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    豬毛蒿化學(xué)成分及羥甲香豆素藥理作用研究進(jìn)展

    2021-10-09 08:16:00孫敬蒙張煒煜
    關(guān)鍵詞:藥理作用研究

    胡 悅,孫敬蒙,張煒煜*

    1長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,長春 130117;2吉林大學(xué)第一醫(yī)院,長春 130021

    豬毛蒿(ArtemisiascopariaWaldst.et Kit.)為菊科多年生草本植物,在《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》中均有記載。味辛、苦,性微寒,歸脾、胃、肝膽經(jīng)。其功能廣泛,具有清熱利濕、利膽護(hù)肝之功效[1],可食用亦可藥用。藥用可治療濕熱黃疸、濕瘡瘙癢、傳染性黃疸型肝炎等疾病,具有較大的醫(yī)藥價值。

    2006年,Dou等[2]從豬毛蒿莖葉中提取得到具有高效殺蟲活性的物質(zhì),鑒定為羥甲香豆素,又名4-甲基傘形酮(4-methylumbelliferone,4-MU),具有利膽,殺蟲等藥理活性,臨床中現(xiàn)主要用于膽結(jié)石等膽道疾病。隨著現(xiàn)代藥理研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)4-MU具有抗腫瘤,抗炎,抑制表皮增生等新的藥理活性。因此,本文對豬毛蒿的化學(xué)成分及活性成分羥甲香豆素的藥理作用進(jìn)行歸納總結(jié),以期為豬毛蒿及其活性成分4-MU的研究和應(yīng)用提供一定參考。

    1 化學(xué)成分

    豬毛蒿中含有多種化學(xué)成分,可分為香豆素類、揮發(fā)油類、黃酮類、有機(jī)酸和脂肪酸類等。

    1.1 香豆素類

    豬毛蒿含有豐富的香豆素類化合物,其表現(xiàn)出來的利膽活性與其所含香豆素密切相關(guān),其中羥甲香豆素是最具代表性的化合物,具有多種藥理作用,已作為治療膽道疾病藥物已批準(zhǔn)上市。豬毛蒿中的香豆素類成分見表1和圖1。

    表1 豬毛蒿中的香豆素類成分Table 1 Coumarins in A.scoparia

    圖1 豬毛蒿中的香豆類成分結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of coumarins identified from A.scoparia

    1.2 揮發(fā)油類

    豬毛蒿香氣濃烈,含有多種揮發(fā)油成分,其化合物組成主要為單萜烯、倍半萜烯、炔基化合物和其他含揮發(fā)成分化合物(見表2、圖2)。

    續(xù)表2(Continued Tab.2)

    圖2 豬毛蒿中的揮發(fā)油類成分結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of volatile oils identified from A.scoparia

    1.3 黃酮類

    黃酮類化合物廣泛存在于植物和漿果中,可有效清除體內(nèi)的氧自由基,可作為抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn),豬毛蒿中含有黃酮類化合物,其具體化合物結(jié)構(gòu)和名稱見表3和圖3。

    圖3 豬毛蒿中黃酮類成分結(jié)構(gòu) Fig.3 Structures of flavonoids identified from A.scoparia

    表3 豬毛蒿中的黃酮類成分Table 3 Flavonoids in A.scoparia

    1.4 有機(jī)酸和脂肪酸類

    豬毛蒿中還含有一些有機(jī)酸、脂肪酸等化合物。這些物質(zhì)的存在極大的提高了豬毛蒿的藥用價值,其具體化合物結(jié)構(gòu)和名稱見表4和圖4。

    圖4 豬毛蒿中有機(jī)酸和脂肪酸類成分結(jié)構(gòu) Fig.4 Structures of organic acids and fatty acids identified from A.scoparia

    表4 豬毛蒿中有機(jī)酸和脂肪酸類成分Table 4 Organic acids and fatty acids in A.scoparia

    2 羥甲香豆素藥理作用及作用機(jī)制

    現(xiàn)代研究表明,4-MU具有利膽、抗腫瘤、抗炎等藥理作用,本文對4-MU的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述(見圖5)。

    圖5 羥甲香豆素的藥理作用Fig.5 Pharmacological effects of hymecromone

    2.1 利膽、解痙和鎮(zhèn)痛作用

    4-MU為香豆素衍生物,可加強(qiáng)膽囊收縮,促進(jìn)膽汁分泌,具有明顯的利膽作用[28],作為新型利膽藥已批準(zhǔn)上市。其利膽機(jī)制可能是4-MU在肝臟二次代謝為羥甲香豆素葡糖苷酸(4-MUG),4-MUG可作為有機(jī)陰離子隨Na+、K+分泌到膽道系統(tǒng),在膽道內(nèi)形成較高的藥物濃度,以促進(jìn)膽汁的分泌,膽汁分泌量與 4-MU及4-MUG呈劑量依賴性[29]。

    Moradi等[30]發(fā)現(xiàn)4-MU對乙酰膽堿和氯化鋇所引起的十二指腸收縮現(xiàn)象具有較強(qiáng)的解痙功效。Liu等[31]將羥甲香豆素片用于膽道系統(tǒng)感染患者165例,臨床總有效率達(dá)到92.7%,顯效率為48.5%,4-MU有解除膽道口括約肌痙攣,對膽總管結(jié)石有一定排石效果。

    研究發(fā)現(xiàn),4-MU還具有一定的鎮(zhèn)痛作用,且效果強(qiáng)于阿托品[32]。Abate等[33]采用規(guī)格為300 mg的4-MU片治療由膽管運(yùn)動障礙引起的膽源性消化不良癥,結(jié)果顯示,88.5%的患者服用后認(rèn)為具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。

    2.2 抗腫瘤作用

    2.2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

    研究發(fā)現(xiàn),4-MU抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。細(xì)胞凋亡是為適應(yīng)更好的生存環(huán)境,細(xì)胞由基因控制而發(fā)生的主動的且有序的死亡。Theodoros等[34]研究發(fā)現(xiàn)4-MU通過促使人乳腺癌ERα+MCF-7細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用,其作用機(jī)制可能為,4-MU通過影響PARP-1/p53信號通路以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。另有研究證明4-MU通過增加凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和相關(guān)蛋白分子的表達(dá)可誘導(dǎo)犬乳腺腫瘤CF33細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞增殖[35]。Caecilia等[36]研究發(fā)現(xiàn),4-MU可通過影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)等機(jī)制誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,抑制癌細(xì)胞增殖。研究者發(fā)現(xiàn)4-MU可下調(diào)HBV-TG小鼠體內(nèi)成纖維細(xì)胞特異性蛋白1(Fsp1)的表達(dá),降低HA的含量。在體外實驗中通過qRT-PCR和Western blot證實了4-MU通過介導(dǎo)p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子Puma和Bax,抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)誘導(dǎo)肝癌Huh7細(xì)胞凋亡。Qin等[37]發(fā)現(xiàn)4-MU通過抑制透明質(zhì)酸的合成,抑制沉默信號調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)的表達(dá),刺激下游信號因子p53和caspase-3的表達(dá),觸發(fā)少突膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制。Ban等[38]研究發(fā)現(xiàn)4-MU增加p53 mRNA表達(dá),激活Bax的表達(dá)并抑制Bcl-2表達(dá),改變線粒體膜通透性,導(dǎo)致細(xì)胞色素c釋放,誘導(dǎo)人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞發(fā)生caspase依賴的細(xì)胞凋亡。綜合以上可知,4-MU在誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡過程中抑癌基因p53起著關(guān)鍵性的作用,p53介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生命活動中起重要作用。

    2.2.2 抗血管生成

    血管生成對腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要,被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志之一。4-MU可以通過下調(diào)血管相關(guān)因子抑制腫瘤血管新生,Piccioni等[39]通過免疫組化法檢測了經(jīng)不同濃度4-MU處理的體外培養(yǎng)的人肝癌Kupffer和Hepa 129細(xì)胞株,結(jié)果顯示,細(xì)胞內(nèi)的VEGF-mRNA表達(dá)水平顯著下降,提示這可能是4-MU抑制腫瘤新生血管形成的機(jī)制之一。García等[40]使用4-MU對體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞RF24和微血管內(nèi)皮細(xì)胞HMEC進(jìn)行干預(yù),MTT法檢測顯示兩種細(xì)胞株存活率明顯降低。研究發(fā)現(xiàn)4-MU改變了基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá),影響了細(xì)胞周期分布,但4-MU如何影響內(nèi)皮細(xì)胞的一系列行為仍待進(jìn)一步研究。

    2.2.3 抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲

    腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移是一個多基因參與、多因素影響的復(fù)雜過程。研究證實透明質(zhì)酸(HA)可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[41]。在體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細(xì)胞及以往研究中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4-MU可以抑制HA的合成,可作為HA合成抑制劑[42]。4-MU可通過調(diào)節(jié)HA和HA受體CD44的相互作用,從而觸發(fā)一系列的信號傳導(dǎo),影響細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Theodoros等[34]研究發(fā)現(xiàn)4-MU可通過抑制HA/CD44相互作用抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞向癌細(xì)胞周圍組織侵襲和遷移能力。其作用機(jī)制為,4-MU抑制透明質(zhì)酸合成酶2(HAS2mRNA)活性,增加透明質(zhì)酸降解酶(HYAL-1、HYAL-2)的表達(dá),降低MMP-2含量和CD44的表達(dá),從而抑制HA在細(xì)胞外基質(zhì)和胞內(nèi)的合成和沉積及細(xì)胞遷移能力。Hayato等[43]也證明,4-MU通過抑制了HA/CD44的相互作用,降低HA的積累,有效治療胰腺癌。證明HA/CD44相互作用是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵性標(biāo)志。4-MU也可通過中性鞘磷脂酶2/神經(jīng)酰胺調(diào)控來抑制HA合成以減少癌細(xì)胞遷移能力[44]。研究人員將含有大量HA的少突膠質(zhì)瘤G26-24細(xì)胞經(jīng)4-MU處理后,發(fā)現(xiàn)4-MU激活中性鞘磷脂酶2表達(dá),提高神經(jīng)酰胺的表達(dá),進(jìn)而激活神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的蛋白磷酸酶2(PP2A),降低蛋白激酶B(Akt)磷酸化、HAS2mRNA活性,從而抑制HA生成,減少G26-24的遷移和侵襲力。4-MU還可通過抑制腫瘤-間質(zhì)信號通路,降低胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞細(xì)胞的HA生成和細(xì)胞遷移[45]。4-MU還具有抑制惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤[46],黑色素瘤[47],直腸癌[48],胰腺癌[49],膠質(zhì)瘤[50]等細(xì)胞的遷移和侵襲等能力。

    2.3 抗炎作用

    脂多糖(Lipopolysaccharid,LPS)可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子,釋放活性氧,造成炎癥。文獻(xiàn)報道,4-MU可治療由LPS誘導(dǎo)的肺炎。McKallip等[51]研究發(fā)現(xiàn)4-MU可通過抑制炎癥因子 IL-1β,IL-6,IFNγ和TNF-α的增加,減少HAS2mRNA的表達(dá)以降低肺通透性,從而減輕由LPS誘導(dǎo)的肺炎。此前研究發(fā)現(xiàn)4-MU可治療由葡萄球菌腸毒素B誘導(dǎo)的肺部炎癥[52]。Li等[53]用外源性LPS刺激角膜成纖維細(xì)胞建立體外角膜基質(zhì)細(xì)胞炎癥損傷模型發(fā)現(xiàn),4-MU可能通過抑制由LPS刺激而導(dǎo)致Toll樣受體4(TLR4)的活化,從而減少炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α的釋放以及具有致炎作用的內(nèi)源性HA的合成來減輕炎癥反應(yīng)。

    2.4 抗肝纖維化作用

    4-MU對早期肝纖維化有抑制作用。Irina等[54]利用NGS轉(zhuǎn)錄組、Q-PCR和免疫組化分析等技術(shù)發(fā)現(xiàn)4-MU可減少HA沉積以減輕纖維形成。其作用機(jī)制可能為4-MU阻斷CCl4激活的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和Wnt/β-catenin信號通路以抑制卵泡抑素樣蛋白1(FSTL1)的表達(dá),以減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。據(jù)文獻(xiàn)報道,IL-6是肝癌細(xì)胞發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子[55],其含量增高可誘發(fā)肝纖維化,Piccioni等[56]研究發(fā)現(xiàn)4-MU可通過下調(diào)IL-6水平以減輕肝纖維化。

    2.5 其他作用

    羥甲香豆素藥理活性非常廣泛,也可用于白血病治療、子宮內(nèi)膜異位癥以及抑制表皮細(xì)胞過度增殖等疾病。

    Ban等[57]研究發(fā)現(xiàn)4-MU可誘導(dǎo)人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞凋亡。4-MU通過增加p53mRNA表達(dá),激活促凋亡因子Bax的表達(dá)并抑制抗凋亡因子Bcl-2表達(dá),從而降低線粒體膜電位,導(dǎo)致細(xì)胞色素c釋放,發(fā)揮細(xì)胞凋亡作用。4-MU具有治療人慢性粒細(xì)胞白血病的能力。

    Rilla等[58]發(fā)現(xiàn)4-MU通過下調(diào)含有表皮細(xì)胞生長因子(EGF)的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中HA積累,抑制大鼠表皮角化細(xì)胞遷移,有效防止表皮過度增殖。EGF是表皮HA合成的特異性上調(diào)因子,可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并增加HA含量,影響表皮生長速率[59]。其作用機(jī)制尚不明確。因此,4-MU可作為一種潛在的用于治療過度的表皮活化的藥物。

    據(jù)報道,4-MU對于治療子宮內(nèi)膜異位癥的治療可能有極大潛力,HA及其受體是子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)鍵分子。McLaughlin等[60]研究發(fā)現(xiàn)4-MU可通過阻斷HA/CD44之間的相互作用并抑制下游信號傳導(dǎo),降低子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的CD44、HAS2mRNA和HAS3mRNA表達(dá),從而降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞對腹膜間皮細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲。

    4-MU還具有軟骨保護(hù)作用[61],以及治療Graves眼眶病[62]等疾病的作用。

    3 展望

    現(xiàn)如今,隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的發(fā)展和化學(xué)研究的深入,傳統(tǒng)中藥被發(fā)現(xiàn)具有許多新的藥理活性。豬毛蒿作為我國使用歷史悠久的傳統(tǒng)中草藥,具有豐富的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)及利膽,解痙等廣泛藥理作用。本文是通過閱讀關(guān)于豬毛蒿的化學(xué)成分及活性成分4-MU的藥理方面的國內(nèi)外文獻(xiàn),對豬毛蒿化學(xué)成分及4-MU藥理活性進(jìn)行了綜述,發(fā)現(xiàn)豬毛蒿含有香豆素類、揮發(fā)油類、黃酮類、有機(jī)酸和脂肪酸類。豬毛蒿含有多種有效成分且活性成分4-MU的作用機(jī)制在體內(nèi)外上均得到研究,這為4-MU的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù),也為豬毛蒿的進(jìn)一步研究與發(fā)展應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。但綜述過程中發(fā)現(xiàn)仍有以下不足之處,到目前為止國內(nèi)外對豬毛蒿的成分分析中還有很多成分需要進(jìn)一步研究。對于4-MU研究仍然停留在實驗室基礎(chǔ)研究階段,涉及初步藥效學(xué)、藥動學(xué)特性和安全性等成藥性評價方面的研究報道較少。應(yīng)對其進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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