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    復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥疾病修飾治療新藥
    ——龐西莫德(ponesimod)

    2021-10-09 04:23:50陳本川
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:心率劑量疾病

    陳本川

    (湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司,武漢 430061)

    多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)自身免疫性炎癥性疾病,多發(fā)于20~40歲青年人群,影響全球230萬(wàn)人,女性發(fā)病率高于男性。其特征是自身免疫T 細(xì)胞破壞血腦屏障,炎癥遞質(zhì)進(jìn)入并攻擊CNS,通過(guò)炎癥和組織損傷,破壞脫髓鞘和軸突丟失,導(dǎo)致大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能衰減和嚴(yán)重致殘。MS的主要亞型為復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥(remitting multiple sclerosis,RMS),占MS的85%,包括臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome,CIS)、復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing-remitting multiple sclerosis ,RRMS)、繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS)和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(primary progressive multiple sclerosis,PPMS)。SPMS的定義為新的、惡化的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)癥狀,持續(xù)>24 h,無(wú)發(fā)熱或感染。復(fù)發(fā)可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)完全緩解,或?qū)е鲁掷m(xù)的殘缺和殘疾的累積。近期,鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)受體抑制藥已成為MS領(lǐng)域新藥研發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn),但也無(wú)法治愈MS,只能減少?gòu)?fù)發(fā)癥狀的頻率。第一個(gè)獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的S1P受體抑制藥品種是由瑞士諾華制藥公司研制鹽酸芬戈莫得(figolimod hydrochloride)膠囊,于2010年9月21日批準(zhǔn)上市,商品名為Gilenya?,用藥1 年,復(fù)發(fā)率為18%,95%CI=(0.16,0.21)%。第2個(gè)品種是2012年9月12日FDA 批準(zhǔn)上市法國(guó)Sanofi-aventis制藥集團(tuán)公司研制特立氟胺(teriflunomide),片劑的商品名Aubagio?,2018年國(guó)內(nèi)有多家制藥企業(yè)引進(jìn)仿制,每天1次,口服特立氟胺7或14 mg,分別降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)31.2%和31.5%,減少M(fèi)S患者病情持續(xù)惡化的比例為21.7%和20.2%。此外,兩個(gè)劑量組特立氟胺均能顯著改善MS患者的腦部病變,與安慰藥組比較,特立氟胺2個(gè)劑量組年復(fù)發(fā)率均為37%,特立氟胺降低MS患者年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率分別為31.2%和31.5%;殘疾進(jìn)展比例分別為21.7%和20.2%。第3個(gè)品種是瑞士諾華公司研制西尼莫德(siponimod),F(xiàn)DA于2019 年3月26日批準(zhǔn)上市,歐洲藥物管理局(EMA)于2020年1月13日批準(zhǔn)上市,片劑商品名為Mayzent?。在為期24個(gè)月試驗(yàn),每天分別服西尼莫德2.0或10 mg,年復(fù)發(fā)率為0.20%,95%CI=(0.10,0.38)%和0.22%,95%CI=(0.12,0.40)%;在長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月治療中,MS的病變活性低。MRI結(jié)果顯示,2和10 mg劑量組均具有持續(xù)的療效。由瑞士Actelion生物制藥公司研制ponesimod,暫譯名為龐西莫德,亦譯為珀奈莫德、泊沙莫德和泊尼莫得等。英文化學(xué)名為(2Z,5Z)-5-[3-chloro-4-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]benzylidene]-3-(2-methylphenyl)-2-(propylimino)-1,3-thiazolidin-4-one。中文化學(xué)名(2Z,5Z)- 5-[3-氯-4-[(2R)- 2,3-二羥基丙氧基]亞芐基-3-(2-甲基苯基)-2-(丙基亞氨基) )-1,3-噻唑烷-4-酮。代號(hào)為ACT128800。2017年1月,強(qiáng)生公司以300億美元,將Actelion公司的龐西莫德及多個(gè)正在研究候選品種納入強(qiáng)生公司的全資子公司,并責(zé)成其控股的楊森制藥公司全力開(kāi)發(fā)龐西莫德;2019年9月楊森公司在瑞士召開(kāi)歐洲MS治療與研究委員會(huì)第35屆會(huì)議上公布新型口服選擇性S1P1受體調(diào)節(jié)藥龐西莫德的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。該研究在RMS成人患者中開(kāi)展,將龐西莫德與法國(guó)賽諾菲制藥公司治療MS新藥特立氟胺進(jìn)行頭對(duì)頭的對(duì)比試驗(yàn)。龐西莫德在臨床主要觀察指標(biāo)或次要指標(biāo)均取得優(yōu)異的療效。2020年3月22日楊森公司向美國(guó)FDA遞交新藥上市申請(qǐng)(NDA)。2020年3月4日楊森公司向EMA提交申請(qǐng)營(yíng)銷授權(quán)應(yīng)用(MAA),以尋求批準(zhǔn)用于治療成人RMS。2021年3月18日FDA批準(zhǔn)龐西莫德片劑上市,商品名為Ponvory?,用于治療成人RMS。經(jīng)龐西莫德片治療的成人RMS患者,年復(fù)發(fā)率比特立氟胺治療組降低近1/3,龐西莫德片成為第一個(gè),也是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的針對(duì)現(xiàn)有口服S1P受體抑制藥的疾病修飾療法(disease modifying therapy,DMT)新藥。EMA屬下的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)也發(fā)布一份積極審查意見(jiàn),建議EMA盡快批準(zhǔn)龐西莫德片。2021年5 月 24 日批準(zhǔn)在歐盟所有27 個(gè)成員國(guó)和3個(gè)歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家:挪威、冰島和列支敦士登可臨床使用龐西莫德治療成人RMS[1-4]。

    1 非臨床藥理毒理學(xué)

    1.1致畸、致突變 分別給雄性小鼠喂飼龐西莫德0,50,150或400 mg·kg-1·d-1或給雌性小鼠喂飼龐西莫德30,100或300 mg·kg-1·d-1,為期2年,雄、雌小鼠在所有含藥的劑量組均產(chǎn)生血管肉瘤,最高劑量組雄、雌小鼠都產(chǎn)生血管瘤及血管肉瘤。給雄小鼠喂飼最低劑量龐西莫德50 mg·kg-1·d-1時(shí),血漿藥物接觸量,即血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)約為人用推薦劑量(recommended dose for human use,RHD)20 mg的5倍。分別給雄大鼠喂飼龐西莫德0,3,10或30 mg·kg-1·d-1,或給雌性大鼠喂飼龐西莫德0,10,30或100 mg·kg-1·d-1,為期2年,不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的增加。雄大鼠接觸龐西莫德最大劑量30 mg·kg-1·d-1,相當(dāng)于RHD 20 mg的4倍。龐西莫德無(wú)基因毒性,體外Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)和和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)均為陰性[1,3-4]。

    1.2對(duì)生殖能力的影響 在隔離研究中,大鼠交配前、整個(gè)交配期,直至雌大鼠妊娠第6天,分別給雄、雌大鼠喂飼龐西莫德0,10,30或100 mg·kg-1·d-1,對(duì)大鼠生育能力無(wú)影響。血漿中龐西莫德的接觸量,按AUC估算,雄大鼠最高劑量組約為RHD 20 mg·d-1的20倍;雌大鼠約為RHD的30倍[1,3-4]。

    1.3動(dòng)物毒理學(xué)和(或)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn) 對(duì)小鼠、大鼠和犬進(jìn)行龐西莫德口服毒性實(shí)驗(yàn)研究中,觀察到動(dòng)物肺體質(zhì)量和組織病理學(xué)改變(包括肺泡組織細(xì)胞增生、水腫)。短期給予大劑量龐西莫德,觀察到肺泡組織細(xì)胞增多、肺水腫、肺氣腫或透明質(zhì)病。停藥后,大鼠出現(xiàn)支氣管肺泡增生和犬肺泡組織細(xì)胞增多及透明質(zhì)病。長(zhǎng)期服藥后,療效往往不明顯或病變較輕。這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為是S1P1受體引起的血管通透性增加次要因素的調(diào)制作用。未觀察到損害作用的劑量濃度(no observed adverse effect level,NOAEL)。在對(duì)大鼠和犬為期4周口服龐西莫德毒性研究中,肺功能的影響與AUC相似,或低于預(yù)期的RHD[1,3-4]。

    2 臨床藥理毒理學(xué)

    2.1作用機(jī)制 龐西莫德是一種S1P1受體的調(diào)節(jié)藥,在淋巴細(xì)胞表面上表達(dá),對(duì)S1P1受體具有高親和力,能阻斷淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)排出,減少外周血中淋巴細(xì)胞的數(shù)量。龐西莫德發(fā)揮治療MS的作用機(jī)制尚不清楚,可能涉及減少淋巴細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[1,3-4]。

    2.2藥效學(xué)

    2.2.2對(duì)心率與心律的影響 龐西莫德引起心率和房室傳導(dǎo)短暫降低,并呈劑量正相關(guān)性,應(yīng)延遲開(kāi)始治療。心率下降在龐西莫德劑量≥40 mg時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平(為推薦服2倍劑量,以維護(hù)心率的穩(wěn)定)。與安慰藥比較,在以下情況下,可能檢測(cè)到心律失常事件,如房室傳導(dǎo)阻滯有較高的發(fā)生率。龐西莫德這種作用在給藥的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始,給藥后2~4 h達(dá)到最大值。心率一般會(huì)在用藥后4~5 h恢復(fù)到用藥前水平,第1天,重復(fù)給藥,心率下降減弱,表明有耐受性。阿托品可以逆轉(zhuǎn)由龐西莫德引起的心率下降。

    2.2.3與β受體阻斷藥聯(lián)用的影響 在專項(xiàng)藥效學(xué)安全性研究中,龐西莫德與β受體阻斷藥普萘洛爾聯(lián)用有明顯的負(fù)變時(shí)效應(yīng),普萘洛爾達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí),加服龐西莫德,對(duì)心率有疊加效應(yīng)。

    2.2.4心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)全程QT研究,每天分別服龐西莫德40和100 mg(推薦維持劑量的2倍和5倍),直到穩(wěn)態(tài),經(jīng)fridericia校正的QT間期(QTcF)延長(zhǎng),90%CI雙側(cè)上限,最大均值40 mg 劑量組為11.8 ms,100 mg劑量組為16.2 ms。無(wú)1例受試者龐西莫德QTcF絕對(duì)值>480 ms或QTcF>90 ms。

    2.2.5肺功能 經(jīng)龐西莫德治療的受試者,最大深吸氣后,第一秒呼出氣量的容積(FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)均比安慰藥組大,且與劑量呈正相關(guān)。這些影響在服短效β2激動(dòng)藥后可逆轉(zhuǎn)。

    2.3藥動(dòng)學(xué) 口服龐西莫德1.0~75 mg,其血藥峰濃度(Cmax)和AUC增加與劑量接近正相關(guān)。血漿穩(wěn)態(tài)濃度約比單次服藥濃度增加2.0~2.6倍。口服龐西莫德固定的維持劑量,3 d后可得到穩(wěn)態(tài)。健康受試者口服龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)相似,MS患者在不同學(xué)科的研究有25%的差異[1,3-4]。

    2.3.1吸收 達(dá)到Cmax的時(shí)間(tmax)為服藥后2~4 h。龐西莫德10 mg劑量絕對(duì)口服生物利用度為84%。食物對(duì)龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)無(wú)臨床相關(guān)意義的影響,是否在進(jìn)食時(shí)服藥均可。

    2.3.2分布 健康受試者靜脈給藥后,龐西莫德的穩(wěn)態(tài)分布容積為160 L。龐西莫德與血漿蛋白有高度結(jié)合(>99%),全血的血漿主要分布于血漿中(78.5%)。動(dòng)物研究表明,龐西莫德很容易穿越血-腦屏障。

    2.3.3代謝 龐西莫德達(dá)到推薦劑量的濃度,在人體排泄前已被廣泛代謝,盡管成分沒(méi)改變,血漿中主要循環(huán)成分已在人血漿中鑒定出兩種非活性循環(huán)代謝物,M13和M12,分別約占藥物相關(guān)接觸總量的20%和6%。兩種代謝產(chǎn)物均對(duì)S1P受體無(wú)活性。人肝制劑的實(shí)驗(yàn)表明,龐西莫德可以代謝為M13主要通過(guò)非細(xì)胞色素P450(CYP)酶的組合發(fā)生代謝活動(dòng)。多個(gè)CYP(CYP2J2,CYP3A4,CYP3A5,CYP4F3A和CYP4F12)和非CYP酶催化將龐西莫德氧化為M12。龐西莫德也直接受到葡萄糖醛酸化,主要是UGT1A1和UGT2B7。

    2.3.4排泄 單次靜脈注射龐西莫德后,總清除率為3.8 L·h-1??诜o藥后,消除半衰期(t1/2)約33 h。單次口服14C-龐西莫德后,從大便回收放射性劑量57%~80%,其中16%為原形藥;從尿液回收10%~18%放射性劑量,無(wú)原形藥。

    2.3.5特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①年齡在17~65歲,對(duì)龐西莫德的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響,≥65歲老年患者對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚。性別和種族對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響無(wú)臨床意義。②腎損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量:成年中度腎損傷患者肌酐清除率(CrCl)Cockroft-Gault估計(jì)值CrCl=30~59 mL·min-1和重度腎損傷患者CrCl<30 mL·min-1,與正常腎功能患者比較,龐西莫德Cmax和AUC無(wú)明顯變化。正在透析的患者對(duì)龐西莫德藥動(dòng)學(xué)的影響尚不清楚。因龐西莫德血漿蛋白結(jié)合率>99%,不需要透析,預(yù)計(jì)會(huì)改變龐西莫德總濃度和未結(jié)合的濃度,故不需要調(diào)整劑量。③肝損傷患者為輕度、中度或嚴(yán)重肝損傷成人患者(Child-Pugh分別為A級(jí)、B級(jí)和C級(jí))對(duì)龐西莫德的Cmax無(wú)影響,但龐西莫德的AUC0 -∞與健康受試者比較,分別增加1.3,2.0和3.1倍。

    3 臨床試驗(yàn)

    3.1臨床試驗(yàn)概況 開(kāi)發(fā)公司計(jì)劃對(duì)龐西莫德片開(kāi)展14批臨床試驗(yàn),用于驗(yàn)證治療MS、牛皮癬和抗移植物抗排異等適應(yīng)證的療效,納入3584例受試者,其中,Ⅰ期臨床6批227例;Ⅱ期臨床5批1211例;Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批2146例。用于驗(yàn)證治療MS的臨床試驗(yàn),有11批次,納入3191例受試者,其中Ⅰ期臨床6批227例;Ⅱ期臨床2批818例;Ⅲ期臨床試驗(yàn)3批2146例。在美國(guó)FDA批準(zhǔn)龐西莫德片上市之際,所有臨床試驗(yàn)接近全部完成,少數(shù)批次試驗(yàn)正處于數(shù)據(jù)處理階段,開(kāi)發(fā)公司也在期刊上公開(kāi)發(fā)表一份Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[1,4-5]。

    3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①開(kāi)始任何研究授權(quán)程序前,必須簽署知情同意書。②年齡在18~55歲男、女受試者,確診符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)2010修訂版,受試者有復(fù)發(fā)性發(fā)作,即RRMS和SPMS,必須患有活動(dòng)性疾病,其通過(guò)隨機(jī)分組前12個(gè)月內(nèi) MS發(fā)作≥1次,或在隨機(jī)分組前24個(gè)月內(nèi)有≥2次MS發(fā)作的證據(jù)。③在隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi),通過(guò)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)對(duì)大腦釓離子(Gd+)增強(qiáng)病變進(jìn)行檢查。④入選受試者必須是非臥床的。殘疾狀況評(píng)分量表(expanded disability status scale,EDSS)評(píng)分≥5.5,并且未經(jīng)治療或曾接受過(guò)MS疾病改良療法治療。⑤有生育能力的婦女接受治療前尿液檢測(cè)妊娠試驗(yàn)必須是陰性,并同意進(jìn)行為期4周的尿液妊娠試驗(yàn),且必須一直使用可靠的避孕方法。參加研究的有生育男性功能的受試者必須同意使用安全套。

    3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)首次服藥前有以下任何心血管疾?。孩凫o息心率(HR)<50次·min-1;②存在二級(jí)或三級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或QTcF間隔女患者>470 ms,男患者>450 ms。(2)試驗(yàn)核心研究(experimental core research,ECR)第14次隨訪時(shí),中央實(shí)驗(yàn)室提出以下任何警報(bào),已重復(fù)測(cè)試中確認(rèn)為警報(bào),或在試驗(yàn)核心研究完成前未重復(fù)進(jìn)行:①淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.2×109·L-1;②中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109·L-1;③血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1;④肌酐清除率<30 mL·min-1。(3)在核心研究第14次隨訪時(shí),與研究基線比較,F(xiàn)EV1和(或)FVC降低>30%。(4)具有臨床意義的持續(xù)性呼吸道不良事件(如呼吸困難),在擴(kuò)展研究中首次給藥前未緩解。(5)在核心研究首日的篩查與延伸研究的首日之間的任何時(shí)間出現(xiàn)黃斑水腫。(6)在核心研究的第14次隨訪或第108周試驗(yàn)研究完成或擴(kuò)展研究的首日,存在以下情況:研究者認(rèn)為,①CNS的可疑機(jī)會(huì)性感染或任何其他感染,有礙于藥物重新開(kāi)始研究的行為;②有史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)或中毒性表皮壞死溶解或嗜酸粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物過(guò)敏性反應(yīng)。(7)妊娠婦女或哺乳期婦女及治療期間患者男性伴侶渴望生育孩子。(8)曾服用過(guò)任何MS疾病改良療法進(jìn)行治療。(9)研究者認(rèn)為,有任何其他與臨床相關(guān)的醫(yī)學(xué)或外科疾病會(huì)使受試者處于危險(xiǎn)狀態(tài)或受試者不太可能遵守?cái)U(kuò)展研究方案。

    3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 年度確診復(fù)發(fā)率(annual recurrence rate,ARR),時(shí)限為從核心研究(入組)的第1天到擴(kuò)展研究的治療結(jié)束,即長(zhǎng)達(dá)354周。ARR的定義為每科目年確認(rèn)的復(fù)發(fā)次數(shù)。復(fù)發(fā)的定義為新的、惡化的或復(fù)發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,在先前復(fù)發(fā)發(fā)生后至少 30 d出現(xiàn),持續(xù)至少24 h,在無(wú)發(fā)燒或感染的情況下發(fā)生,并伴有記錄的增加EDSS評(píng)分或其功能系統(tǒng)評(píng)分來(lái)自先前的臨床評(píng)估。從基線起,擴(kuò)展EDSS得分或1~3個(gè)功能系統(tǒng)至少增加0.5分,不包括腸、膀胱、腦、精神和小腿。EDSS和FS評(píng)分基于神經(jīng)系統(tǒng)檢查,評(píng)估其在MS中的損害。在8個(gè)系統(tǒng)中,有7個(gè)是序數(shù)臨床評(píng)分量表,范圍從0~5或6,以及較高的量表指示總體功能受損,評(píng)估視覺(jué)、腦干、錐體、小腦、感覺(jué)、腸/膀胱和腦功能。通過(guò)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)評(píng)分進(jìn)行匯總,結(jié)合有關(guān)步態(tài)和輔助使用的觀察結(jié)果和信息,對(duì)EDSS進(jìn)行評(píng)分。EDSS是序貫臨床評(píng)分量表,范圍0~10(MS死亡)

    3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①通過(guò)疲勞癥狀和影響問(wèn)卷調(diào)查的癥狀域-復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(fatigue symptoms and impact questionnaire -relapsing multiple sclerosis,F(xiàn)SIQ-RMS)的癥狀域來(lái)衡量,與疲勞相關(guān)的癥狀從基線到108周的變化,時(shí)限為從基線到第108周,治療結(jié)束(end-of-treatment,EOT)。FSIQ-RMS是Actelion開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)20項(xiàng)患者報(bào)告結(jié)果(patient-reported outcome,PRO)度量,用于評(píng)估疲勞相關(guān)癥狀以及這些癥狀對(duì)RMS患者的生活的影響。②從基線到第108周合并的獨(dú)特活動(dòng)性病變(combined unique active lesions,CUAL)的累積數(shù)量,時(shí)限為從基線至第108周EOT,CUAL定義為通過(guò)MRI測(cè)量的新的釓增強(qiáng)(Gd+)T1病變脈沖或新的或擴(kuò)大的T2病變(無(wú)重復(fù)計(jì)數(shù)的病變)。③從基線到第108周+30 d研究結(jié)束(end of study,EOS)達(dá)到確認(rèn)的殘疾累積率(confirmed disability accumulation,CDA)的時(shí)間。時(shí)限為從基線到第108周+30 d(EOS),相對(duì)于研究方案中定義的基線時(shí)EDSS評(píng)分,為期12周的CDA定義是相對(duì)于擴(kuò)展的EDSS評(píng)分而言,擴(kuò)展EDSS評(píng)分有所提高。EDSS得分基于神經(jīng)科醫(yī)生的檢查,范圍為0~10,增量為0.5單位。EDSS可以量化殘疾并監(jiān)控隨時(shí)間推移殘疾水平的變化。④從基線到EOS達(dá)到24周CDA的時(shí)間,時(shí)限為從基線到第108周+30 d(EOS),24周CDA的定義為相對(duì)于研究方案中定義的基線時(shí)EDSS評(píng)分,擴(kuò)展EDSS評(píng)分的增加。EDSS得分基于神經(jīng)科醫(yī)生的檢查,范圍為0~10,增量為0.5單位。EDSS可量化殘疾并監(jiān)控隨時(shí)間推移殘疾水平的變化。

    3.2臨床試驗(yàn) 代號(hào)Optimum,臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02425644,是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、平行組的Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)RMS患者與陽(yáng)性對(duì)照藥特氟米特比較疾病控制優(yōu)勢(shì)的研究。招募受試者1468例,經(jīng)篩查,入選1133例,其擴(kuò)展EDSS在基線時(shí)得分為0~5.5分,至少經(jīng)歷過(guò)前1年內(nèi)復(fù)發(fā)1次,或前2年內(nèi)復(fù)發(fā)2次,或至少?gòu)?fù)發(fā)1次。在前6個(gè)月或之前6個(gè)月腦MRI上發(fā)現(xiàn)釓離子增強(qiáng)病變基線。排除原發(fā)性進(jìn)行性MS患者。入選1133例受試者按1:1隨機(jī)分為兩組,A組(n=567)口服龐西莫德片20 mg,qd;B組(n=566)口服特氟米特14 mg,qd,共治療108周。受試者按照方案完成研究[1,4-5]。

    3.2.1受試者人口學(xué)與疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù):A組(n=567),B組(n=566),依次順序列舉如下:女性為363例(64.0%)和372例(65.7%);年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)為(36.7±8.74)歲和(36.8±8.74)歲;基線擴(kuò)展EDSS評(píng)分>3.5分為94例(16.6%)和95例(16.8%)。2年前接受隨機(jī)疾病修飾治療為213例(37.6%)和211例(37.3%);前2年根據(jù)基線擴(kuò)大EDSS得分隨機(jī)接受疾病修飾治療評(píng)分為(2.57±1.17)分和(2.56±1.23)分;研究1年前發(fā)生復(fù)發(fā)受試者為(1.2±0.61)例和(1.3±0.65)例。MS復(fù)發(fā)緩解亞型為552例(97.4%)和552例(97.5%);繼發(fā)進(jìn)展型為15例(2.6%)和14例(2.5%)?;€疲乏癥狀評(píng)分為(31.9±20.4)分和(32.8±19.1)分。基線釓離子增強(qiáng)存在T1病變?yōu)?26例(39.9%)和256例(45.4%);T2加權(quán)病灶體積分別為(8 301.4±10 346.28) mm3和(9 489.2±11 265.42) mm3。高活性病變?yōu)?02例(35.6%)和200例(35.3%)。

    3.2.2主要觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù):A組(n=567),B組(n=566),年度主要療效終點(diǎn)是根據(jù)從隨機(jī)化到EOS或EOT加隨訪時(shí)間,確認(rèn)每例患者每年復(fù)發(fā)次數(shù)的ARR。EDSS分?jǐn)?shù)由獨(dú)立、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和認(rèn)證的評(píng)估員使用標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)狀態(tài)的EDSS測(cè)試進(jìn)行評(píng)估確診復(fù)發(fā)率。ARR:A組242例(42.7%),B組344例(60.8%),A組與B組比較,使ARR降低30.5%(A組平均 ARR減少0.202,B組均值減少0.290;相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為0.695,99%CI=(0.536,0.902),P<0.001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)增強(qiáng)病變存在進(jìn)行調(diào)整的敏感性分析,顯示一致的結(jié)果。

    3.2.3次要觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) ①FSIQ-RMS,可評(píng)價(jià)例數(shù):A組(n=449),B組(n=458),各組于每周癥狀評(píng)分,從基線到第108周的變化較低(評(píng)分越高表示疲勞度更大)。用最小二乘法計(jì)算均值,A組為-0.01,95%CI=(-1.60,1.58),B組為3.56,95%CI=(1.96,5.16),風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)=-3.57,95%CI=(-5.83,-1.32),P=0.002。②平均累積組合唯一活躍病灶(mean cumulative combined unique active lesions,MC-CUAL),可評(píng)價(jià)的病例數(shù):A組(n=539),B組(n=536),A組為1.405,95%CI=(1.215,1.624),B組為3.164,95%CI=(0.316,0.540),HR=0.444,95%CI=(0.36,0.54),P<0.001。③前12周CDA,可評(píng)價(jià)的病例數(shù):A組(n=567),B組(n=566),A組為57例(10.1%),B組為70例(12.4%),HR=0.83,95%CI=(0.58,1.18),P=0.29。

    3.2.4其他探索性觀察指標(biāo)療效評(píng)價(jià) ①患者第一個(gè)24周確診傷殘累積病例數(shù),可評(píng)價(jià)受試者:A組(n=567),B組(n=566)。A組為46例(8.1%),B組為56例(9.9%),HR=0.84,95%CI=(0.57,1.24),P=0.37。②釓增強(qiáng)掃描T1腦高信號(hào)病變累計(jì)病例數(shù)均值,可評(píng)價(jià)的受試者:A組(n=540),B組(n=538)。A組為0.18,95%CI=(0.141,0.224),B組為0.43,95%CI(0.351,0.525),HR=0.42,95%CI=(0.31,0.56),P<0.001。③用LS計(jì)算腦體積變化均值,可評(píng)價(jià)病例數(shù),A組(n=436),B組(n=434),A組為-0.91,95%CI=(-1.03,-0.79),B組為-1.25,95%CI=(-1.36,-1.13),HR=0.34,95%CI=(0.17,0.50),P<0.001。④評(píng)估無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)確診疾病惡化及無(wú)新的或擴(kuò)大的MRI病變等NEDA-3評(píng)分均值,可評(píng)價(jià)病例數(shù),A組(n=564),B組(n=558),A組為25.0,95%CI=(21.4,29.0),B組為16.4,95%CI=(13.5,19.8),HR=1.70,95%CI=(1.27,2.28),P<0.001。⑤評(píng)估無(wú)疾病活動(dòng)證據(jù)、復(fù)發(fā)、MRI病變、腦萎縮和殘疾進(jìn)展等4個(gè)不同標(biāo)準(zhǔn)的(NEDA-4)評(píng)分均值,可評(píng)價(jià)病例數(shù),A組(n=526),B組(n=532),A組為11.4,95%CI=(8.7,14.6),B組為6.5,95%CI=(4.7,9.0),HR=1.85,95%CI=(1.24,2.76),P=0.003。

    4 不良反應(yīng)概況

    開(kāi)發(fā)公司僅公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)代號(hào)Optimum、臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02425644的多中心、隨機(jī)雙盲、平行組的Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)RMS患者與陽(yáng)性對(duì)照藥特立氟胺比較疾病控制優(yōu)勢(shì)的研究。所出現(xiàn)的不良事件列舉如下[1,4-5]。

    可評(píng)價(jià)的病例數(shù):A組(n=565),B組(n=566)。①治療中出現(xiàn)的不良事件(treatment emergent adverse events,TEAEs)分別為502例(88.8%)和499例(88.2%);按系統(tǒng)器官類條款任何一組≥1 TEAEs使治療中斷為49例(8.7%)和34例(6.0%)。②調(diào)查發(fā)現(xiàn)的不良事件:分別為12例(2.1%)和10例(1.8%);呼吸、胸腔和縱膈障礙為7例(1.2%)和不適用(not applicable,NA);眼疾為5例(0.9%)和NA;胃腸道疾病為4例(0.7%)和4例(0.7%);血液與淋巴系統(tǒng)疾病為3例(0.5%)和2例(0.4%);一般疾病和服藥場(chǎng)所條件不適為3例(0.5%)和2例(0.4%);肝膽疾病為3例(0.5%)和2例(0.4%);不適應(yīng)妊娠期、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期條件為3例(0.5%)和3例(0.5%);血管疾病為3例(0.5%)和NA;神經(jīng)系統(tǒng)疾病為2例(0.4%)和4例(0.7%);不適應(yīng)社會(huì)環(huán)境為2例(0.4%)和1例(0.2%);心臟疾病為1例(0.2%)和2例(0.4%);皮膚和皮下組織功能障礙為1例(0.2%)和2例(0.4%)。③特別關(guān)注的不良事件:肝膽疾病或肝功能試驗(yàn)結(jié)果異常治療結(jié)束后1 d為128例(22.7%)和69例(12.2%);治療結(jié)束后第15天為145例(25.7%)和82例(14.5%);≥1件嚴(yán)重不良事件為2例(0.4%)和4例(0.7%);高血壓為57例(10.1%)和51例(9.0%);肺部事件為45例(8.0%)和15例(2.7%);對(duì)心率和心律影響而且第1天低血壓為12例(2.1%)和2例(0.4%);皰疹為27例(4.8%)和27例(4.8%);感染為9例(1.6%)和5例(0.9%);癲發(fā)作為8例(1.4%)和1例(0.2%);黃斑水腫為6例(1.1%)和1例(0.2%);皮膚惡性狀態(tài)為5例(0.9%)和1例(0.2%);非皮膚惡性狀態(tài)為1例(0.2%)和1例(0.2%)。④致命性不良事件為NA和2例(0.4%);嚴(yán)重不良事件(n≥1),按系統(tǒng)器官分組為49例(8.7%)和46例(8.1%);神經(jīng)系統(tǒng)疾病為9例(1.6%)和6例(1.1%);感染和侵襲為7例(1.2%)和4例(0.7%);胃腸道疾病為6例(1.1%)和4例(0.7%);腫瘤:良性的、惡性的和未指明的,包括囊腫和息肉為6例(1.1%)和3例(0.5%);手術(shù)和醫(yī)療程序?yàn)?例(0.9%)和1例(0.2%);受傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥為4例(0.7%)和7例(1.2%);腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病為4例(0.7%)和1例(0.2%);肌肉骨骼和結(jié)締組織組織疾病為3例(0.5%)和4例(0.7%);生殖系統(tǒng)和乳腺疾病為3例(0.5%)和6例(1.1%);肝膽疾病為2例(0.4%)和7例(1.2%);呼吸、胸和縱膈疾病為2例(0.4%)和1例(0.2%);血管疾病為2例(0.4%)和2例(0.4%);血液和淋巴系統(tǒng)疾病為1例(0.2%)和1例(0.2%);精神障礙為1例(0.2%)和2例(0.4%);心臟疾病為0%和2例(0.4%);代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙為0%和1例(0.2%)[1,4-5]。

    5 適應(yīng)證

    龐西莫德是一種S1P受體調(diào)節(jié)藥,適用于治療RMS,包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解性疾病和活動(dòng)性繼發(fā)性成人進(jìn)行性疾病[1,4-5]。

    6 劑量與服法

    6.1劑型與規(guī)格 龐西莫德只有速釋薄膜包衣片,有2,3,4,5,6,7,8,9,10和20 mg等10種規(guī)格[4-5]。

    6.2推薦劑量與用法

    6.2.1口服首劑龐西莫德片前的檢測(cè) ①全血計(jì)數(shù)(complete blood count,CBC):獲取近期,即在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)或中斷先前MS治療后檢測(cè),包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。②心臟評(píng)估:獲取心電圖(electrocardiogram,ECG),確定先前是否存在傳導(dǎo)異常;對(duì)于有某些既往病史的患者,應(yīng)聽(tīng)取心臟病專家的建議,尋求首次劑量監(jiān)測(cè)。確定患者是否正在服用減緩心率或房室傳導(dǎo)(atrioventricular conduction,AVC)藥物。③肝功能檢查:獲取最近6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平。④眼科評(píng)估:評(píng)估眼底,包括黃斑。⑤檢查服用影響免疫系統(tǒng)的藥物:目前或此前是否服用過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)有影響的藥物,若患者正在接受抗腫瘤、免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)療法,或曾經(jīng)使用過(guò)這些藥物,考慮可能有非預(yù)期口服龐西莫德片添加劑治療前的免疫抑制作用。⑥接種疫苗:開(kāi)始口服龐西莫德片前,應(yīng)檢測(cè)患者對(duì)水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的抗體;建議對(duì)抗體陰性,服用龐西莫德片治療者應(yīng)接種疫苗,若接種減毒活疫苗,至少在開(kāi)始服藥前1個(gè)月接種疫苗。

    6.2.2開(kāi)始治療 患者開(kāi)始口服龐西莫德片,必須使用啟動(dòng)包,開(kāi)始龐西莫德片治療,為期14 d的劑量遞增服藥;第1~2天,每天1次,龐西莫德2 mg;第3~4天,每天1次,龐西莫德3 mg;第5~6天,每天1次,龐西莫德4 mg;第7天,每天1次,龐西莫德5 mg;第8天,每天1次,龐西莫德6 mg;第9天,每天1次,龐西莫德7 mg;第10天,每天1次,龐西莫德8 mg;第11天,每天1次,龐西莫德9 mg;第12~14天,每天1次,龐西莫德10 mg。第15天及以后,按龐西莫德維持劑量,20 mg,每天1次,繼續(xù)服藥。

    6.2.3維持劑量 完成劑量遞增試驗(yàn)后,從第15天開(kāi)始,服維持劑量,龐西莫德20 mg,每天1次。藥片須整片吞服,是否與食物同服均可。

    6.3有一定心臟病史患者口服首劑量的監(jiān)測(cè)條件 因患者給予龐西莫德開(kāi)始治療,會(huì)導(dǎo)致患者心率下降,首次劑量對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<55次·min-1)患者及每分鐘一級(jí)或二級(jí)MobitzI型房室傳導(dǎo)阻滯,或心肌病史患者,治療前6個(gè)月以上發(fā)生梗死或心力衰竭,且病情穩(wěn)定條件。建議監(jiān)護(hù)4 h[4-5]。

    6.3.1首劑4 h的監(jiān)測(cè) 在資源需要適當(dāng)管理的情況下,服首劑龐西莫德片后,可監(jiān)測(cè)出患者是否有心動(dòng)過(guò)緩。首劑服藥后4 h監(jiān)測(cè)患者的癥狀、心動(dòng)過(guò)緩癥狀、每小時(shí)脈搏和血壓最低測(cè)量值。在給藥前和給藥后4 h是對(duì)這些患者進(jìn)行心電圖檢查的觀察期。

    6.3.24 h監(jiān)控后的附加檢測(cè) 若4 h后出現(xiàn)以下任何異常情況,即使沒(méi)有癥狀,必須繼續(xù)監(jiān)測(cè),直到異常情況消失:①給藥后4 h心率<45次·min-1;②給藥后4 h心率處于最低值,表明對(duì)心臟的最大藥效作用可能尚未發(fā)揮;③給藥后4 h心電圖顯示新發(fā)二度或更高房室傳導(dǎo)阻滯,如給藥后出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、緩慢心律失?;騻鲗?dǎo)相關(guān)癥狀,或給藥后4 h心電圖顯示新發(fā)二度或更高房室傳導(dǎo)阻滯或QTc間期比≤500 ms更大,必須開(kāi)始適當(dāng)處置,連續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖,若無(wú)藥物治療,繼續(xù)監(jiān)測(cè)直至癥狀消失。如需藥物治療,繼續(xù)監(jiān)測(cè)過(guò)夜,并重復(fù)第2次給藥后4 h監(jiān)測(cè)。應(yīng)根據(jù)心臟病專家的建議,確定最適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和治療開(kāi)始時(shí)的策略,包括夜間監(jiān)測(cè)或考慮服用龐西莫德片;④患有心臟和腦血管疾病患者;⑤給藥前或4 h觀察期間,或QT間期延長(zhǎng)或同時(shí)服用延長(zhǎng)QT間期藥物治療的額外風(fēng)險(xiǎn),有點(diǎn)扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速的危險(xiǎn);⑥同時(shí)接受減慢心率或房室傳導(dǎo)的藥物治療。

    6.4治療中斷后重新啟動(dòng)龐西莫德片治療 不建議在治療期間中斷服藥,尤其是錯(cuò)過(guò)<4次連續(xù)劑量;①在劑量遞增過(guò)程中錯(cuò)過(guò)服藥,恢復(fù)所錯(cuò)過(guò)的遞增劑量服藥,并在該劑量遞增日程時(shí)間表繼續(xù)往后日程進(jìn)行服藥;②維持劑量:恢復(fù)維持劑量繼續(xù)治療。如需要在劑量遞增方案第1天重新開(kāi)始治療,即新的起始包,必須對(duì)患者進(jìn)行完整的首劑監(jiān)測(cè)[4-5]。

    7 禁忌證

    禁止下列患者服用龐西莫德片治療:①在過(guò)去的6個(gè)月里,經(jīng)歷過(guò)心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA),需要住院治療的失代償性心力衰竭,或Ⅲ或IV級(jí)心力衰竭。②有MobitzⅡ型二度、三度房室傳導(dǎo)阻滯,或病態(tài)竇房結(jié)綜合征,或竇房傳導(dǎo)阻滯,除非患者有安裝功能性起搏器[4-5]。

    8 用藥注意事項(xiàng)與警示

    8.1感染 龐西莫德是S1P受體調(diào)節(jié)藥。可使外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)性降至30%~40%,可能對(duì)病毒感染的敏感性增加,并增加與其他疾病和罕見(jiàn)相關(guān)致命性感染。臨床研究表明龐西莫德20 mg組(簡(jiǎn)稱A組)與特氟米特14 mg組(簡(jiǎn)稱B組)比較,兩組之間感染率有可比性,但嚴(yán)重或重度感染發(fā)生率分別為1.6%和0.9%。對(duì)于有活動(dòng)性感染的患者,應(yīng)推遲龐西莫德片治療,直至緩解[4-5]。

    8.1.1皰疹病毒感染 在龐西莫德發(fā)展計(jì)劃中報(bào)告皰疹病毒感染病例;單皰病毒性腦炎、水痘-帶狀皰疹性腦膜炎在其他S1P受體調(diào)節(jié)藥也有報(bào)道,特別是未經(jīng)疫苗接種的受試者。

    8.1.2隱球菌感染 出現(xiàn)致命性隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)和播散性隱球菌感染病例,在其他S1P受體調(diào)節(jié)藥曾有報(bào)道。醫(yī)生應(yīng)警惕臨床癥狀或跡象。若患者癥狀或體征與隱球菌感染一致,應(yīng)及時(shí)診斷和對(duì)癥治療,并暫停龐西莫德片治療,若診斷為CM,應(yīng)及時(shí)治療,痊愈后才能啟動(dòng)龐西莫德片治療。

    8.1.3進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML) PML是一種病毒感染的機(jī)會(huì)性疾病,由詹姆斯敦峽谷病毒(Jamestown Canyon virus,JCV)感染引起的腦部疾病,只發(fā)生在免疫功能低下患者,會(huì)導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。典型癥狀為進(jìn)行性虛弱、身體一側(cè)或四肢笨拙、視覺(jué)障礙、思維改變、記憶和取向混亂和性格改變,進(jìn)展持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。患者服用S1P受體調(diào)節(jié)劑和其他多種藥物治療會(huì)出現(xiàn)PML硬化癥,治療與一些危險(xiǎn)因素有關(guān),如患者免疫功能低下,使用免疫抑制劑進(jìn)行綜合治療。醫(yī)生應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的臨床癥狀或MRI發(fā)現(xiàn)暗示PML。若臨床癥狀或體征出現(xiàn)之前,若懷疑PML,在排除PML前,應(yīng)暫停服龐西莫德片治療,PML被證實(shí)后,終止龐西莫德治療。

    8.1.4抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法 抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制療法,包括皮質(zhì)類固醇,應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用,有提高免疫系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)。

    8.1.5免疫接種 若不能確認(rèn)罹患水痘病史或接種過(guò)疫苗,龐西莫德片開(kāi)始治療前應(yīng)檢測(cè)VZV抗體。患者抗體陰性,在治療前應(yīng)接種水痘疫苗,將龐西莫德片治療推遲4周,讓疫苗產(chǎn)生效果。目前尚無(wú)關(guān)于接種疫苗有效性和安全性的臨床數(shù)據(jù)。若在龐西莫德片治療期間接種疫苗,效果可能會(huì)降低。需要接種減毒活疫苗,應(yīng)在龐西莫德片開(kāi)始治療前至少1個(gè)月。避免在治療后1~2周內(nèi)接種減毒活疫苗。

    8.2緩慢心律失常和房室傳導(dǎo)延遲 龐西莫德片開(kāi)始治療會(huì)導(dǎo)致心率短暫下降,房室傳導(dǎo)延遲,必須使用劑量遞增治療方案,才能達(dá)到龐西莫德維持劑量20 mg的研究。臨床試驗(yàn)研究不包括以下患者:①在基線心電圖上,靜息心率<50次·min-1;②篩查時(shí)觀察到Mobitz Ⅱ型二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或更高級(jí)別房室傳導(dǎo)阻滯;③心力衰竭(紐約心臟病協(xié)會(huì)Ⅲ-Ⅳ級(jí))或存在任何嚴(yán)重心臟??;④心臟傳導(dǎo)或心律失常(包括有癥狀的竇房傳導(dǎo)阻滯)心動(dòng)過(guò)緩、心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)、室性心律失常、心臟驟停)病史或篩查時(shí)觀察到的病情;⑤篩查時(shí)觀察到MobitzⅡ型二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或更高級(jí)別房室傳導(dǎo)阻滯;⑥篩查時(shí)QTcF間期女性>470 ms,而男性>450 ms;⑦有與心臟疾病相關(guān)的暈厥病史;⑧全身動(dòng)脈高血壓失控;⑨與心臟疾病相關(guān)的暈厥病史;⑩全身動(dòng)脈高血壓失控[4-5]。

    8.2.1心率減慢 開(kāi)始龐西莫德片治療可能導(dǎo)致心率短暫下降。在研究1中,在治療開(kāi)始,心電圖竇性心動(dòng)過(guò)緩,A組發(fā)生率為5.8%,而B(niǎo)組為1.6%。在首次劑量遞增服藥后,心率通常在1 h內(nèi)開(kāi)始下降,并在2~4 h內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)。心率通常給藥后4~5 h后恢復(fù)到基線水平。第1天的心率平均下降6次·min-1。給藥后第1天進(jìn)行劑量遞增,心率下降較不明顯。在研究1中,所有心動(dòng)過(guò)緩患者在未經(jīng)干預(yù)的情況下均得到緩解,并未發(fā)生要求停服龐西莫德片。第1天,3例患者接受龐西莫德片治療,給藥后心率≤40次·min-1;這3例患者都有基線心率<55次·min-1。

    8.2.2房室傳導(dǎo)延遲 開(kāi)始龐西莫德片治療與短暫性房室傳導(dǎo)延緩有關(guān),并與劑量遞增期間的心率下降相似模式延遲。在研究1,A組房室傳導(dǎo)延遲表現(xiàn)為一級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯,延長(zhǎng)心電圖PR間期的發(fā)生率為3.4%,而B(niǎo)組為1.2%。傳導(dǎo)異常通常是短暫的,無(wú)癥狀,24 h內(nèi)解決,在研究中,曾對(duì)二級(jí)和三級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯進(jìn)行研究,接受龐西莫德片治療的患者未出現(xiàn)過(guò),患者若需要接受治療,可尋求心臟病專家的建議:①Q(mào)T明顯延長(zhǎng)>500 ms;②對(duì)心房撲動(dòng)/顫動(dòng)或心律失?;颊邞?yīng)服用Ⅰa類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療;③患有不穩(wěn)定型缺血性心臟病,心臟失代償性心力衰竭發(fā)生率超過(guò)治療開(kāi)始前6個(gè)月,有心臟驟停史,短暫性腦缺血發(fā)作,中風(fēng)發(fā)生在治療開(kāi)始前6個(gè)月以上的腦血管疾病或未控制高血壓;④有MobitzⅡ型≥二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯史,患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征或竇房心傳導(dǎo)阻滯者。

    8.2.3啟動(dòng)治療的建議 ①所有患者均應(yīng)獲得心電圖,以確定目前是否存在傳導(dǎo)異常;②建議采用劑量梯度遞增法開(kāi)始治療,以降低心臟效應(yīng);③患者有竇性心動(dòng)過(guò)緩,一級(jí)或二級(jí)(Mobitz I型)房室傳導(dǎo)阻滯,或術(shù)前>6個(gè)月有心肌梗死或心力衰竭病史,開(kāi)始治療時(shí),建議服首次劑量進(jìn)行監(jiān)測(cè);④有心搏、腦血管病史患者不推薦使用龐西莫德片治療下列疾病:TIA、治療開(kāi)始前>6個(gè)月發(fā)生卒中,因明顯心動(dòng)過(guò)緩,高血壓或嚴(yán)重未經(jīng)治療的睡眠呼吸暫停。此類患者可能耐受性差,若考慮治療,在開(kāi)始治療前,應(yīng)尋求心臟病學(xué)家意見(jiàn),確定最有效的適當(dāng)監(jiān)測(cè)策略;⑤有反復(fù)暈厥或癥狀性暈厥病史患者服用龐西莫德片,應(yīng)對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩的總體獲益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。從治療有效性考慮,治療前應(yīng)咨詢心臟病專家意見(jiàn),確定最合適的監(jiān)控:⑥對(duì)同時(shí)服治療藥物的患者,如降低心率的β受體阻斷藥、非二氫吡啶鈣通道阻滯藥地爾硫和維拉帕米和地高辛等同時(shí)與龐西莫德片服用,可能與發(fā)生嚴(yán)重的疾病有關(guān),會(huì)引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)阻滯。在開(kāi)始治療前應(yīng)尋求心臟病專家建議,確定最適宜的監(jiān)測(cè)方法;⑦患者接受穩(wěn)定劑量β受體阻斷藥,若靜息心率>55次·min-1,允許加服龐西莫德片,如靜息心率≤55次·min-1,應(yīng)暫停β受體阻斷藥治療直至基線心率>55次·min-1,可恢復(fù)龐西莫德片加服β受體阻斷藥治療;⑧患者在服龐西莫德片治療期間,加服其他降低心率藥物,對(duì)心率有潛在的附加效應(yīng),應(yīng)咨詢心血管疾病專家的意見(jiàn)。

    8.2.4治療開(kāi)始或維持治療期間遺漏劑量 若在治療開(kāi)始或維持期間連續(xù)錯(cuò)過(guò)≥4次每日治療劑量,重新開(kāi)始第1天的梯度遞增劑量(用新的啟動(dòng)包),并遵循第一劑量監(jiān)測(cè)建議。

    8.3影響呼吸 在研究1中,患者FEV1減少與劑量呈正相關(guān),一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity,DLCO)減少多數(shù)發(fā)生在治療開(kāi)始后第1個(gè)月。A組治療2年,預(yù)測(cè)FEV1減少8.3%,有7例患者因?yàn)榉尾坎涣挤磻?yīng)而停藥。而B(niǎo)組為4.4%。因信息不足,無(wú)法確定停藥后FEV1或FVC下降的可逆性。龐西莫德對(duì)患有肺纖維化、哮喘和慢性阻塞性肺疾病等嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病有影響。若有臨床指征,應(yīng)在治療期間進(jìn)行處置[4-5]。

    8.4肝損傷 患者經(jīng)龐西莫德片治療可能發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床研究1,A組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥5倍正常上限(ULN)為4.6%,B組為2.5%;ALT升高≥3倍ULN兩組分別為17.3%和8.3%。所有ALT升高與服藥時(shí)間呈正相關(guān)。ALT升高3倍的中位時(shí)間為3個(gè)月,2~4周內(nèi)恢復(fù)至

    8.5血壓升高 A組收縮壓均值升高2.9 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒張壓升高2.8 mmHg;B組分別升高2.8和31 mmHg。血壓升高約治療后1個(gè)月出現(xiàn),繼續(xù)治療,兩組報(bào)告高血壓不良反應(yīng)分別為10.1%和9.0%。1例患者報(bào)告出現(xiàn)高血壓危象。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)高血壓性心臟病[4-5]。

    8.6皮膚惡性腫瘤 臨床研究曾報(bào)道S1P受體調(diào)節(jié)藥,包括龐西莫德片會(huì)出現(xiàn)基底細(xì)胞癌和其他皮膚惡性腫瘤的病例。基底細(xì)胞癌的發(fā)生率,A組為0.4%,B組為0.2%;其他皮膚惡性腫瘤,包括黑色素瘤和鱗狀細(xì)胞癌,用其他S1P調(diào)節(jié)劑治療也有報(bào)道。建議患者定期進(jìn)行皮膚檢查,尤其是有皮膚病危險(xiǎn)因素的皮膚癌患者。若發(fā)現(xiàn)可疑皮損,應(yīng)及時(shí)評(píng)估。應(yīng)限制暴露在陽(yáng)光和紫外線下,需穿著防護(hù)服,用高防護(hù)系數(shù)的防曬霜。接受龐西莫德片治療的患者不建議用UV-B輻射或光化學(xué)療法,將增加患皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

    8.7黃斑水腫 S1P受體調(diào)節(jié)劑,包括龐西莫德,會(huì)增加黃斑水腫的發(fā)病率。臨床研究表明,A組出現(xiàn)黃斑水腫為1.1%,B組為0%。在開(kāi)始治療之前,所有患者都應(yīng)對(duì)包括黃斑的眼底進(jìn)行眼科檢查,若患者在治療期間報(bào)告視力有任何變化,可隨時(shí)再次進(jìn)行檢查和處置。有葡萄膜炎或糖尿病史的患者,曾罹患黃斑水腫,S1P受體調(diào)節(jié)劑治療期間的黃斑水腫的發(fā)病率增加,應(yīng)定期隨訪,檢查眼底。

    8.8后側(cè)可逆腦病綜合征(posterior reversible ence-phalopathy syndrome,PRES) PRES的病例較少見(jiàn)。接受S1P受體調(diào)節(jié)劑治療的患者尚未發(fā)現(xiàn)這樣的病例。A組經(jīng)治療的患者若出現(xiàn)任何意想不到的神經(jīng)或精神癥狀/體征,如認(rèn)知缺陷,行為改變,皮質(zhì)視覺(jué)障礙或其他神經(jīng)皮質(zhì)癥狀/體征,應(yīng)及時(shí)診治。PRES的癥狀通常是可逆的,但可能演變?yōu)槿毖灾酗L(fēng)或腦卒中出血。延誤診斷和治療可能導(dǎo)致永久性的神經(jīng)后遺癥。如懷疑是PRES,應(yīng)停止給予龐西莫德片[4-5]。

    8.9此前免疫抑制藥治療的非預(yù)期遺留免疫抑制作用 用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法當(dāng)從具有長(zhǎng)期免疫效果的藥物轉(zhuǎn)換時(shí),必須考慮這些藥物的半衰期和作用方式,避免對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生意外的附加效應(yīng),最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)性疾病重新激活時(shí),啟動(dòng)龐西莫德片治療。不建議在用阿來(lái)單抗治療后開(kāi)始用龐西莫德片治療[4-5]。

    8.10停止龐西莫德片用藥后使殘疾嚴(yán)重性增加 嚴(yán)重惡化疾病,包括疾病反彈,很少報(bào)道停服S1P受體調(diào)節(jié)藥后疾病嚴(yán)重惡化的可能性。應(yīng)在停服龐西莫德片治療后考慮觀察患者在停藥后殘疾嚴(yán)重性增加,并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熖幹谩?/p>

    8.11停止龐西莫德片用藥后對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 停服龐西莫德片后,血液中還滯留長(zhǎng)達(dá)約1周。在此期間內(nèi)開(kāi)始其他療法,將導(dǎo)致伴隨接觸龐西莫德效應(yīng)。90%患者在停藥后1周內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常,模型研究顯示,龐西莫德剩余藥效學(xué)效應(yīng),如降低外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),可能持續(xù)存在于末次給藥后1~2周。此期間服用免疫抑制藥,可能導(dǎo)致對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生附加效應(yīng),應(yīng)謹(jǐn)慎等待在末次停止服龐西莫德1~2周后再更換新治療方案[4-5]。

    8.12胎兒風(fēng)險(xiǎn)與妊娠婦女用藥 目前尚無(wú)關(guān)于妊娠婦女口服龐西莫德片的充分及良好對(duì)照研究數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,妊娠期間喂飼龐西莫德對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生不良影響,包括胚胎死亡率升高和胎兒畸形毒性。孕大鼠和孕兔在胚胎發(fā)育期,接觸龐西莫德,對(duì)內(nèi)臟和骨骼畸形發(fā)生很大影響。孕大鼠在器官形成期,喂飼龐西莫德0,1,10或40 mg·kg-1·d-1,除最小劑量組外,其余劑量組均觀察到器官缺陷,主要累及胎兒,增加畸形發(fā)育,四肢并指、直腸和心血管系統(tǒng),包括室間隔,胚胎和胎鼠死亡率高。未觀察到母體毒性,表明對(duì)胎鼠的選擇性作用。無(wú)毒劑量為1 mg·kg-1·d-1,血漿接觸量(AUC)對(duì)大鼠胚胎-胎鼠發(fā)育的不良影響低于RHD20 mg·d-1[4-5]。

    8.13哺乳期婦女用藥 尚無(wú)關(guān)于母乳汁中是否存在龐西莫德,也無(wú)關(guān)于龐西莫德對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或藥物對(duì)分泌乳汁的影響數(shù)據(jù)。給哺乳期雌大鼠喂飼龐西莫德,其子代血漿可檢測(cè)到龐西莫德,提示龐西莫德可排泄入乳汁中。哺乳期婦女在服龐西莫德片治療期間是否母乳喂養(yǎng)嬰兒應(yīng)權(quán)衡對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的好處,母親臨床治療需求及母乳喂養(yǎng)嬰兒的任何潛在不利影響或龐西莫德潛在的不良反應(yīng)[4-5]。

    8.14有生殖潛力的男女伴侶用藥 開(kāi)始給予龐西莫德片治療前,女性應(yīng)咨詢了解該藥對(duì)胎兒可能有嚴(yán)重危害及在懷孕期間采取有效避孕措施必要性;用龐西莫德片治療后,需要在停服末次劑量約1周后,使體內(nèi)清除殘留的龐西莫德,對(duì)患者體內(nèi)潛在的胎兒危險(xiǎn)性可能持續(xù)存在,在此期間,女性及其男性伴侶需采取有效的避孕措施[4-5]。

    8.15兒童患者用藥 對(duì)兒童用藥其安全性和有效性尚未確定。幼齡動(dòng)物毒性研究表明,對(duì)出生后第2~91天幼大鼠喂飼龐西莫德0,1,10,30或100 mg·kg-1·d-1,測(cè)試兩個(gè)最在劑量,觀察到肺組織病理學(xué)改變,肺泡組織細(xì)胞增生和(或)水腫,并減少免疫功能的T細(xì)胞依賴性抗體反應(yīng)。體質(zhì)量增加和(或)長(zhǎng)骨長(zhǎng)度生長(zhǎng)速度緩慢,但測(cè)試低于2個(gè)最大劑量組,觀察到神經(jīng)行為損傷,運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,經(jīng)為期4周恢復(fù)期,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和神經(jīng)行為損傷仍持續(xù)存在[4-5]。

    8.16老年患者用藥 龐西莫德片的臨床研究不包括年齡≥65歲老年患者。老年患者的反應(yīng)不同于年輕人。老年患者應(yīng)慎用龐西莫德片,因老年患者的肝、腎或心臟功能下降的概率更高,且經(jīng)常伴隨疾病或服用其他藥物治療[4-5]。

    8.17肝損傷患者用藥 輕度肝損傷(Child-Pugh A級(jí))患者無(wú)需調(diào)整服藥劑量。對(duì)于中度或重度肝損害患者(Child-Pugh B級(jí)及C級(jí)),不建議服用龐西莫德片,因不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更大[4-5]。

    9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

    美國(guó)FDA給予研發(fā)公司排他性保護(hù)期至2026年3月18日期滿;研發(fā)公司申請(qǐng)3份品種保護(hù)專利:US8273779、US9000018和USRE43728均已授權(quán),保護(hù)期至2024年11月16日期滿,相應(yīng)中國(guó)專利CN1882555也已授權(quán),專利期與美國(guó)同日期滿。該公司申請(qǐng)一份保護(hù)晶型的美國(guó)專利:US9062014,已獲授權(quán),專利期至2032年5月6日期滿,相應(yīng)中國(guó)專利CN102177144也已授權(quán),專利期至2029年10月19日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國(guó)專利,保護(hù)S1P1受體激動(dòng)劑的給藥方案專利,已授權(quán),專利期至2035年12月10日期滿,相應(yīng)中國(guó)專利CN106999462已授權(quán),專利期與美國(guó)同日期滿,分案申請(qǐng)專利CN106999461尚在實(shí)審中。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證的信息。

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