生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

陶柏妮 王存 杜葳 焦傳磊 丁雄 侯麗穎 唐詠梅 李云

摘 要：“健康與疾病發(fā)育起源”假說表明，生命早期暴露于不良因素（如營養(yǎng)不良）會(huì)影響成年后的健康狀況。近年來，一些研究對(duì)生命早期饑荒（營養(yǎng)不良）暴露與腦卒中之間的關(guān)系進(jìn)行了探討，但研究結(jié)論尚不一致。本文對(duì)生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：生命早期;饑荒;卒中

全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）數(shù)據(jù)顯示，2016年全球腦血管病患病人數(shù)為8 010萬人，因腦卒中死亡人數(shù)約為550萬人[1]。腦卒中發(fā)病率急劇上升，疾病負(fù)擔(dān)日漸嚴(yán)重，如果不采取切實(shí)可行的預(yù)防措施，到2030年全球每年可能有多達(dá)1 200萬人死于腦卒中，疾病負(fù)擔(dān)將增加1倍[2-4]。因此，關(guān)注腦卒中危險(xiǎn)因素，有針對(duì)性地對(duì)腦卒中進(jìn)行預(yù)防控制將至關(guān)重要?！敖】蹬c疾病發(fā)育起源”（DOHaD）假說表明，在生命早期經(jīng)歷饑荒（營養(yǎng)不良）暴露，可能會(huì)增加心血管和代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5]，該假說已在高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等已知的腦卒中危險(xiǎn)因素中得到了廣泛驗(yàn)證。然而，目前關(guān)于生命早期饑荒暴露是否會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論尚不一致。本文對(duì)生命早期饑荒暴露與成年期腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生命早期饑荒暴露與腦卒中危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系

全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)表明，約90%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)歸因于可控的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高血糖、高脂血癥、肥胖等[6]。大量流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了生命早期饑荒暴露與這些危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。高血壓是腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素之一。Stein等[7]在荷蘭饑荒隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，生命早期饑荒暴露人群成年后患高血壓的危險(xiǎn)是未暴露人群的1.44倍。在中國饑荒研究中，游玥玥等[8]發(fā)現(xiàn)，胎兒期饑荒暴露（OR=1.25，95%CI：1.05～1.49）和兒童早期饑荒暴露（OR=1.36，95%CI：1.10～1.68）均是高血壓的危險(xiǎn)因素，該結(jié)果表明，胎兒期和兒童早期的營養(yǎng)狀況均會(huì)影響成年后高血壓的發(fā)展。一項(xiàng)基于觀察性研究的系統(tǒng)綜述和Meta分析的研究結(jié)果也表明了，胎兒期和兒童期暴露于饑荒與成年后的高血壓風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，其RR（95%CI）值分別為1.30（1.07，1.57）、1.33（1.02，1.74）[9]。

糖尿病主要是由遺傳和環(huán)境兩個(gè)方面的因素引發(fā)的一種慢性疾病，也是已知的腦卒中危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島B細(xì)胞的發(fā)育狀況受宮內(nèi)環(huán)境的影響，早期營養(yǎng)狀況決定了在成年后是否易患2型糖尿病。Van等[10]在對(duì)0～21歲暴露于1944—1945年荷蘭饑荒的7 837名女性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，中度、重度饑荒暴露與成年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且重度饑荒暴露的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.52）高于中度饑荒暴露的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.28）?；谥袊用駹I養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)（CNNHS）數(shù)據(jù)，Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)，胎兒期饑荒暴露組患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，是對(duì)照組的1.23倍，而Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，只有兒童期暴露于中國饑荒會(huì)增加糖尿病和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)，胎兒期暴露人群中并未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)，該研究還發(fā)現(xiàn)，這種關(guān)聯(lián)在女性中更為明顯，這與Zhang等[13]的研究結(jié)果一致。然而韓紅鋒[14]在對(duì)開灤研究隊(duì)列中的19 347名參與者調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，饑荒年出生的男性成年后患有糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于女性，這些差異可能是不同研究的饑荒暴露定義、研究對(duì)象不同導(dǎo)致的。

生命早期饑荒暴露與高脂血癥的關(guān)系在一些流行病學(xué)研究中也得到了證實(shí)。Yao等[15]對(duì)中國饑荒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，生命早期暴露于饑荒的人群具有較高的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且宮內(nèi)的營養(yǎng)不良暴露與成年后TC升高有關(guān)（OR=1.90，95%CI：1.05～3.43）。信雪苓[16]和王超[17]的回顧性研究也表明，生命早期暴露于中國饑荒會(huì)增加成年后患高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，生命早期是肥胖癥發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。Ravelli等[18]選取了1943年11月—1947年2月出生于阿姆斯特丹的741名參與者，探究了產(chǎn)前暴露于荷蘭饑荒對(duì)50歲人群肥胖的影響，研究結(jié)果顯示，在產(chǎn)前暴露于饑荒的50歲女性的體質(zhì)指數(shù)（BMI）比未暴露的女性高7.4%。Liu等[19]利用中國營養(yǎng)與健康調(diào)查（CNHS）數(shù)據(jù)，評(píng)估了中國饑荒發(fā)生40年和50年后，饑荒暴露對(duì)腹型肥胖的長(zhǎng)期影響，結(jié)果顯示，生命早期經(jīng)歷中國饑荒會(huì)加劇成年后腹型肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。Chang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，生命早期的營養(yǎng)不良不僅會(huì)增加腹型肥胖的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.362，95%CI：1.139～1.629），還會(huì)增加女性超重（OR=1.357，95%CI：1.067～1.727）和肥胖（OR=1.356，95%CI：1.001～1.836）的風(fēng)險(xiǎn)。

2 生命早期饑荒暴露與腦卒中的關(guān)系

近年來，國內(nèi)外一些研究對(duì)生命早期營養(yǎng)狀況與成年后腦卒中的關(guān)系進(jìn)行了探討。Kim等[21]利用中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查數(shù)據(jù) （CHARLS）對(duì)1954—1966年出生的7 276名參與者進(jìn)行研究并發(fā)現(xiàn)，胎兒期經(jīng)歷饑荒與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Du等[22]選取了中國2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究（REACTION）中出生于1941—1974年的234 219名觀察對(duì)象進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與非暴露組相比，胎兒期、兒童期、青少年期暴露組患腦卒中的OR（95% CI）值分別為1.40 （1.11，1.78）、1.82 （1.45，2.28）、1.92 （1.42，2.58），表明了在生命早期的各個(gè)時(shí)期暴露于饑荒均會(huì)增加成年后患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)?；谥袊圆∏罢靶匝芯宽?xiàng)目（CKB），Meng等[23]發(fā)現(xiàn)，只有在居住于城市或體力活動(dòng)水平較低的參與者中，饑荒年出生會(huì)增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，在一項(xiàng)對(duì)0～21歲之間暴露于1944—1945年荷蘭饑荒的7 845名婦女的研究中，調(diào)整混雜因素后并沒有觀察到饑荒暴露與成年后腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)[24]，這與金姍姍等[25]對(duì)中國饑荒和Horenblas等[26]對(duì)荷蘭饑荒的研究結(jié)果一致。饑荒的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、研究樣本量的不同可能導(dǎo)致了這些研究結(jié)果的差異。目前關(guān)于生命早期饑荒暴露與腦卒中關(guān)系的研究結(jié)論尚不一致，有待進(jìn)一步研究。

3 生命早期饑荒暴露影響腦卒中發(fā)病可能的機(jī)制

生命早期暴露于饑荒可能會(huì)增加成年后發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制尚不清楚，可能存在以下幾個(gè)途徑。第一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究發(fā)現(xiàn)，生命早期營養(yǎng)不良與血壓、血糖的升高有關(guān)，而長(zhǎng)期血壓和血糖的升高會(huì)損害人體的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，使脂質(zhì)沉積在血管內(nèi)皮，導(dǎo)致腦組織的血液供應(yīng)和氧氣供應(yīng)不足，進(jìn)而引起腦卒中的發(fā)生[27-29]。第二，已有研究表明，生命早期饑荒暴露與腎小球?yàn)V過率降低以及慢性腎臟疾病的發(fā)生有關(guān)[30-31]。腎小球?yàn)V過率的降低會(huì)促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，加劇動(dòng)脈狹窄的程度，從而引發(fā)腦卒中[32]。第三，生命早期的營養(yǎng)不良可能會(huì)通過表觀遺傳修飾改變基因的表達(dá)和隨后的表型，這種改變可能會(huì)影響遠(yuǎn)期的健康，導(dǎo)致成年后腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[33]。

4 結(jié)論

全球范圍內(nèi)，腦卒中造成的疾病負(fù)擔(dān)仍然巨大，特別是在低收入和中等收入國家。在未來幾十年中，隨著人口老齡化和人口增長(zhǎng)，腦卒中導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)可能會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)。目前，饑荒暴露與腦卒中危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證，然而饑荒暴露與腦卒中關(guān)系的結(jié)論尚不一致。因此，需要進(jìn)一步探索二者的關(guān)系，為有針對(duì)性地預(yù)防和控制腦卒中提供科學(xué)依據(jù)。◇

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The Association Between Famine Exposure in Early Life and Stroke in Adulthood

TAO Bo-ni，WANG Cun，DU Wei，JIAO Chuan-lei，DING Xiong，HOU Li-ying，TANG Yong-mei，LI Yun

（School of Public Health，North China University of Science and Technology，Tangshan 063210，China）

Abstract：The “Developmental Origins of Health and Disease” hypothesis suggests that the exposure to adverse factors （such as malnutrition）in the early life will affect the health in adulthood.In recent years，some studies have explored the association between famine （malnutrition）exposure in early life and stroke，but the conclusions were not consistent.This article mainly reviewed the research progress on the association between famine exposure in early life and stroke in adulthood.

Keywords：early life;famine;stroke