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    4種免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病成本-效果分析*

    2021-10-09 04:21:42徐菀佚代文迪韓寶峰郭明星崔向麗
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:麥考酚酯環(huán)孢素克莫司

    徐菀佚,代文迪,韓寶峰,郭明星,崔向麗

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.腎內(nèi)科,北京 100050)

    特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是成人腎病綜合征最常見的病因之一,占我國(guó)成人腎病綜合征20%~30%,且近年來有上升趨勢(shì)[1]。IMN的自然病程差異較大,約1/3成年患者在一段時(shí)間后出現(xiàn)自發(fā)的蛋白尿完全緩解,1/3患者在5~15年內(nèi)進(jìn)展到終末期腎衰竭[2]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)發(fā)布的《腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南》推薦高風(fēng)險(xiǎn)IMN患者采用免疫抑制治療方案[3],臨床常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)、環(huán)孢素(cyclosporin,CsA)、他克莫司(tacrolimus,TAC)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)等,目前還沒有充足的臨床證據(jù)證明哪種免疫抑制劑在治療IMN腎病中的效果更好[4],且各種免疫抑制劑價(jià)格差異較大。國(guó)內(nèi)外尚缺乏比較不同用藥方案治療IMN效果的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究,故本研究將從醫(yī)療系統(tǒng)角度出發(fā),通過決策樹模型比較不同治療方案的成本-效果,為IMN患者治療方案的選擇提供衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)參考。

    1 資料與方法

    1.1研究對(duì)象 參考2014年《中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)》[5]中推薦用于治療IMN的免疫抑制治療藥物,糖皮質(zhì)激素(潑尼松0.4~0.5 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(200 mg隔日靜脈推注或口服,達(dá)到累計(jì)劑量6~8 g)、他克莫司(0.05~0.1 mg·kg-1·d-1,q12h,谷濃度為5~10 ng·mL-1)、環(huán)孢素(3 mg·kg-1·d-1,q12h,谷濃度為100~150 ng·mL-1)、嗎替麥考酚酯(0.5~1 g,bid)。

    1.2文獻(xiàn)檢索 通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù):PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫(kù),獲得他克莫司、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯治療膜性腎病的緩解率。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年12月31日。檢索關(guān)鍵詞為膜性腎病、他克莫司、環(huán)孢素,嗎替麥考酚酯、membranous glomerulitis、randomized controlled trial、TAC、CsA、CTX、MMF。

    1.3文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①成年IMN患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)及Meta分析;②RCT中至少有1組的治療為TAC、CsA、MMF、CTX單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)治療,用藥劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量;③療程≥6個(gè)月;④療效指標(biāo)包括完全緩解率、總緩解率、部分緩解率等。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性膜性腎??;②不屬于所需干預(yù)措施中任何一類的試驗(yàn);③重復(fù)、綜述類文獻(xiàn)。

    1.4觀察指標(biāo) 療效指標(biāo)根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸情況包括完全緩解(complete remission,CR)和總緩解(total remission,TR)。CR指24 h尿蛋白≤0.3 g、血白蛋白>35 g·L-1。部分緩解(partial remission,PR)指24 h尿蛋白>0.3~<3.5 g,且<50%基線值。未緩解(no remission,NR)指24 h尿蛋白定量>3.5 g,且下降幅度小于基線水平的50%。TR為CR和PR的總和[6]。

    1.5模型結(jié)構(gòu) 本研究采用決策樹模型對(duì)4種藥物治療方案進(jìn)行成本-效果分析[7-9],所用軟件為TreeAge Pro2011版,根據(jù)《中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)》[5]IMN的治療,Ponticelli方案治療療程為6個(gè)月,或以6個(gè)月緩解情況決定終止治療或繼續(xù)治療。故確定本研究的模型療程為6個(gè)月。本研究決策樹模型見圖1。模型參數(shù):①率值參數(shù):來源于文獻(xiàn)《環(huán)孢素A和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性比較:網(wǎng)狀Meta分析》[10],以治療總緩解率為基準(zhǔn),總緩解率為完全緩解率和部分緩解率之和。②效果參數(shù)賦值:對(duì)治療效果指標(biāo)以藥物是否有效為判斷,完全緩和部分緩解均表示治療有效,賦值為1,未緩解表示治療無效,賦值為0。③成本參數(shù):藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本包括直接成本、間接成本和隱形成本。本次研究從醫(yī)療系統(tǒng)角度出發(fā),由于此次研究為口服藥物,且給藥劑量低,不良反應(yīng)較輕微,而且研究時(shí)間為一個(gè)療程,不良反應(yīng)發(fā)生率低,大多數(shù)發(fā)生不良反應(yīng)的患者可通過調(diào)節(jié)用藥劑量來避免或減輕不良反應(yīng),不需要進(jìn)行額外處理,因此本次研究暫不計(jì)入不良反應(yīng)的處理成本。除用藥外其他所有治療方式都相同,為簡(jiǎn)化模型結(jié)構(gòu),統(tǒng)一模擬為門診治療,因此,最終納入模型的成本主要為藥品成本及他克莫司和環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)成本。由于本研究的時(shí)間較短,并未進(jìn)行貼現(xiàn)處理。

    圖1 4種免疫抑制治療藥物的決策樹模型

    1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 決策樹模型的建立和分析采用TreeAge Pro2011軟件,在成本效果分析中,通過相關(guān)參數(shù)的設(shè)定軟件自動(dòng)進(jìn)行平均成本效果比和增量成本效果比的計(jì)算;在單因素敏感性分析中,通過改變有效率和成本的變動(dòng)范圍,觀察結(jié)果的變化情況;在概率敏感性分析中,通過假設(shè)有效率和成本分布,進(jìn)行二階蒙特卡洛模擬后得出成本效果可接受曲線。

    2 結(jié)果

    2.1成本信息 藥物成本主要通過北京市藥品陽光采購(gòu)平臺(tái)(https://yp.bjmbc.org.cn/view/index /guide.html)獲得,獲取時(shí)間為2020年4月30日。每種藥品選取中間價(jià)格計(jì)算平均成本,成本上下限按同種藥品不同廠家報(bào)價(jià)的最低值和最高值計(jì)算,其中環(huán)磷酰胺片陽光采購(gòu)平臺(tái)上只有一種,所以自定義上下限價(jià)格以10%浮動(dòng)。血藥濃度監(jiān)測(cè)費(fèi)用為他克莫司和環(huán)孢素治療過程中所特有的費(fèi)用,在腎病綜合征的治療中,嗎替麥考酚酯通常不做血藥濃度監(jiān)測(cè),根據(jù)我院醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)查詢單次血藥濃度監(jiān)測(cè)費(fèi)為人民幣91元,患者初始治療每周監(jiān)測(cè)1次,之后每月監(jiān)測(cè)1次,治療6個(gè)月期間需要監(jiān)測(cè)9次共計(jì)人民幣819元,加入到他克莫司和環(huán)孢素的治療成本中,模型周期內(nèi)治療總成本,見表1。

    表1 4種治療方案成本

    2.2緩解率 納入分析的研究共有30個(gè)(英文8篇,中文22篇),其中5項(xiàng)研究為3種治療方式對(duì)比,因此最終共納入兩兩對(duì)比研究共35項(xiàng),總計(jì)1733例,進(jìn)行不同治療方案的完全緩解率、部分緩解率網(wǎng)狀Meta分析[10],結(jié)果見表2。

    表2 4種治療方案的緩解率

    2.3成本-效果分析 4種免疫抑制藥物治療IMN的成本效果分析結(jié)果見表3。從表3可知,從平均成本效果比來看,環(huán)磷酰胺平均成本效果最小,他克莫司平均成本效果最大。但是通過平均成本效果不能簡(jiǎn)單地得出環(huán)磷酰胺為最優(yōu)方案。在增量成本效果分析中,嗎替麥考酚酯由于成本高,有效率低,為絕對(duì)劣勢(shì)方案被排除。其余3種方案中環(huán)孢素對(duì)于環(huán)磷酰胺的增量成本效果比為59 380元,他克莫司相對(duì)于環(huán)孢素的增量成本效果比為242 100元。根據(jù)增加單位有效病例所愿意支付的金額不同,可能存在不同的最優(yōu)方案。當(dāng)意愿支付金額<59 380元時(shí),最優(yōu)方案為環(huán)磷酰胺;當(dāng)意愿支付金額為59 380~<242 100元時(shí),最優(yōu)方案為環(huán)孢素;當(dāng)意愿支付金額>242 100元時(shí),最優(yōu)方案為他克莫司。

    表3 成本效果分析結(jié)果

    2.4單因素敏感性分析 對(duì)4種治療方案的總緩解率和成本2個(gè)變量進(jìn)行單因素敏感性分析。如圖2旋風(fēng)圖結(jié)果所示,環(huán)孢素的總緩解率(pCsA)、環(huán)孢素的成本(cCsA)和他克莫司的總緩解率(pTaC)對(duì)結(jié)果影響較大,因此對(duì)以上3個(gè)因素做單因素敏感性分析。

    圖2 敏感性分析旋風(fēng)圖

    2.4.1環(huán)孢素總緩解率單因素敏感性分析 根據(jù)表1網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知,環(huán)孢素治療IMN的95%置信區(qū)間內(nèi)緩解率為 75.2%~84.2%,代入計(jì)算后可得出其余3種計(jì)算增量成本(Incremental cost-effective ratio,ICER)值變化,見圖3。由圖3可知,嗎替麥考酚酯始終為絕對(duì)劣勢(shì)方案。在環(huán)孢素有效率較低的情況下,環(huán)孢素和他克莫司成為相對(duì)劣勢(shì)方案;當(dāng)環(huán)孢素有效率>81.95%,他克莫司逐漸成為絕對(duì)劣勢(shì)方案。在大多數(shù)有效率變化范圍內(nèi),環(huán)磷酰胺的ICER值較為穩(wěn)定,能與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本保持一致。

    圖3 環(huán)孢素總緩解率單因素敏感性分析

    2.4.2環(huán)孢素成本單因素敏感性分析 根據(jù)表2所示的成本信息,環(huán)孢素6個(gè)月的成本變化范圍是5 085~9 963元,代入計(jì)算后可得出ICER值變化,見圖4。由圖4可知,嗎替麥考酚酯始終為絕對(duì)劣勢(shì)方案。當(dāng)環(huán)孢素成本在變化范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí),環(huán)孢素和他克莫司始終為相對(duì)劣勢(shì)方案,當(dāng)環(huán)孢素價(jià)格>9 228元時(shí),他克莫司相對(duì)于環(huán)孢素為優(yōu)勢(shì)方案。在絕大多部分的變化范圍內(nèi),環(huán)磷酰胺的ICER值較為穩(wěn)定,與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致,因此基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

    圖4 環(huán)孢素成本單因素敏感性分析

    2.4.3他克莫司總緩解率單因素敏感性分析 根據(jù)表1網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知,他克莫司治療IMN的95%置信區(qū)間內(nèi)緩解率為78%~84.6%,代入計(jì)算后可得出其余3種ICER值變化,見圖5。由圖5可知,嗎替麥考酚酯始終為絕對(duì)劣勢(shì)方案。當(dāng)他克莫司緩解率<79%時(shí)為絕對(duì)劣勢(shì)方案,隨著緩解率的逐漸增加他克莫司成為相對(duì)劣勢(shì)方案,環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺ICER值較為穩(wěn)定,與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致,因此基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

    圖5 他克莫司總緩解率單因素敏感性分析

    2.5概率敏感性分析 假設(shè)4種治療藥物的緩解率變化服從β分布,成本變化服從三角分布,各參數(shù)運(yùn)用蒙特卡洛模擬進(jìn)行成本效果概率敏感性分析,得到成本效果可接受曲線、散點(diǎn)圖,見圖 6和圖7。當(dāng)每單位效果的支付意愿(willingness to pay,WTP) 為0時(shí),環(huán)磷酰胺成為最優(yōu)方案的概率為100%。隨著每單位效果的WTP不斷增加,環(huán)磷酰胺成為最優(yōu)方案的概率在不斷下降,而環(huán)孢素和他克莫司成為最優(yōu)方案的概率在不斷上升,嗎替麥考酚酯隨WTP的變化不大。當(dāng)每單位效果的WTP為52 760元時(shí),環(huán)孢素已經(jīng)超過環(huán)磷酰胺,在4種干預(yù)措施中成為最優(yōu)方案的概率變?yōu)樽畲蟆?/p>

    圖6 成本-效果可接受曲線

    圖7 成本效果散點(diǎn)圖

    3 討論

    IMN在臨床上常表現(xiàn)為腎病綜合征,可出現(xiàn)大量蛋白尿(>3.5 g·d-1)、低蛋白血癥(血清白蛋白<30 g·L-1)、嚴(yán)重的脂代謝紊亂,血液高凝狀態(tài)(深靜脈血栓、肺栓塞)及顯著增高心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。由于不斷增高的發(fā)病率及顯著增加心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn),且各種免疫抑制治療方案之間價(jià)格差異較大,如他克莫司和環(huán)孢素同屬于鈣磷酸酶調(diào)節(jié)劑,他克莫司的免疫抑制效果是環(huán)孢素的100倍[12],臨床許多用他克莫司來治療,但他克莫司的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于環(huán)孢素,如果沒有合適的選擇,不僅給患者造成巨大痛苦,也給社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    本研究通過建立決策樹模型對(duì)治療IMN的4種免疫抑制藥物進(jìn)行成本效果分析,決策樹模型是經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中最常見的決策模型,決策樹模型屬于靜態(tài)模型[13],通常適用于病程較短的急性疾病或者病情不太復(fù)雜的疾病,能夠反應(yīng)事件與決策時(shí)間變化而產(chǎn)生的各種后果。IMN的主要病情變化為完全緩解、部分緩解、未緩解,適用于本模型,在方法上具有一定的科學(xué)性。本研究以成本和緩解率為變量,采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對(duì)成本效果分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果基本保持一致,因此,結(jié)果具有較高可信性和穩(wěn)定性。本研究的健康產(chǎn)出方式采用效果分析[14],最后通過ICER評(píng)價(jià)每2種藥物之間是否存在優(yōu)勢(shì),繪制成本-效果可接受曲線根據(jù)患者支付意愿選擇最優(yōu)方案。從增量成本效果可知,嗎替麥考酚酯為絕對(duì)劣勢(shì)方案被排除,環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司需要根據(jù)支付意愿的高低來確定最優(yōu)方案,目前國(guó)內(nèi)尚沒有治療特發(fā)性膜性腎病WTP的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)治療6個(gè)月的WTP>52 760元時(shí)可優(yōu)先選擇環(huán)孢素,當(dāng)治療6個(gè)月的WTP<52 760元時(shí)可優(yōu)先使用環(huán)磷酰胺。他克莫司療效最好,但價(jià)格最高,隨著支付意愿的不斷增加,他克莫司成為最優(yōu)方案的概率也在不斷增加,但就目前我國(guó)人均收入來看,此ICER相對(duì)較高,今后隨著人民收入不斷提升,國(guó)家藥品帶量采購(gòu)藥費(fèi)逐漸下降,他克莫司能否成為最具有成本效果的方案有待進(jìn)一步研究。因此,目前從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮,環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素更具有經(jīng)濟(jì)性,臨床醫(yī)生也可以根據(jù)患者的實(shí)際意愿支付情況進(jìn)行用藥選擇。

    本研究緩解率的值來源于Meta分析,其納入的研究文獻(xiàn)為8篇英文、22篇中文,中文占多數(shù)??赡艽嬖谖墨I(xiàn)質(zhì)量較低的情況,故臨床療效的統(tǒng)計(jì)可能存在選擇偏倚,希望以后能有更高質(zhì)量臨床研究或者M(jìn)eta分析來獲取緩解率。成本僅考慮了藥品的直接成本,沒有考慮其他成本,如復(fù)發(fā)后治療成本、用藥物后產(chǎn)生不良反應(yīng)的治療成本等。在以后的研究中,會(huì)考慮間接成本以及隱性成本在內(nèi)的所有成本,進(jìn)行長(zhǎng)期全面的膜性腎病療效和經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。

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