• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝移植后免疫抑制劑與腸道菌群相互作用的研究進展

    2025-02-15 00:00:00魯賽娟宋滄桑李興德王國徽毛盼盼
    中國藥房 2025年3期
    關鍵詞:他克莫司麥考酚酯腸道菌群

    關鍵詞免疫抑制劑;腸道菌群;肝移植;他克莫司;環(huán)孢素;麥考酚酯;糖皮質激素

    肝移植后,排斥反應是不可避免的病理生理過程,也是導致移植失敗的主要原因之一,其機制復雜,涉及眾多的分子和信號通路。免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物,能抑制免疫細胞(T細胞、B細胞和巨噬細胞等)的增殖和功能,從而抑制免疫反應。免疫抑制劑雖然會引起高血壓、感染、高脂血癥等多種不良反應,但卻是預防排斥反應的首選藥物,能提高受者和移植物的存活率[1]。目前臨床使用的免疫抑制劑主要有糖皮質激素、類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)、抗代謝藥(嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制劑(西羅莫司、依維莫司)等。肝移植后的免疫抑制治療方案尚無統一標準,免疫抑制個體化治療是目前研究的難點和方向[1]。

    腸道菌群可以促進免疫系統的發(fā)育,激活免疫系統,其失調與一些疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。腸道菌群的失衡會通過能量吸收、膽堿、短鏈脂肪酸、腦-腸軸、膽汁酸等多種途徑影響宿主的健康[2]。研究結果表明,腸道菌群可影響精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、肝臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[3],但具體機制尚不清楚。本文主要綜述了肝移植后免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互作用,以期為臨床用藥提供一定的依據,幫助優(yōu)化免疫抑制治療方案,同時減少藥物不良反應。

    1 肝移植對腸道菌群的影響

    研究表明,肝移植與腸道生態(tài)失調有關,其特征是總細菌量和有益細菌(如雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌和乳酸菌屬)減少,腸桿菌科和腸球菌屬細菌增加[4]。肝移植患者術后感染的發(fā)生率為47%~80%,病死率高達13%~36%,以腸道感染最為常見[5]。肝移植可破壞腸道屏障,使內毒素和細菌進入血液或腹腔,從而導致腸道感染[5];同時,肝移植術中存在無肝期,肝移植術后早期肝功能恢復也需要時間,門靜脈血流阻斷、重建會導致腸道血液回流淤滯,因此肝移植后早期腸道菌群失調的風險較高[6];而且,血液循環(huán)受阻會導致腸道屏障受損,在肝移植術前、術中和術后是否接受過抗菌藥物的預防和治療,以及術后是否有終末期肝病相關并發(fā)癥,這些因素均可能破壞腸道菌群的平衡[7]。此外,肝移植后抗菌藥物的使用也會破壞腸道中的有益菌群,導致腸道菌群失衡,這種失衡可能會導致腸道功能紊亂、免疫系統受損以及其他健康問題的發(fā)生[8]。長期、過度或不適當使用抗菌藥物可能會對腸道菌群造成持久的破壞,進而影響人體的整體健康[8]。

    2 免疫抑制劑對腸道菌群的影響

    應用不同的免疫抑制劑方案會產生不同的腸道菌群譜[9]。肝移植后常用的免疫抑制劑方案包括環(huán)孢素、他克莫司、麥考酚酯類藥物、糖皮質激素等藥物的單藥使用和聯合應用。不同免疫抑制劑對腸道菌群的影響不同,但都會影響腸道菌群的豐度,如圖1所示。

    2.1 環(huán)孢素

    環(huán)孢素屬于免疫抑制劑中的鈣調神經磷酸酶抑制劑,可以有效抑制免疫系統的活性,但也會影響腸道菌群的組成和功能。研究發(fā)現,在肝移植大鼠模型中,環(huán)孢素改變了腸道菌群的豐度——增加了普氏棲糞桿菌的豐度,降低了腸桿菌科細菌和梭菌簇Ⅰ、ⅪⅤ的占比,從而可減輕肝移植后的肝損傷,部分恢復腸道菌群豐度,這可能有利于治療肝移植后的排斥反應[10]。由于不同個體的腸道菌群組成和環(huán)孢素對腸道菌群影響的程度存在差異,故在實際臨床中,需要結合患者的具體情況綜合考慮,并進行個體化的肝移植后免疫抑制治療決策。

    2.2 他克莫司

    他克莫司的治療窗較窄,且血藥濃度具有一定的個體差異,其改變了腸道菌群的組成和代謝物,可能影響機體免疫功能和移植肝的存活率[11]。因此,臨床在使用他克莫司時,需關注患者的腸道健康,并考慮采用適當的措施(如進行益生菌補充、避免過度使用抗生素等)來維持腸道菌群的平衡。有研究者觀察到經他克莫司處理過的小鼠模型的盲腸中,丁酸鹽產生菌的豐度在降低,丁酸濃度在下降,而丁酸在維持胰島素敏感性和葡萄糖代謝方面發(fā)揮著重要作用,有助于維持血糖平衡[12],這表明他克莫司介導的腸道菌群變化可能導致葡萄糖代謝紊亂。另有研究發(fā)現,他克莫司對C57BL/6正常小鼠的腸道菌群具有調節(jié)作用,通過糞群移植和給予低劑量他克莫司可調節(jié)小鼠的結腸腸道菌群失衡和全身免疫反應,并提高同種移植肝的存活率;與未給藥組相比,高劑量他克莫司組小鼠的腸道菌群組成和豐度發(fā)生了明顯變化,短鏈脂肪酸產生菌屬、擬桿菌屬和乳酸菌屬的豐度均顯著增加[11]。短鏈脂肪酸產生菌屬的增加使得短鏈脂肪酸水平也隨之升高,而短鏈脂肪酸不但是能量來源,而且對造血系統、T細胞功能以及黏膜免疫均有調控作用[13],同時具有抗氧化、抗纖維化和調節(jié)血壓的作用[14],能夠增加機體對外界病原體的防御能力。

    2.3 麥考酚酯類藥物

    麥考酚酯類藥物是一種新型的免疫抑制劑,能夠特異性干擾免疫細胞的信號傳導,從而降低免疫系統的活性。目前,國內常用的麥考酚酯類藥物包括嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)和麥考酚鈉(mycophenolatesodium,MPS)2類。MMF和MPS都是前體藥物,口服或靜脈注射后在體內迅速代謝為活性代謝產物麥考酚酸(mycophenolicacid,MPA)。這一代謝轉化過程主要涉及腸道和肝臟。具體來說,在腸道中,MMF和MPS會被酯酶迅速水解為MPA,而MPA進入腸道細胞后,通過乳酸轉運體進入血液循環(huán);在肝臟中,MPA主要經過葡萄糖醛酸轉移酶的作用,與葡萄糖醛酸結合形成一種無活性的代謝產物——麥考酚酸葡萄糖苷酸(mycophenolicacidglucuronide,MPAG),最終排出體外。含有MPA類藥物的免疫抑制方案可用于預防和治療器官移植術后的排斥反應,改善肝移植受者和移植肝的長期存活情況[15]。

    MPA具有抗菌作用,會導致腸道菌群發(fā)生變化,會使厚壁菌門和擬桿菌門的菌群密集度和多樣性降低[16],也會降低毛螺菌科細菌的相對豐度[17]。研究表明,在傳統飼養(yǎng)的小鼠中,MMF會導致其盲腸萎縮、結腸發(fā)炎和體重減輕;但將MMF給予無菌小鼠或先前用廣譜抗生素治療過的小鼠時,它們均沒有發(fā)生上述問題,這表明MMF可能是通過菌群失衡導致上述癥狀[4]。另外,MMF暴露也會導致腸道菌群多樣性和菌群組成發(fā)生變化,增加腸道菌群的致病潛力[18]。

    2.4 糖皮質激素

    糖皮質激素亦是一類常用的免疫抑制劑,被廣泛應用于治療各種免疫介導性疾病。該類藥物可通過調節(jié)免疫系統的功能,減輕炎癥反應和自身免疫反應,從而發(fā)揮治療作用。另外,糖皮質激素增加了乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等菌群的相對豐度,減少了顫螺旋菌屬、嗜膽菌屬等菌群的豐度[4],可能導致腸道菌群的不平衡。16SrRNA測序結果表明,經地塞米松處理過的正常雄性Wistar大鼠的盲腸內容物中,腸道菌群的總量和多樣性在降低,變形菌門的豐度在增加,說明外源性糖皮質激素改變了腸道菌群的結構[19]。另一項研究顯示,長期接受潑尼松治療的正常SD大鼠的腸道菌群會發(fā)生改變,其糞便代謝產物的分布也會發(fā)生改變[20]。此外,潑尼松對腸道菌群的影響具有劑量依賴性,腸道菌群的改變程度與潑尼松的劑量相關;潑尼松在治療MRL/Lpr小鼠時可增加變形桿菌和志賀桿菌等菌群的豐度,降低瘤胃球菌屬、另枝菌屬等菌群的豐度[19]。糖皮質激素的長期治療可能通過調節(jié)腸道菌群對宿主產生有益影響,該治療過程能夠產生人體必需氨基酸L-苯丙氨酸、抗真菌物質苯乳酸和羥基苯乳酸[20]。

    2.5 聯合用藥

    肝移植后,單一的免疫抑制劑治療有時可能無法有效地控制排斥反應,這時就需要進行聯合用藥。但研究表明,他克莫司與MMF聯用可能會顯著改變腸肝循環(huán),增加藥物與腸道細胞的接觸,造成腸道菌群失衡,最終引起結腸炎;環(huán)孢素與MMF聯用可減少后者的活性代謝產物MPA的排泄,從而降低胃腸道損傷的發(fā)生率[21],進而可能降低腸道菌群失衡的發(fā)生率。與他克莫司和MMF聯用相比,環(huán)孢素和MMF聯用會抑制MPA的腸肝循環(huán),導致與環(huán)孢素聯用的MPA的藥-時曲線下面積顯著減?。s40%)[22]。腸溶麥考酚鈉(enteric-coatedmycophenolatesodium,EC-MPS)與MMF會產生相同的活性代謝產物MPA。當環(huán)孢素和MMF/EC-MPS聯用時,如需達到與他克莫司和MMF/EC-MPS聯用時類似的暴露量,MMF/EC-MPS的劑量需要更高;即使MMF/EC-MPS的劑量不變,但停用環(huán)孢素或將環(huán)孢素換成另一種鈣調神經磷酸酶抑制劑也有可能會引起MPA相關的不良反應(如腹瀉、白細胞減少等)[22],而腸道菌群的失衡可能是引發(fā)腹瀉的一個重要因素。

    除以上免疫抑制劑外,還有類固醇、硫唑嘌呤、mTOR抑制劑(西羅莫司、依維莫司)、抗體制劑等藥物與腸道菌群之間也存在相互作用,但相關研究較少;之后可通過研究這些藥物與腸道菌群之間的影響,來探究其個體化用藥情況,從而實現精準醫(yī)療。

    3 腸道菌群對免疫抑制劑的影響

    許多藥物的體內過程都會受到腸道菌群的影響,腸道菌群可以將藥物還原或水解成疏水性產物,從而影響藥物的藥理作用[23]。有研究指出,腸道菌群對免疫抑制劑的影響主要體現在以下幾個方面:一是腸道菌群能夠影響免疫抑制劑不良反應的發(fā)生情況,通過調節(jié)腸道菌群的平衡,可以減少免疫抑制劑的不良反應,并提高患者的耐受性。二是腸道菌群會影響免疫抑制劑的腸道代謝與吸收[24]。三是腸道菌群會產生一系列酶和代謝產物,這些酶和代謝產物可能會通過化學方式來改變藥物的臨床效果[25]。此外,除了直接影響藥物的代謝外,腸道菌群還可通過調節(jié)宿主的基因表達等間接影響藥物的代謝。

    普氏棲糞桿菌是一種益生菌,與免疫系統調節(jié)相關,并可對肝移植后患者的抗排斥反應產生積極影響。具體而言,普氏棲糞桿菌的豐度與他克莫司的劑量之間存在關聯,這可能意味著該菌在調節(jié)他克莫司療效方面發(fā)揮了一定的作用[26]。腸道菌群可以消除很大一部分他克莫司,他克莫司可被多種腸道菌群代謝。以普氏棲糞桿菌為代表的細菌可直接將他克莫司代謝為M1(他克莫司的一種新型代謝產物),后者作為免疫抑制劑和抗真菌劑的效力低于母體藥物他克莫司[27]。M1存在于血液中,支持腸道菌群對他克莫司進行主動代謝;他克莫司在腸道中轉化為M1可能是該藥在腸道中消除的新途徑,可能導致該藥在腸道中的損失[26―27]。

    麥考酚酯類藥物的活性代謝產物MPA可通過腸道菌群介導的β-葡糖醛酸糖苷酶進行廣泛的腸肝再循環(huán),在胃腸道內將MPA從MPAG中重新激活[28],而激活后的MPA能夠通過血液循環(huán)到達目標組織或器官,從而發(fā)揮藥物療效;通過菌群介導的腸肝再循環(huán),麥考酚酯類藥物在體內的循環(huán)時間會延長,從而療效也會增強。β-葡糖醛酸糖苷酶活性可能是進入體循環(huán)的MPA含量的關鍵決定因素,也是MMF精確給藥的重要考慮因素[18]。一些抗菌藥物可通過減少β-葡糖醛酸糖苷酶的表達、活性及其產生的菌株,從而減少MMF代謝產物MPAG分解代謝為游離MPA,預防和逆轉MMF誘導的腸道毒性,因而通過抑制含β-葡糖醛酸糖苷酶的細菌可改善MMF腸道相關副作用并提高臨床療效[29―30]。MMF具有腸道毒性,腸道菌群的存在似乎是MMF毒性所必需的關鍵因素,因此,可通過改善腸道菌群失調來減輕MPA誘導的腸道相關不良反應,其中梭狀芽孢桿菌可能是發(fā)揮該作用的主要腸道菌群[18]。

    4 免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互影響

    免疫抑制劑對腸道菌群的豐度產生影響,腸道菌群對免疫抑制劑的代謝也會產生影響;腸道菌群的特定組成可以影響免疫系統的活性,從而影響免疫抑制藥物的療效。腸道菌群衍生的代謝產物可通過免疫細胞中的受體影響免疫細胞的代謝,這些來自不同菌群的代謝產物不僅可以促進免疫細胞的分化和功能發(fā)揮,還可以抑制炎癥細胞,對巨噬細胞、調節(jié)性T細胞、調節(jié)性B細胞等產生影響,從而在維持腸道和全身穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關鍵作用[31]。

    腸道菌群能影響炎癥因子,其與腸道中的白細胞介素17(interleukin-17,IL-17)受體信號轉導之間存在相互關系,能控制生態(tài)失調,限制IL-17的發(fā)育,并能調節(jié)對自身免疫性炎癥的易感性[32],是腸道中IL-22產生的核心原因,對保護宿主免受腸內炎性損傷至關重要[33]。免疫抑制劑也能影響炎癥因子,如他克莫司能降低IL-4、IL-5、IL-13等的水平,減少過敏原誘導的促炎細胞因子[34],使T細胞的活化、轉錄和細胞因子(如IL-2)的釋放被抑制[35]。另外,炎癥因子也能影響免疫抑制劑的代謝[36]。

    綜上,在一定程度上可認為,免疫抑制劑通過腸道菌群發(fā)揮作用。

    5 總結與展望

    當前的研究發(fā)現,免疫抑制劑與腸道菌群之間存在著復雜的相互作用關系,腸道菌群的代謝產物對免疫抑制劑的活性也會產生影響。藥物進入消化道后,會接觸到大量的細菌及其分泌的活性酶(包括氧化還原酶、轉移酶和其他代謝酶),腸道菌群在藥物的藥動學和藥效學中起著重要的作用[37]。免疫抑制劑的使用會改變肝移植后腸道內部的免疫環(huán)境,影響腸道菌群的多樣性和豐度,并促進某些病原微生物的生長。上述結論對改進肝移植后的治療方案以及促進健康腸道菌群的維護具有重要意義。

    對于未來的醫(yī)學實踐和藥物研發(fā)來說,理解免疫抑制劑和腸道菌群之間的關系將有助于最大程度地減少肝移植后免疫抑制劑的劑量和副作用,同時保持健康的腸道菌群。肝移植后使用不同的免疫抑制劑對腸道菌群有著不同的影響,腸道菌群也通過不同的方式影響著免疫抑制劑的藥效。目前,還有一些免疫抑制劑與腸道菌群的相互關系尚未闡明,并且免疫抑制劑對腸道菌群的影響程度和機制也尚不清楚,腸道菌群對免疫系統調節(jié)作用的分子機制和調節(jié)途徑仍需深入研究;同時,相關研究仍需要大規(guī)模的臨床研究證據加以支持。隨著科學技術的進步,可以借助宏基因組學等先進的研究方法來更加深入了解腸道菌群和免疫抑制劑之間的關系,從而為肝移植后的免疫治療提供更精細化的證據。

    猜你喜歡
    他克莫司麥考酚酯腸道菌群
    兩種嗎替麥考酚酯制劑用于腎移植患者的長期有效性和安全性比較
    中國藥房(2022年10期)2022-05-30 23:27:59
    高鉛血癥兒童腸道菌群構成變化研究
    氣相色譜法快速分析人唾液中7種短鏈脂肪酸
    分析化學(2016年7期)2016-12-08 00:09:44
    大鼠腸道菌群對芍藥苷體外代謝轉化的研究
    他克莫司聯合雷公藤多苷對腎病綜合征患者NF-κB與炎癥細胞因子的影響
    腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病
    氟芬那酸丁酯聯合他克莫司治療剝脫性唇炎的臨床觀察
    他克莫司軟膏聯合鹵米松乳膏治療白癜風的臨床療效觀察
    他克莫司與糖皮質激素在難治性腎病綜合征治療中的療效觀察
    嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的群體藥動學研究
    激情视频va一区二区三区| 国产成人欧美| 亚洲精品一二三| 精品福利永久在线观看| 最新在线观看一区二区三区 | 97精品久久久久久久久久精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 中文字幕亚洲精品专区| 精品人妻1区二区| 国产主播在线观看一区二区 | 激情五月婷婷亚洲| 丰满少妇做爰视频| 国产视频一区二区在线看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 久久精品国产亚洲av涩爱| 女人久久www免费人成看片| 1024视频免费在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 精品免费久久久久久久清纯 | 99热国产这里只有精品6| 操出白浆在线播放| 一级毛片 在线播放| 国产一区二区 视频在线| 一区二区三区四区激情视频| 超碰成人久久| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美日韩黄片免| www.自偷自拍.com| 久久精品国产亚洲av高清一级| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 观看av在线不卡| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产免费现黄频在线看| 亚洲免费av在线视频| 色播在线永久视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲欧洲日产国产| 麻豆乱淫一区二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 波多野结衣一区麻豆| 精品一区二区三区av网在线观看 | 欧美大码av| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文字幕人妻熟女乱码| 日本av手机在线免费观看| 热re99久久精品国产66热6| 深夜精品福利| 日本午夜av视频| 日本av手机在线免费观看| 国产一级毛片在线| 90打野战视频偷拍视频| 性少妇av在线| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美在线一区亚洲| 搡老乐熟女国产| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产精品二区激情视频| 久久这里只有精品19| 好男人视频免费观看在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲中文av在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 日韩大码丰满熟妇| 黄片播放在线免费| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久久久精品人妻al黑| cao死你这个sao货| 夫妻午夜视频| 一级毛片我不卡| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产麻豆69| av国产久精品久网站免费入址| 新久久久久国产一级毛片| 叶爱在线成人免费视频播放| www.精华液| 老司机在亚洲福利影院| 另类亚洲欧美激情| 日本午夜av视频| 精品高清国产在线一区| 丝袜喷水一区| 美女大奶头黄色视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 免费少妇av软件| av网站免费在线观看视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一边摸一边做爽爽视频免费| 大香蕉久久网| 大码成人一级视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 深夜精品福利| 十分钟在线观看高清视频www| 超碰成人久久| 国产成人一区二区在线| 免费在线观看黄色视频的| 大片免费播放器 马上看| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 久久 成人 亚洲| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | av不卡在线播放| 男女无遮挡免费网站观看| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产欧美网| 久久久国产欧美日韩av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 一级毛片女人18水好多 | 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产一区二区三区av在线| 久久 成人 亚洲| 在线观看人妻少妇| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 另类精品久久| 久久中文字幕一级| 久久ye,这里只有精品| 超碰97精品在线观看| 五月开心婷婷网| 两人在一起打扑克的视频| 日本欧美国产在线视频| 久久av网站| 视频区图区小说| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线观看免费视频网站a站| 大香蕉久久成人网| 亚洲国产最新在线播放| 熟女av电影| 最黄视频免费看| 国产在视频线精品| 欧美黑人精品巨大| 亚洲美女黄色视频免费看| 在线观看免费高清a一片| 免费黄频网站在线观看国产| 欧美精品一区二区免费开放| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产在线视频一区二区| 日韩av免费高清视频| 日韩一区二区三区影片| 亚洲九九香蕉| 亚洲精品国产一区二区精华液| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲精品日本国产第一区| 蜜桃在线观看..| 99热国产这里只有精品6| 国产精品久久久久成人av| 人妻 亚洲 视频| 国产色视频综合| 99久久99久久久精品蜜桃| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产成人影院久久av| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲成人免费av在线播放| 男女边摸边吃奶| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久精品久久久久久久性| 99国产精品免费福利视频| 免费不卡黄色视频| 国产精品一二三区在线看| 亚洲av电影在线进入| 久久久国产一区二区| 免费看av在线观看网站| 国产福利在线免费观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| videos熟女内射| 美女大奶头黄色视频| 久久99热这里只频精品6学生| 在线观看人妻少妇| 免费观看a级毛片全部| 丰满少妇做爰视频| www.999成人在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| www日本在线高清视频| 91成人精品电影| 黑丝袜美女国产一区| 国产国语露脸激情在线看| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲精品av麻豆狂野| av不卡在线播放| videos熟女内射| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 黄片小视频在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久国产精品人妻蜜桃| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美97在线视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲国产欧美在线一区| 2021少妇久久久久久久久久久| 日本五十路高清| 国产精品一区二区在线观看99| 在线观看免费午夜福利视频| 精品少妇久久久久久888优播| 黄色 视频免费看| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产深夜福利视频在线观看| 中文欧美无线码| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人三级做爰电影| 亚洲少妇的诱惑av| 日本色播在线视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲九九香蕉| 精品少妇久久久久久888优播| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 秋霞在线观看毛片| 精品免费久久久久久久清纯 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 一级毛片我不卡| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产97色在线日韩免费| 三上悠亚av全集在线观看| 国产成人精品无人区| 一区二区三区四区激情视频| 久热这里只有精品99| 日韩伦理黄色片| 9热在线视频观看99| 成人免费观看视频高清| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 另类精品久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 美女国产高潮福利片在线看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩欧美一区视频在线观看| 91麻豆av在线| 精品亚洲成国产av| 欧美日韩福利视频一区二区| 免费看av在线观看网站| 精品福利永久在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看 | 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 丝袜脚勾引网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲,一卡二卡三卡| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 成人国产一区最新在线观看 | 亚洲精品国产av蜜桃| 精品福利永久在线观看| 美国免费a级毛片| www.999成人在线观看| 国产男女内射视频| 少妇精品久久久久久久| 久久这里只有精品19| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 免费观看人在逋| 久久精品久久精品一区二区三区| 黄片小视频在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲国产成人一精品久久久| 成人黄色视频免费在线看| 丝袜脚勾引网站| 叶爱在线成人免费视频播放| 好男人视频免费观看在线| 男女床上黄色一级片免费看| 久久午夜综合久久蜜桃| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产成人啪精品午夜网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 日本午夜av视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产成人精品无人区| 精品国产国语对白av| 国产欧美日韩精品亚洲av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲国产精品国产精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 熟女av电影| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 欧美在线黄色| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲av在线观看美女高潮| 成年人黄色毛片网站| 欧美日韩av久久| 免费观看av网站的网址| 中文字幕精品免费在线观看视频| 天天添夜夜摸| 99久久综合免费| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲中文av在线| 国产精品一区二区免费欧美 | 免费看十八禁软件| 97精品久久久久久久久久精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 9191精品国产免费久久| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久 成人 亚洲| 99国产精品免费福利视频| 精品一区在线观看国产| av视频免费观看在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 精品一区二区三卡| 久久久国产一区二区| 丝袜喷水一区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 自线自在国产av| 99久久精品国产亚洲精品| 少妇粗大呻吟视频| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品一二三区在线看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 青草久久国产| 欧美成人午夜精品| 91国产中文字幕| 国产亚洲av高清不卡| 欧美精品一区二区大全| 美女国产高潮福利片在线看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 人成视频在线观看免费观看| 成年人午夜在线观看视频| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品久久久久成人av| 99国产综合亚洲精品| 精品少妇内射三级| 国产成人精品在线电影| netflix在线观看网站| 亚洲中文av在线| av国产精品久久久久影院| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产一卡二卡三卡精品| 久久影院123| 考比视频在线观看| 国产高清videossex| 成人午夜精彩视频在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲,欧美精品.| www.熟女人妻精品国产| 国产精品国产av在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美黑人精品巨大| av天堂久久9| 1024香蕉在线观看| 丰满迷人的少妇在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 制服人妻中文乱码| 91精品三级在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲av美国av| 免费在线观看日本一区| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 亚洲av美国av| 脱女人内裤的视频| 色94色欧美一区二区| 精品少妇内射三级| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 韩国高清视频一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 婷婷成人精品国产| 日韩伦理黄色片| 成年av动漫网址| 在线观看免费午夜福利视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 999久久久国产精品视频| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲av男天堂| 美女午夜性视频免费| 大码成人一级视频| 在线观看人妻少妇| 欧美日韩福利视频一区二区| 丝袜在线中文字幕| 99精品久久久久人妻精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 日本五十路高清| 精品国产乱码久久久久久小说| 婷婷成人精品国产| 中国美女看黄片| 一区二区三区乱码不卡18| 中文字幕人妻丝袜制服| 美女国产高潮福利片在线看| 久久精品成人免费网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 男人操女人黄网站| 成人国产一区最新在线观看 | 午夜福利一区二区在线看| 一级毛片电影观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久青草综合色| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 美女福利国产在线| 大陆偷拍与自拍| 美国免费a级毛片| 51午夜福利影视在线观看| a级毛片黄视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲伊人色综图| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲第一av免费看| 久久久久精品国产欧美久久久 | 最近中文字幕2019免费版| 日韩免费高清中文字幕av| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 少妇 在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 午夜视频精品福利| 十分钟在线观看高清视频www| 在线观看一区二区三区激情| 欧美中文综合在线视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 99国产精品99久久久久| 欧美xxⅹ黑人| 狂野欧美激情性bbbbbb| 一区在线观看完整版| 午夜精品国产一区二区电影| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲色图综合在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| av不卡在线播放| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品一二三区在线看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 99精国产麻豆久久婷婷| 9热在线视频观看99| 日韩大码丰满熟妇| 三上悠亚av全集在线观看| av片东京热男人的天堂| 午夜免费观看性视频| 黑丝袜美女国产一区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久9热在线精品视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产成人精品久久二区二区91| 老司机亚洲免费影院| 天堂中文最新版在线下载| 婷婷色综合www| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 丰满少妇做爰视频| 国产三级黄色录像| 香蕉国产在线看| 亚洲五月色婷婷综合| 男的添女的下面高潮视频| 免费日韩欧美在线观看| 色网站视频免费| 国产1区2区3区精品| 亚洲av美国av| 青春草亚洲视频在线观看| 两个人免费观看高清视频| 99热网站在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 操美女的视频在线观看| 午夜免费成人在线视频| bbb黄色大片| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本av免费视频播放| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 永久免费av网站大全| 国产片特级美女逼逼视频| av欧美777| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲一区二区三区欧美精品| a 毛片基地| 电影成人av| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲国产欧美一区二区综合| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 大型av网站在线播放| 国产精品久久久久久精品电影小说| 男女下面插进去视频免费观看| 女性被躁到高潮视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 手机成人av网站| 久久久久久久久久久久大奶| 秋霞在线观看毛片| 中文欧美无线码| 中文字幕制服av| 国产熟女午夜一区二区三区| 婷婷色av中文字幕| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 97人妻天天添夜夜摸| cao死你这个sao货| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久免费观看电影| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 大香蕉久久成人网| 国产精品久久久久久精品古装| 男人操女人黄网站| 九色亚洲精品在线播放| 久久精品国产亚洲av高清一级| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲三区欧美一区| 中文欧美无线码| 蜜桃国产av成人99| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲图色成人| 一级毛片 在线播放| 久久久国产欧美日韩av| 两人在一起打扑克的视频| 精品人妻1区二区| e午夜精品久久久久久久| 新久久久久国产一级毛片| 成人国语在线视频| 美女午夜性视频免费| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产又爽黄色视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | av网站在线播放免费| 日韩电影二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产真人三级小视频在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 新久久久久国产一级毛片| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 老汉色∧v一级毛片| 欧美日韩综合久久久久久| 一本综合久久免费| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 日本欧美国产在线视频| 天堂中文最新版在线下载| 超碰成人久久| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| av网站免费在线观看视频| 久久国产精品影院| 久久99精品国语久久久| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲专区国产一区二区| 久久99精品国语久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产一区二区在线观看av| 国产精品久久久av美女十八| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲成人国产一区在线观看 | 国产在线免费精品| 咕卡用的链子| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美成狂野欧美在线观看| 嫩草影视91久久| 国产麻豆69| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美人与善性xxx| 国产人伦9x9x在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 国产精品成人在线| 亚洲 国产 在线| 91麻豆av在线| 国产一卡二卡三卡精品| 国产成人a∨麻豆精品| 在线看a的网站| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品成人在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 又大又黄又爽视频免费| www.自偷自拍.com| 桃花免费在线播放| 亚洲第一av免费看| 黑人猛操日本美女一级片| av在线app专区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久欧美国产精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 黄色视频在线播放观看不卡| 大香蕉久久成人网| 男人舔女人的私密视频| 精品久久蜜臀av无| 国产不卡av网站在线观看| 久久 成人 亚洲| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲精品第二区| 99热国产这里只有精品6| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品欧美亚洲77777| www.999成人在线观看| 丝袜美足系列| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久久国产精品人妻一区二区| 制服诱惑二区| 午夜免费成人在线视频| 大片电影免费在线观看免费| 国产欧美日韩一区二区三 | 久久久国产一区二区| 亚洲成人国产一区在线观看 | 五月开心婷婷网| netflix在线观看网站| 波多野结衣一区麻豆| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产成人av教育|