難治性甲狀旁腺功能減退青少年的補(bǔ)鈣治療

劉潔，丁玲，李小亞，常秋紅，秦麗娟，賀小艷，夏春勇，程玉柱，李文淵

(1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 402260；2.重慶市江津區(qū)中醫(yī)院，重慶 402284；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

甲狀旁腺功能減退癥(hypoparathyroidism，HP)為少見病，通常治療策略是補(bǔ)充鈣劑、活性維生素 D，并糾正低鎂血癥。盡管治療方案看似簡單，但由于其經(jīng)常與血清鈣的大范圍波動(dòng)、高鈣尿、腎損害和高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，所以處理起來很困難。另外，國內(nèi)外指南主要針對(duì)成人制定，青少年的治療方案和補(bǔ)鈣劑量及耐受度并未確定[1-2]，而且青少年處于生長發(fā)育階段，鈣具有重要意義，所以青少年治療上難度更大。本文通過臨床藥師和醫(yī)生聯(lián)合治療1例難治性HP青少年的病例，并開展院內(nèi)院外全程化個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)過程，為HP青少年患者補(bǔ)鈣策略提供參考。

1 病例概述

患者，男，14歲。因“咳嗽1周，胸痛2 d，驚厥1次”入院?，F(xiàn)病史：1周前，因受涼出現(xiàn)咳嗽、咯痰，伴發(fā)熱，最高體溫39 ℃，治療3 d后癥狀稍好轉(zhuǎn)。2 d前，患者逐漸出現(xiàn)胸痛，為持續(xù)性脹痛，伴惡心，偶有咳嗽、咯痰等癥狀，血清肌酸激酶2651 U·L-1，血鈣0.65 mmol·L-1，心電圖提示：竇性心律，QT間期延長；外院住院期間出現(xiàn)1次驚厥，表現(xiàn)為四肢抽搐，肌肉僵直，牙關(guān)緊閉，搶救1 min后逐漸緩解，予以補(bǔ)液、補(bǔ)鈣等治療，患者胸痛無緩解，復(fù)查血鈣仍低，心肌酶逐漸升高，遂來我院就診。既往未出現(xiàn)過抽搐等低鈣癥狀，也未監(jiān)測血鈣，個(gè)人史、家族史無特殊。體檢：心率65次·min-1，血壓106/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量70 kg，身高164 cm。嗜睡，精神差、飲食欠佳。心、肺、腹部體征陰性。

相關(guān)輔助檢查，心電圖：QT間期延長。甲狀旁腺發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)、甲狀腺及甲狀旁腺超聲、頭部垂體磁共振成像(magic resonance，MR)檢查和頭顱計(jì)算機(jī)斷層攝影(computer tomography，CT)均未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和結(jié)果

入院診斷，①抽搐待診：低鈣？病毒性腦膜炎？②病毒性心肌炎；③甲狀旁腺功能減退癥：低鈣高磷。

治療經(jīng)過：入院第1天，患者嗜睡，感持續(xù)胸痛難以忍受，血鈣0.76 mmol·L-1，血鎂0.49 mmol·L-1，手足抽搐，給予葡糖酸鈣注射液每天6 g(元素鈣568 mg)靜推，同時(shí)給予補(bǔ)液，補(bǔ)鎂；二丁酰環(huán)磷腺苷鈣、單硝酸異山梨酯、曲美他嗪營養(yǎng)心肌、預(yù)防心絞痛；更昔洛韋抗病毒，美洛西坦舒巴坦抗細(xì)菌感染。入院第4天，患者嗜睡，未訴胸痛，血鈣1.16 mmol·L-1，增加葡糖酸鈣劑量為每天12 g，聯(lián)合阿法骨化醇每天0.5 μg。入院第7天，患者嗜睡，訴胸悶、胸痛，血鈣1.00 mmol·L-1，增加葡糖酸鈣注射液為每天16 g(元素鈣1514 mg)。入院第8天，血鈣1.37 mmol·L-1，臨床藥師建議葡糖酸鈣注射液劑量升至每天24 g (元素鈣2 270 mg)，從中心靜脈泵注，并增加阿法骨化醇為每天1 μg。其后臨床藥師根據(jù)血鈣、血鎂的監(jiān)測情況與醫(yī)生共同制定用藥方案，具體見表2。入院第22天，血鈣1.82 mmol·L-1，血磷1.89 mmol·L-1，血鎂0.63 mmol·L-1，24 h尿鈣12.12 mmol·L-1，無抽搐、胸痛等不良癥狀。查患者甲旁減相關(guān)基因，未發(fā)現(xiàn)與HP高度相關(guān)的明確致病性基因變異，但檢測到受試者攜帶MEN1基因一個(gè)臨床意義未明的雜合變異。出院后繼續(xù)用藥，每周隨訪，無抽搐等不適，根據(jù)血鈣情況進(jìn)行藥物調(diào)整。在院、出院主要電解質(zhì)變化見表2，主要治療藥物方案如下。①葡糖糖酸鈣注射液，2019年12月28—30日，2 g，q8h，靜脈推注；2019年12月31日—2020年1月2日，2 g，q4h，靜脈推注；1月3日，2 g，q3h，靜脈推注；1月4—7日，1月8—9日，1月10—13日，1月14—16日分別給予24，12，6，12 g，qd，泵注。②口服碳酸鈣D3片，在院：2020年1月8—13日，0.6 g，bid，1月14—18日，0.6 g，bid；出院后：1月19—21日，0.6 g，qid，1月22—24日，0.3 g，qid；1月25日—2月4日，0.6 g，tid；2月5—17日，0.6 g，bid；2月18—28日，0.3 g，bid；2月29日—3月10日，0.6 g，bid；3月11—25日，0.3 g，bid。③口服阿法骨化醇，在院：2019年12月31日—2020年1月3日，0.5 μg，qd；1月4—8日，0.5 μg，bid； 1月9—13日，0.75 μg，bid；1月14—16日，1 μg，bid；1月17—18日，2 μg，bid；出院：1月19—21日，2.5 μg，bid；1月22—23日，1.25 μg，bid；1月24日—2月4日，1.75 μg，bid；2月5—10日，1.5 μg，bid；2月11—17日，1.25 μg，bid；2月18日—3月10日，1 μg，bid，3月11—25日，0.75 μg，bid。④門冬氨酸鉀鎂注射液，2019年12月28日—2020年1月8日20 mL，qd，靜脈滴注。⑤口服門冬氨酸鉀鎂片，在院：2020年1月6—7日，0.298 g，tid；1月8—18日，0.596 g，tid；出院：1月19日—3月25日，0.596 g，tid。⑥口服左乙拉西坦片，2020年1月6日開始至出院隨訪期間，給予1 g，bid。出院后2個(gè)月查PTH<3 pg·mL-1，無不適。

表2 患者在院和出院后主要電解質(zhì)變化

2 討論

2.1青少年患者補(bǔ)鈣劑量與血鈣關(guān)系 患者入院血鈣0.76 mmol·L-1，PTH<3.00 pg·mL-1，手足抽搐，這種癥狀性低鈣血癥是一種急癥，需要急性靜脈注射鈣[1]，故逐漸增加靜脈推注10%葡糖酸鈣注射液6 g×3 d、12 g×3 d、16 g×1 d，聯(lián)合阿法骨化醇0.5 μg×4 d，共治療7 d后，青少年患者仍精神差，煩躁不安，訴四肢抽筋，胸悶、胸痛，血鈣始終在1.00 mmol·L-1以下。根據(jù)成人診療指南[2-3]，用葡糖酸鈣緩慢靜脈推注，通常10～20 min內(nèi)癥狀緩解[4-7]，血鈣逐漸回升，阿法骨化醇一般也應(yīng)在給藥后1～3 d起效。患者在大劑量注射葡萄糖酸鈣(元素鈣568～1514 mg·d-1)治療7 d后血鈣仍在較低水平，且仍表現(xiàn)嗜睡、胸悶癥狀?；颊叩外}無法糾正，考慮目前尚處于病毒性心肌炎的急性期，應(yīng)激性高血糖導(dǎo)致低鈣狀態(tài)未緩解[8]。持續(xù)低鎂導(dǎo)致甲狀旁腺激素抵抗，減少PTH分泌，加重低鈣。低鈣使心室肌平臺(tái)期延長，進(jìn)一步加重病毒性心肌炎導(dǎo)致的胸悶癥狀。另外，尿鈣排泄增多也是導(dǎo)致持續(xù)低鈣的原因之一，因低PTH的患者失去對(duì)腎臟的保護(hù)。雖尿鈣增多使腎臟鈣沉積風(fēng)險(xiǎn)加大，目前為盡快消除病因和癥狀，繼續(xù)抗病毒治療，并加大補(bǔ)鈣力度。文獻(xiàn)資料也顯示這種劑量的葡萄糖酸鈣通常只增加血清Ca2+濃度數(shù)小時(shí)[1]，因此，急性葡萄糖酸鈣靜脈注射后，應(yīng)緩慢輸注鈣。青少年患者補(bǔ)鈣的最大劑量目前沒有明確界限，故臨床藥師建議將葡萄糖酸鈣注射液劑量繼續(xù)增加到24 g·d-1(元素鈣2270 mg)，使用深靜脈置管泵注(鈣鹽50～100 mg·h-1)[1]。阿法骨化醇加量到每天1 μg。嚴(yán)密監(jiān)測血鈣，警惕高鈣血癥及其導(dǎo)致的腎臟等軟組織的異位鈣化、心率失常、惡心嘔吐。靜脈泵注第2天，患者精神稍好轉(zhuǎn)，仍胸悶，靜脈泵注第3天，患者精神可，無胸悶，心肌炎急性期癥狀消失，靜泵期間，血鈣水平平穩(wěn)升高(從1 mmol·L-1逐漸上升至1.96 mmol·L-1)，已接近正常低限，青少年患者也未出現(xiàn)異常癥狀或體征。查閱相關(guān)資料[1，4]，治療目標(biāo)應(yīng)為將血鈣升至正常低值或略低，緩 解 臨 床 癥 狀 和 低 血 鈣 的并發(fā)癥，故該患者已基本達(dá)到目前治療目標(biāo)。

2.2關(guān)于青少年患者序貫治療 入院10～12 d，患者癥狀逐漸消失，血鈣水平基本穩(wěn)定在約1.8 mmol·L-1。可考慮逐漸口服序貫治療。減少靜脈鈣用量，逐漸增加口服鈣和口服維生素D的補(bǔ)充。在序貫轉(zhuǎn)換過程中，應(yīng)注意：①骨化三醇不經(jīng)過肝腎羥化，在腸道內(nèi)被迅速吸收，降鈣作用強(qiáng)，同時(shí)，骨化三醇的使用，對(duì)胃腸道對(duì)鈣的吸收也會(huì)有所改善，故為避免高鈣血癥，骨化三醇和鈣劑均應(yīng)從低劑量起始，結(jié)合血鈣水平，每隔3～5 d緩慢增加用量；②監(jiān)測患者癥狀、體征；③監(jiān)測患者血鈣、24 h尿鈣等關(guān)鍵生化指標(biāo)；④監(jiān)測腎臟、心功能等情況。

入院19天，患者血鈣1.99 mmol·L-1，比較平穩(wěn)，無低鈣癥狀和體征，但監(jiān)測24 h尿鈣13.77 mmol·L-1偏高，最終停用靜脈補(bǔ)鈣，口服碳酸鈣D3每天1800 mg(吸收鈣540 mg)，調(diào)整骨化三醇膠丸4 μg·d-1。3 d后復(fù)測24 h尿鈣12.12 mmol·L-1，血鈣維持在1.8～1.9 mmol·L-1，病情穩(wěn)定出院。雖然后面靜脈補(bǔ)鈣量降至6 g·d-1，血鈣有下降，但患者已耐受低鈣狀態(tài)，精神可，考慮血鈣不穩(wěn)可能與患者應(yīng)急情況剛解除、飲食、精神剛恢復(fù)，可能循環(huán)仍不佳有關(guān)。

2.3關(guān)于青少年患者長期治療的分析 患者雖為病毒性心肌炎誘發(fā)急性低鈣血癥，但HP基本明確，考慮長期低鈣血癥且已耐受。為避免低血鈣造成青少年患者生長發(fā)育問題，故需結(jié)合患者個(gè)體化目標(biāo)值，長期治療監(jiān)測。

HP傳統(tǒng)療法為長期服用口服鈣劑和維生素D。該患者出院后給予碳酸鈣D3和骨化三醇治療，因腸道鈣吸收具有一定的飽和性，單次給藥>0.6 g易進(jìn)入平臺(tái)期，交代患者補(bǔ)充鈣時(shí)宜小劑量多次隨餐服用。后續(xù)患者1周隨訪1次，根據(jù)血鈣情況調(diào)整用量。

2.4青少年患者長期補(bǔ)鈣治療的注意事項(xiàng)和遠(yuǎn)期安全性討論 另外，青少年患者正處于生長發(fā)育，PTH低，血鈣低于正常下限。一方面，青春期生長包括線形生長(身高)、骨累積(寬度和礦物質(zhì)積累)和組織間室和器官的生長(體細(xì)胞生長)需攝取足夠的膳食鈣(Ca)，其重要性早已被認(rèn)識(shí)[9]。關(guān)于青少年慢性低鈣的治療和長期監(jiān)測相關(guān)證據(jù)也較少。該患者為14歲青少年，身高164 cm，發(fā)育尚可，由于PTH缺乏癥會(huì)損害腎臟鈣的再吸收[1]，若為了保持血鈣在正常范圍內(nèi)，長期大劑量服用高劑量鈣，易導(dǎo)致尿鈣增加，腎鈣質(zhì)沉積等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)加大，權(quán)衡利弊，筆者認(rèn)為接近正常低限的目標(biāo)值尚可。另一方面，青少年患者長期低血鈣，可能會(huì)影響患者峰值骨量的獲得及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，故建議患者加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，增加鈣的利用，并注意監(jiān)測骨密度[10]。

然而，患者尿鈣仍然偏高，用鈣劑和維生素 D 治療并不能從根本上解決由于 PTH缺乏所致的骨轉(zhuǎn)換降低的問題。在經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，推薦使用PTH注射，PTH 能減少鈣和維生素D的需求量，且在糾正低鈣血癥的同時(shí)顯著降低了尿鈣水平，減少異位軟組織鈣化，改善骨重塑動(dòng)力學(xué)和生活質(zhì)量[1]，缺點(diǎn)和顧慮是：①價(jià)格昂貴；②有臨床研究顯示rhPTH(1-34)在大鼠毒理學(xué)研究中有骨肉瘤的發(fā)生，在兒童和青少年中研究較少，故在兒科人群中長期使用存在一些擔(dān)憂[11-12]，但盡管如此，最近的研究已經(jīng)證明了使用rhPTH(1-34)控制兒童低鈣血癥長達(dá)3年的優(yōu)勢(shì)[11-14]。針對(duì)該患者，權(quán)衡利弊，可建議繼續(xù)隨訪，若患者可在使用較小劑量的情況下可維持治療目標(biāo)，可繼續(xù)使用傳統(tǒng)鈣劑+維生素D的治療方案，但需注意監(jiān)測血鈣、尿鈣，以及腎臟等器官鈣化情況。

3 結(jié)束語

通過本例青少年患者的治療可以看出，在密切監(jiān)測血鈣的前提下，青少年大劑量補(bǔ)鈣和維生素D是可行的，該青少年患者尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)急性不良反應(yīng)。另外，低PTH使尿鈣重吸收減少，有致腎結(jié)石、腎功損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此密切監(jiān)測尿鈣調(diào)整用藥劑量很有必要。同時(shí)，口服用藥作用較緩慢，需要把握患者序貫治療點(diǎn)，若減量后，血鈣略微下降且無癥狀，可考慮不急于增加劑量，繼續(xù)監(jiān)測。

本例青少年患者治療仍存在一定的不足：① 該青少年患者病因始終未查明，補(bǔ)鈣困難。除PTH導(dǎo)致的尿鈣排泄增加外，是否存在通路異?；蛘咂渌∫蛑档锰接懀虎诨颊呤冀K低鎂，但鎂劑量一直未做調(diào)整，可考慮增加鎂劑量；③對(duì)于該患者，24 h尿鈣的監(jiān)測對(duì)劑量的調(diào)整，腎鈣化等風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估作用重大，可提示患者加強(qiáng)監(jiān)測。之后，也會(huì)進(jìn)一步觀察青少年患者長期補(bǔ)鈣的生長狀況及長期預(yù)后，為青少年HP患者的治療和預(yù)后提供更多參考。