精神分裂癥不同時期認知功能損害特點及干預方式的研究進展

王雪，周郁秋*，劉東瑋，王偉梁，孟祥宇，張春宇

近年來精神分裂癥（schizophrenia，SZ）患者認知功能損害的問題日益受到重視，研究表明85%的患者存在嚴重而持久的認知功能損害，其不僅是預測疾病發(fā)展、治療反應和功能水平的敏感指標，也是阻礙患者社會和職業(yè)康復的制約因素［1］。然而，SZ患者認知功能損害的發(fā)展過程仍有爭議，有研究表明認知功能隨疾病進展逐漸下降，亦有研究認為認知功能隨時間推移保持相對穩(wěn)定甚至略有改善［2-3］。這個爭議很重要，首先可以幫助解決SZ是神經退行性疾病還是神經發(fā)育性疾病的分歧，關于神經退行性疾病的觀點可以追溯到1893年德國醫(yī)學家Kraepelin對該疾病“早發(fā)性癡呆”的描述中，即SZ是一種慢性退行性疾病，認知功能逐漸下降；而神經發(fā)育假說認為SZ涉及早期神經發(fā)育異常，起始于胎兒期，認知功能缺陷則是大腦異常發(fā)育導致認知習得性困難的結果［4-6］。其次，許多研究強調認知功能障礙是一種潛在的疾病內表型，SZ在很大程度上受遺傳的影響，但遺傳學研究卻沒有得到一致結論，因而通過內表型來研究疾病的遺傳基因具有顯著優(yōu)勢，而作為疾病內表型必須是素質性的（無論疾病是否處于活動狀態(tài)均能表現(xiàn)出來，且在一段時間內表現(xiàn)出相對的穩(wěn)定性）［7］。為了解決這個爭議，諸多學者轉向研究SZ不同時期（發(fā)病前期、前驅期、首發(fā)期及慢性期）認知功能損害特點，與此同時認知功能損害已被確立為改善SZ患者社會功能的重要治療目標［3，8-9］。因此，本文擬對SZ不同時期的認知功能損害特點及干預現(xiàn)狀進行綜述。

1 SZ不同時期認知功能損害特點

1.1 SZ發(fā)病前期 近年來研究提示，SZ患者的認知功能損害可能出現(xiàn)在更早期，如兒童期［8］。Meta分析顯示，很多成年后被診斷為SZ的患者兒童期智商低于同齡人，其智商每降低1分，SZ患病風險將增加3.7%［10-11］。關于SZ發(fā)病前認知功能發(fā)展過程存在發(fā)育惡化、發(fā)育缺陷以及發(fā)育滯后3種假說，如圖1所示［12］。為了驗證這3種假說，REICHENBERG等［12］對1 037例剛出生人群進行了為期30年的隨訪研究，在隊列成員7、9、11、13歲時測量其認知功能，最終癥狀隨訪年齡為32歲，結果顯示后來發(fā)展為SZ的35例患者在測量點認知表現(xiàn)均差于健康組，首先在語言和視覺知識獲取、推理和概念化方面呈發(fā)育缺陷狀態(tài)，隨后在處理速度、注意力、視覺空間問題解決能力和工作記憶等方面呈發(fā)育滯后狀態(tài)。最近MOLLON等［13］在時間上（個體出生后18個月～20歲）擴展了以上研究并得出類似研究結果，兩組研究均未驗證認知功能發(fā)育惡化假說，表明SZ患者發(fā)病前認知功能缺陷并非隨時間推移而發(fā)生功能的絕對退化，而是個體無法跟上正常的發(fā)育速度，并指出初始缺陷與隨后的滯后表現(xiàn)具有強相關性，說明青春期出現(xiàn)的認知功能損害在童年早期就開始了。

圖1 精神分裂癥發(fā)病前認知功能發(fā)展過程的三種假說示意圖［12］Figure 1 Charts showing three hypotheses about the development of cognitive impairment that precede the onset of schizophrenia

1.2 SZ前驅期 在精神病全面發(fā)作之前SZ患者存在一段較長的前驅期，處于此階段的個體稱為精神病臨床高危人群（clinical high risk for psychosis，CHR）［14］。對CHR人群認知功能的Meta分析顯示，CHR個體大部分認知領域存在輕中度損傷，涉及一般智力、詞語流暢性、處理速度、注意、視覺記憶、言語記憶、工作記憶、執(zhí)行功能和社會認知9個領域［15］。橫斷面研究一致證明其認知功能損傷程度介于首發(fā)/慢性和健康對照之間，表明從前驅期到首發(fā)期間SZ患者的認知功能有所下降，然而CHR的臨床狀態(tài)具有異質性，據(jù)報道2～3年內臨床轉化率約為30%，這可能會低估CHR人群的認知功能損害效應，因此后來轉化為SZ亞組（CHR+）的認知功能損害情況更有助于了解SZ患者認知功能損害的發(fā)展過程［14，16］。CARRIóN 等［4］基于橫向研究發(fā)現(xiàn)，CHR+組MATRICS共識認知成套測驗（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）表現(xiàn)與首發(fā)精神分裂癥（first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES）患者非常相似，國內研究亦發(fā)現(xiàn)類似結果［9］。另外縱向研究數(shù)據(jù)表明，與未轉化亞組（CHR-）相比，CHR+組基線認知功能受損更為嚴重，特別是注意、工作記憶和陳述性記憶領域［17］。對CHR人群縱向認知數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，隨訪期間（0.5～7.0年）CHR患者的認知功能缺陷隨時間推移保持穩(wěn)定甚至略有改善，提示CHR患者向精神病性障礙轉化過程中認知功能沒有下降［5］。

1.3 SZ首發(fā)期 此期精神病性癥狀全面發(fā)作，處于此階段的個體稱為FES。對包含47項FES患者認知功能研究的Meta分析顯示，其在評估的10個認知領域均存在中重度損傷［18］。MCCLEERY等［19］對首發(fā)和慢性期患者的MCCB表現(xiàn)進行了橫向比較，結果發(fā)現(xiàn)FES和慢性精神分裂癥（chronic schizophrenia，CS）患者在MCCB得分上無顯著差異。SOLISVIVANCO等［16］發(fā)現(xiàn)，即使在未用藥樣本中亦是如此，提示SZ患者在疾病首次發(fā)作后認知功能并未衰退。但最近ZANELLI等［20］針對FES患者的認知功能進行了長達10年的隨訪研究，結果顯示FES患者在隨訪期間存在智商下降、語言能力衰退和記憶力衰退，表明SZ患者在發(fā)病后會出現(xiàn)認知功能的下降。然而現(xiàn)有的大部分縱向研究不支持ZANELLI等［20］的發(fā)現(xiàn)，如BERGH等［21］對171例FES患者的認知功能也進行了10年追蹤調查，結果發(fā)現(xiàn)隨訪期間FES患者在處理速度、轉換功能和詞語流暢性等測驗上略有改善，值得注意的是該研究未涉及專業(yè)的認知治療，且最近一項Meta分析也指出FES患者的認知功能損害在縱向上相對穩(wěn)定［5］。因此，現(xiàn)有證據(jù)提示疾病首次發(fā)作后患者認知功能很大程度上保持穩(wěn)定。

1.4 SZ慢性期 該期為自首次發(fā)病以來病程持續(xù)時間超過5年，存在嚴重的殘留癥狀，處于此階段的個體稱為CS［22］。大量的行為學數(shù)據(jù)顯示，CS患者的認知功能呈彌漫性損害，通常比健康對照者低1～2個標準差［19］。目前大部分縱向研究不支持CS患者漸進性認知衰退的觀點，如SZ?KE等［23］對53項CS患者的縱向認知數(shù)據(jù)進行了Meta分析，結果顯示CS患者的認知功能障礙在隨訪期間（平均隨訪12個月，中位數(shù)4個月）趨于穩(wěn)定。同樣一項針對老年SZ患者縱向認知數(shù)據(jù)進行的Meta分析也沒有發(fā)現(xiàn)隨訪期間（隨訪期：1～6年，平均2.21年）患者認知功能下降的證據(jù)［24］。然而有觀點認為CS患者認知功能障礙的發(fā)展軌跡可能存在異質性，如THOMPSON等［25］對201例社區(qū)SZ患者和67例健康對照者進行了為期3.5年的追蹤，結果發(fā)現(xiàn)50%的患者認知功能軌跡趨于穩(wěn)定，40%的患者軌跡略有下降，10%的患者軌跡顯著下降，同時指出認知功能下降與生活在寄養(yǎng)機構、嚴重的陰性癥狀及較早的發(fā)病年齡等因素顯著相關。這些發(fā)現(xiàn)表明，大多數(shù)CS患者的認知功能障礙具有縱向穩(wěn)定性，但有一部分尤其是晚年患者認知功能可能會發(fā)生下降。

如前所述，認知功能障礙遠早于精神病性癥狀的出現(xiàn)。大多數(shù)支持SZ患者認知功能下降的證據(jù)是基于疾病不同時期的橫向間接比較，事實上基于橫向的跨研究比較發(fā)現(xiàn)，CHR+、FES和CS組患者認知功能損害模式和程度沒有本質區(qū)別，但橫向研究的間接比較存在許多方法學問題，如教育程度、年齡等，因此縱向研究更能揭示SZ患者認知功能障礙在時間上的性質，目前大多數(shù)縱向研究均未發(fā)現(xiàn)SZ患者認知功能隨疾病進程下降的證據(jù)，相反會略有改善，說明SZ患者沒有喪失獲得認知的能力，而是認知功能增長速度滯后于健康者，以上結果為SZ的神經發(fā)育假說和認知內表型提供了強有力的證據(jù)。事實上這些發(fā)現(xiàn)與國內王傳躍［6］的見解相一致，即繼發(fā)于神經環(huán)路異常的認知功能缺陷，導致兒童出現(xiàn)進行性學業(yè)困難，并將其置于非社會化和社會隔離的境地，這些癥狀在發(fā)病后被重新標注為原發(fā)性陰性癥狀，級聯(lián)式偏離正常發(fā)育軌道的行為不斷增加，以及重復暴露于不良生活事件，最終導致多巴胺功能的失調和SZ的發(fā)生。由此可見，SZ更是一種神經發(fā)育性疾病，其本質可能是一種認知功能疾病。

需要注意的是目前研究高度異質，主要體現(xiàn)在認知功能測量領域和工具上，其次很多研究受出生隊列效應（如藥物、環(huán)境因素等）的影響，因此尚不清楚患者認知功能是否存在隱匿性下降，未來的研究應在嚴格同質的基礎上，進行長期隨訪和多點測量，結合橫向和縱向研究設計，以規(guī)避出生隊列效應，從而更好地解釋潛在的隊列效應。

2 SZ認知功能損害的干預方式

精神病性癥狀歷來是治療的焦點，盡管對其進行了有效治療，但患者的功能結局卻不盡如人意。研究發(fā)現(xiàn)，認知功能受損與病情嚴重程度可能并非平行關系，即患者的認知功能不會隨著精神病性癥狀的消失而改善，提示認知功能障礙是SZ的獨立核心癥狀，是疾病轉歸的關鍵［3，20］。目前針對SZ患者認知功能障礙的干預主要集中在藥物和認知治療上，近年來也報道了其他有希望的新型干預手段，具體如下。

2.1 藥物干預 研究證實抗精神病藥物（antipsychotic drugs，AP）對SZ患者的認知功能障礙可以產生適度有益的影響，特別是第二代抗精神病藥物，但同時AP也可能會加重患者的認知功能障礙，可能與多巴胺D2受體反應性上調、聯(lián)合應用抗膽堿能藥物有關，另外長期應用AP也會引起代謝不良反應從而加重認知功能損害，因此AP對SZ患者認知功能的作用是有爭議的［3，26］。另一方面部分學者致力于新型認知增強藥物的研究，主要通過作用于相關神經遞質系統(tǒng)（如谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)）來提高SZ患者的認知功能，目前臨床研究結果好壞參半［2-3］。SINKEVICIUTE等［27］對93項相關研究進行了Meta分析，結果顯示與安慰劑組相比，藥物干預組對SZ患者的整體認知功能影響較小，但對任何一個認知子領域均無顯著影響，當考慮單個神經遞質系統(tǒng)時，亞組分析顯示作用于谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)的藥物對工作記憶有較小影響。盡管這里有一些積極的發(fā)現(xiàn)，但這些發(fā)現(xiàn)并沒有在大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗中得到復制，而且現(xiàn)有研究多聚焦于谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)，缺乏除此之外特別是作用于多巴胺能系統(tǒng)藥物的研究，因此該領域仍處于探索階段［2］。

2.2 認知矯正（cognitive remediation，CR） CR是一種針對SZ患者認知功能缺陷的神經心理訓練方法，旨在通過一系列強化訓練循序漸進地提高患者解決問題和信息處理能力，達到改善患者認知功能的目的［28］。國外大量研究證實，CR能特異性改善SZ患者的注意、記憶、加工速度、執(zhí)行功能等認知功能，呈中等效應水平且療效最長可持續(xù)2年，國內研究也取得了較好的效果［28-30］。值得注意的是，以上療效的關鍵可能在于大腦的神經可塑性以及改善與認知功能損害相關的額顳區(qū)功能［31］。另一方面研究發(fā)現(xiàn)，CR在改善患者認知功能的同時社會功能也隨之改善，而CR與藥物或其他精神康復措施相結合比單獨治療更能改善患者的認知和社會功能，因此有必要將CR與其他干預方法如職業(yè)康復訓練等相結合，以使患者最大限度地回歸社會［29，32-33］。

2.3 其他新型治療方法 近年來有氧運動和非侵入性腦刺激如重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等用于治療臨床精神病患者認知功能缺陷的研究時有報道，許多研究將其作為CR聯(lián)合干預的一部分［2，34］。FIRTH等［35］綜述10項有氧運動治療SZ的療效研究表明，有氧運動可顯著改善SZ患者的總體認知功能、工作記憶、社會認知和注意力，達到輕中度效應水平。另外，MERVIS等［36］對在背外側前額葉皮質進行tDCS治療的6項研究進行了定量分析，結果顯示與偽刺激相比tDCS對患者的工作記憶和注意力有輕度改善；國內徐清等［37］發(fā)現(xiàn)rTMS也可有效改善CS患者的認知功能，同時發(fā)現(xiàn)提高腦源肽神經營養(yǎng)因子水平可能是其作用機制之一。另外有研究發(fā)現(xiàn)，CR與以上治療方式相結合時，可以給患者的認知和某些功能帶來不同程度的改善［2］。然而關于以上研究目前還比較薄弱且臨床研究結果不一，缺乏針對SZ患者特定的運動指南以及非侵入性腦刺激治療的最優(yōu)參數(shù)（治療靶點、頻率、強度和次數(shù)等），如能就這些方面達成共識，以上作用將更為突出。

3 小結

綜上所述，SZ患者的認知功能很大程度上不會隨疾病進展出現(xiàn)進行性下降，對SZ的概念化也從神經退行性疾病轉向神經發(fā)育性疾病，同時支持認知作為疾病內表型。需要強調的是認知功能損害常先于精神病性癥狀發(fā)作近10年甚至更早就已出現(xiàn)，是罹患SZ的風險因素，獨立于精神病性癥狀，可通過一些藥物、認知訓練和其他新型治療手段得到改善，同時可以對患者社會功能產生遷移效應，提示SZ本質上可能是一種認知疾病，但現(xiàn)有的精神疾病診斷和分類標準均是以臨床癥狀和行為描述為基礎的，這可能過于狹隘，因此今后要從認知功能損害的預防和干預等方面建立新的精神分裂癥防控策略，同時基于內表型的分析建立疾病診斷和分類的生物學基礎是非常必要的。

作者貢獻：王雪進行文章的構思與設計、文獻/資料收集、可行性分析、論文撰寫；孟祥宇、張春宇負責英文摘要翻譯、審核；劉東瑋、王偉梁對文章進行審核與修改；周郁秋負責文章的質量控制，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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