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    真實世界研究對原研藥與仿制藥藥效評價的研究進展

    2021-10-11 06:18:03張建楠周越菡
    科技視界 2021年26期
    關(guān)鍵詞:原研藥真實世界證據(jù)

    張建楠 周越菡* 羅 俊

    (1.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,廣西 桂林 541199;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530021)

    1 真實事件研究概念與發(fā)展進程

    1.1 概念

    美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將真實世界證據(jù)(RealWorld Evidence,RWE)定義為“關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用、潛在益處或風(fēng)險的臨床證據(jù),這些證據(jù)來自對真實世界數(shù)據(jù)的分析”[1]。英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院采用了類似的定義:“從常規(guī)隨機對照試驗背景之外收集的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的證據(jù)”。這些定義和其他定義的共同點是關(guān)注與臨床相關(guān)且源自常規(guī)臨床實踐的證據(jù)[2]。也可理解為RWE是一種技術(shù)整理,將來自臨床系統(tǒng)的所有常規(guī)收集的患者信息整理成一個綜合的、可均勻分析的數(shù)據(jù)集(大數(shù)據(jù)),以盡可能最好和可比較的方式反映治療現(xiàn)實。RWE可用作傳統(tǒng)臨床試驗的補充證據(jù)來源,以擴大外部有效性并生成額外的證據(jù),以對個別患者進行最佳護理[3]。真實世界數(shù)據(jù)的一個來源是收集并存儲在電子健康記錄(EHR)中的信息,這是醫(yī)療護理的常規(guī)部分,當(dāng)這些數(shù)據(jù)具有足夠的數(shù)量和完整性時,可以成為生成RWE的可靠數(shù)據(jù)源。

    1.2 發(fā)展進程

    真實世界是相對于理想世界的,早在1954年,美國著名病毒學(xué)家索爾克(Salk)運用RWS的方法關(guān)于脊髓灰質(zhì)炎疫苗的有效性與安全性進行了研究[4]。39年后,Kaplan等[5]人首次提出“RWS”這一概念。2010年,中醫(yī)科學(xué)家將這一概念引入中國。2016年,《21世紀(jì)治愈法案》在美國國會通過,該法案明確真實世界數(shù)據(jù)可以在合適情況下作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。隨著這一法案的頒布,制藥巨頭將真實世界研究作為今后發(fā)展的重要方向。從2018年開始,我國也已系統(tǒng)性開展和使用RWE支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作。藥品和醫(yī)療器械審評機構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則,并在審評實踐中開始應(yīng)用RWE。2018年,在第八屆中國腫瘤學(xué)臨床試驗發(fā)展論壇(CTONG年會)上,中國首個RWS指南(《2018年中國真實世界研究指南》)發(fā)布。之后我國相繼發(fā)布了指導(dǎo)原則包括《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)》《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等[6]。

    2 原研藥與仿制藥的概念及應(yīng)用

    美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)將“仿制藥”定義為與已上市的原研藥物具有相同劑型、藥品安全性、藥效強度、給藥途徑、藥品質(zhì)量、藥物性能特征和預(yù)期用途的藥物[7]。歐洲藥品管理局(EMA)將仿制藥定義為與參比藥物具有相同定性和定量組成的活性物質(zhì)和相同藥物形式的藥物,并且其與參比藥物的生物等效性已通過適當(dāng)?shù)纳锢枚妊芯孔C明[8]。藥品費用在各國醫(yī)療支出中占比很高,原研藥的成本仍然是患者、護理人員和政策制定者關(guān)注的問題。使用仿制藥可以幫助控制藥物支出。有很多關(guān)于從原研藥轉(zhuǎn)向仿制藥的已發(fā)表證據(jù),特別是關(guān)于處方藥和藥劑師在仿制藥使用和仿制藥替代的機會中的作用,以及關(guān)于醫(yī)務(wù)人員對仿制藥替代的患者的接受程度[9-10]。根據(jù)意大利法律(《意大利的專利法和衛(wèi)生法條例》第95/2012號法令),意大利的所有醫(yī)師或藥劑師都必須為患者提供機會,用較便宜的仿制藥替代處方的非仿制藥、可互換藥品。

    3 真實事件研究法對原研藥與仿制藥的臨床綜合評價

    隨著各國新藥進入我國市場,不同品牌的藥品質(zhì)量相差較大,患者和醫(yī)生擔(dān)心仿制藥在臨床上效果可能不如原研藥。1984年,美國食品藥品監(jiān)督管理局被授權(quán)基于平均生物等效性的證據(jù)批準(zhǔn)仿制藥,其標(biāo)準(zhǔn)為與原研藥的活性成分的生物利用度沒有顯著差異[11]。自2015年我國藥品審評審批制度改革以來,藥物研發(fā)和審評監(jiān)管環(huán)境發(fā)生了巨大變化。新修訂的《藥品管理法》和一系列配套規(guī)章和指導(dǎo)原則的頒布實施,進一步強調(diào)支持藥物創(chuàng)新,鼓勵新藥研制,也推動了監(jiān)管科學(xué)研究的發(fā)展,為藥物研發(fā)和評價提供新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法。2018年,全國藥政工作會議上明確今后藥政工作重點任務(wù)之一是根據(jù)《中國藥品綜合評價指南參考大綱》[12]提供的藥品評價方法,結(jié)合真實世界數(shù)據(jù),對原研藥與仿制藥進行臨床綜合評價,驗證仿制藥與原研藥的一致性?,F(xiàn)如今,國內(nèi)外許多醫(yī)療工作者通過真實世界數(shù)據(jù)對原研藥與仿制藥進行藥效的一致性評價。例如,Seung Yeon Son等人通過分析444名服用一線免疫抑制藥物他克莫司的仿制藥(Tacrobell[TCB])與245名服用原研藥(Prograf[PGF])的患者的數(shù)據(jù),對比他克莫司在腎移植受者中的長期療效和安全性,得出結(jié)論TCB是與原研藥他克莫司相當(dāng)?shù)奶娲穂13]。Nikolaos G.Patsourakos等人對心血管疾病用藥氯吡格雷苯磺酸鹽制劑的仿制藥與原研藥通過真實世界方法研究得出兩者具有相似的療效和安全性的結(jié)果,他們支持在心血管疾病患者管理中常規(guī)使用這種低成本仿制氯吡格雷[14]。陳嘉寧、王勻等人通過真實世界研究法分析了124例非重癥CAP患者的病歷資料對比兩組患者臨床療效與安全性,得出左氧氟沙星仿制藥與原研藥治療非重癥CAP的療效相近的結(jié)論[15]。弓曉皎等人對社區(qū)獲得性肺炎的治療藥物亞胺培南西司他丁鈉制劑的仿制藥及其原研藥進行有效性、安全性、經(jīng)濟性評價,研究表明,兩者臨床有效率與不良反應(yīng)發(fā)生率相似,無統(tǒng)計學(xué)差異,相比之下,仿制藥具有較大的成本—效果優(yōu)勢,可以有效降低患者的醫(yī)療負擔(dān)[16]。洪小媛等人對阿卡波糖仿制藥和原研藥對2型糖尿病的治療進行臨床綜合評價,結(jié)果表明仿制藥與原研藥的療效無明顯差異,藥品質(zhì)量有保證,兩者經(jīng)濟性和可及性趨同,不良反應(yīng)率低,副作用輕[17]。阿卡波糖仿制及原研藥在真實世界的臨床綜合評價結(jié)果基本一致,都可作為2型糖尿病患者的長期用藥選擇。邊研對硫酸氫氯吡格雷片的原研藥與兩種國產(chǎn)仿制藥進行臨床綜合評價,結(jié)果顯示原研藥硫酸氫氯吡格雷片與仿制藥具有足夠的研究證據(jù)證實其具有較高的療效和安全性,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。

    以上研究證明了運用真實世界數(shù)據(jù)對臨床用藥做出綜合評價的必要性,該方法將為我國醫(yī)療改革政策提供強力支持。

    4 結(jié)語

    真實世界研究(RealWorld Study,RWS)作為臨床研究中的一個新概念,在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域引起了世界各國科研人員的重視。我國對真實世界研究的整體實力不及國外;國內(nèi)外對現(xiàn)實世界的研究在各地區(qū)參差不齊,國內(nèi)研究主要在一些發(fā)達省市,省市之間缺乏密切合作;國外研究主要分布在美國、英國、德國等發(fā)達國家,國家間的合作比較密切。并且國內(nèi)外研究的熱點和核心方向也各不相同。這一專業(yè)領(lǐng)域還處在發(fā)展階段,還存在許多誤區(qū)和盲區(qū),在研究和應(yīng)用上還有許多困難和挑戰(zhàn)。

    雖然適用于RWD的大多數(shù)傳統(tǒng)數(shù)據(jù)處理和分析工具可用于識別和減少現(xiàn)實世界研究中固有的一些局限性的影響,但現(xiàn)實世界的數(shù)據(jù)集需要開發(fā)新的方法或應(yīng)用程序來釋放他們的全部潛力。足夠強大的RWE的開發(fā)最終將取決于藥物流行病學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)科學(xué)家和學(xué)者等專家攜手合作釋放RWD的科學(xué)潛力,從而設(shè)計生成可靠的RWE,解決一些隱藏的問題。RWD的發(fā)展應(yīng)用在未來將給人們帶來更多機會。

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