yī)生所使用，是實用主義的一種具體表現(xiàn)。因此，指南的制定適合采用混合方法研究。

在現(xiàn)有的較為規(guī)范的指南制定技術(shù)方案中，已經(jīng)存在部分以定性研究為主的步驟，如：專家訪談、臨床調(diào)研等，但上述步驟的主要目的是確定臨床問題，而對臨床問題的回答仍高度依賴嚴格的定量研究結(jié)果（如高質(zhì)量的系統(tǒng)評價、隨機對照試驗等）。這在高質(zhì)量循證研究數(shù)量充足的前提下是合適的，但對于缺少高質(zhì)量臨床研究的臨床問題會造成不利影響。例如 “發(fā)汗后，不可更行桂枝湯，汗出而喘，無大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯”為《傷寒雜病論》記載，麻杏石甘湯在臨床中常用于多種呼吸系統(tǒng)疾病出現(xiàn)“身熱汗出而喘”的治療，且療效佳。若完全以證據(jù)為主制定《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》［19］，由于無相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)或證據(jù)質(zhì)量不高，會使麻杏石甘湯難以形成指南的推薦意見或推薦強度不匹配。

因此在高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)普遍不足的情況下，對于指南的制定，尤其在擬納入干預措施的確定及推薦意見的形成過程中，仍建議采用混合方法研究。以臨床實用為原則，在嚴謹?shù)亩ㄐ匝芯糠椒ǖ闹笇拢缫?guī)范的專家共識［20］，形成相應的推薦意見。并在此基礎(chǔ)上，盡可能檢索并結(jié)合定量研究結(jié)果，形成相應的證據(jù)級別（有證據(jù)支持的干預措施）或共識推薦（無證據(jù)支持的干預措施）。

4 以《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》為例

《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》［19］項目于2019-03-26在中華中醫(yī)藥學會立項，為中華中醫(yī)藥學會標準化辦公室示范性指南項目。除高質(zhì)量的指南內(nèi)容及嚴謹?shù)姆椒▽W設(shè)計，示范性重點體現(xiàn)在該指南的臨床適用性，即能為臨床醫(yī)生廣泛使用。為實現(xiàn)這一目標，在加強指南發(fā)布后宣貫的同時，還需重視指南推薦意見，使指南推薦的干預措施符合臨床實際需要。

在回答臨床問題時，項目組首先進行預檢索，根據(jù)檢索結(jié)果共整理出31個方劑及10個中成藥。項目組根據(jù)文中描述的藥物組成及臨床判斷，將31個方劑歸納為11類經(jīng)方及其類方、合方、自擬方，結(jié)果可見表1。此時，若以定量研究結(jié)果為主導確定指南推薦干預措施，則會出現(xiàn)幾個問題：（1）各研究中的干預措施有半數(shù)為自擬方，且方名差異較大，雖有證據(jù)支持有效，但臨床不易推廣；（2）各研究中的研究對象納入標準基本為流感確診患者，無輕重之分，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷大多干預措施為輕癥患者的治療用藥，極少數(shù)干預措施為重癥患者及恢復期的治療，干預措施雖多，但不能覆蓋流感治療的各個階段。綜上，本指南在制定過程中難以僅用傳統(tǒng)定量研究的結(jié)論形成全部推薦意見的干預措施。

表1 方藥干預措施Table 1 Prescription intervention measures

因此，該指南采用了混合方法學研究，將指南推薦干預措施的形成分為以專家經(jīng)驗為主的定性研究以及以循證醫(yī)學證據(jù)為主的定量研究。其中，中醫(yī)辨證施治部分采用了定性研究方法，通過古籍文獻整理、面對面專家訪談、專家共識會議等方式，確定了16條推薦意見，見表2。推薦意見的確定以專家經(jīng)驗及嚴謹?shù)墓沧R方法為主，雖可能缺少現(xiàn)代循證醫(yī)學證據(jù)的支持，但符合臨床實際情況，且有古籍證據(jù)支持。

表2 《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》中辨證施治部分的16條推薦意見Table 2 16 recommendations on syndrome differentiation and treatment in clinical practice guideline on traditional Chinese Medicine in the treatment of influenza

而中成藥推薦意見部分因缺少古籍的直接證據(jù)，因而繼續(xù)采用了以循證醫(yī)學為核心的定量研究方法，項目工作組以嚴格標準篩選出有高質(zhì)量證據(jù)支持的干預措施，納入需符合以下標準之一：（1）有隨機對照試驗的證據(jù)支持，且發(fā)表在影響因子5分以上SCI期刊；（2）入選《中藥大品種科技競爭力研究報告（2019版）》，且有隨機對照試驗的證據(jù)支持，發(fā)表論文3篇以上，總樣本量600人以上。經(jīng)證據(jù)檢索及篩選，并達成專家共識。最終形成6條推薦意見，見表3。

表3 《中醫(yī)藥治療流感臨床實踐指南》中中成藥部分的6條推薦意見Table 3 6 recommendations on Chinese patent medicine in clinical practice guideline on traditional Chinese Medicine in the treatment of influenza

5 小結(jié)

將混合方法研究用于中醫(yī)藥臨床實踐指南的制定，尤其對干預措施的確定，是一種新的嘗試?；旌戏椒梢詮浹a單純依賴定量研究或定性研究結(jié)果的不足，有可能成為未來指南制定的主要方法之一。但混合方法研究也存在一定的局限性，如難以平衡兩種研究結(jié)果對最終結(jié)果影響的權(quán)重等。如何能夠更好地、更規(guī)范地在中醫(yī)藥臨床實踐指南制定過程中使用混合方法研究，仍需進一步研究。

作者貢獻：趙國楨、陳騰飛、李博、郭玉紅、劉清泉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；閆雨蒙、杜元、王雅凡進行研究的實施與可行性分析；馮雪、蘇祥飛、胡晶、馮碩、張會娜進行結(jié)果的分析與解釋；趙國楨、杜元撰寫論文；趙國楨、陳騰飛、閆雨蒙進行論文的修訂；李博、郭玉紅、劉清泉負責文章的質(zhì)量控制及審校；李博、劉清泉對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。