眼科微針?biāo)幬镞f送的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞微針；藥物遞送；眼科用藥；細(xì)菌性角膜炎；真菌性角膜炎；青光眼；滲出性老年性黃斑變性；糖尿病性黃斑水腫；非感染性葡萄膜炎

眼部分為眼前節(jié)和眼后節(jié)，前者包括角膜、虹膜、睫狀體、晶狀體等部位，后者包括玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜等部位。治療眼前節(jié)疾病的常用方式包括局部滴眼液、眼膏或凝膠，但這些局部使用藥物可能存在結(jié)膜囊流失、角膜/結(jié)膜穿透性差的缺點(diǎn)，生物利用度較低，且可因鼻淚管引流致全身吸收而導(dǎo)致并發(fā)癥；此外，因血-眼屏障的存在，其他需全身給藥的藥物也很難到達(dá)房水、玻璃體、視網(wǎng)膜等眼內(nèi)組織[1]。治療眼后節(jié)疾病的常用方式為玻璃體注射，但這種方式是有創(chuàng)的，若患者反復(fù)給藥則耐受性較差，且玻璃體注射常用的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物的分子量大、半衰期短、滲透性差，限制了玻璃體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的可預(yù)測(cè)性和可重復(fù)性?？梢?jiàn)，以眼科局部給藥或玻璃體注射給藥的治療方式尚無(wú)法滿足眼科臨床治療的需要。近年來(lái)，眼部微針給藥因可以穿透眼部屏障將藥物輸送到眼睛局部，且并發(fā)癥少，患者普遍耐受，因而受到了臨床的青睞?；诖?，本文綜述了眼科微針類型和微針應(yīng)用的研究進(jìn)展，旨在為眼科疾病的臨床治療提供參考。

1 眼部生理屏障及對(duì)傳統(tǒng)眼科用藥的影響

眼部的生理屏障包括外眼屏障和內(nèi)眼屏障。外眼屏障由淚膜、角膜、結(jié)膜、鞏膜構(gòu)成。其中淚膜屏障包含3層：外部脂質(zhì)層——防止水分蒸發(fā)；中間水液層——保持角膜、結(jié)膜濕潤(rùn)；底部黏蛋白層——形成親水屏障，起保護(hù)作用。但淚膜屏障可阻礙藥物被角膜和鞏膜吸收。同時(shí)，一些有刺激性的滴眼液、賦形劑可能刺激淚液分泌，使得淚液迅速通過(guò)鼻淚管排出，導(dǎo)致超過(guò)85%的藥物在到達(dá)角膜表面之前流失[2]。由于淚液快速流失，滯留的藥物可能還會(huì)被進(jìn)一步稀釋，從而降低濃度梯度和擴(kuò)散速率，導(dǎo)致滴眼液在房水中的生物利用度僅為0.1%～5%[3]。結(jié)膜覆蓋在鞏膜表面，可作為屏障阻止滴眼液或眼膏到達(dá)鞏膜；結(jié)膜中有毛細(xì)血管和淋巴管，部分滴眼液可能經(jīng)此路徑進(jìn)入體循環(huán)，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低，同時(shí)還可能引起全身不良反應(yīng)[4]。角膜是眼睛最外層的透明無(wú)血管層，具有重要的屈光和屏障功能，但角膜上皮層由富含脂質(zhì)的細(xì)胞層組成，是親水性和大分子藥物的主要滲透屏障[5]；角膜基質(zhì)層由膠原蛋白組成，雖可促進(jìn)親水性藥物的滲透和擴(kuò)散，但限制了親脂性藥物的滲透；角膜內(nèi)皮層雖是疏水性的，但滲透性高于上皮層[6]。角膜這種疏水-親水-疏水的生理結(jié)構(gòu)，使得只有兼具水溶性和脂溶性的藥物才能順利通過(guò)，極大地限制了滴眼液、眼膏或凝膠等眼科局部使用藥物通過(guò)角膜輸送至眼前房[7]。鞏膜是眼球壁的重要組成部分，藥物通過(guò)鞏膜的滲透性受分子量、大小、電荷和親脂性等因素的影響；鞏膜基質(zhì)層在正常情況下帶負(fù)電荷，有助于帶負(fù)電荷的溶質(zhì)通過(guò)[8]。

內(nèi)眼屏障主要是血-眼屏障，由血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障構(gòu)成。內(nèi)眼屏障具有高度選擇性，能控制離子、蛋白質(zhì)和水進(jìn)出眼內(nèi)，極大地限制了血液中大分子藥物向眼內(nèi)的滲透，使眼部組織中的藥物濃度較血液中更低[9]。生理情況下，鞏膜和脈絡(luò)膜之間存在一個(gè)潛在的空間——脈絡(luò)膜上腔（suprachoroidalspace，SCS），其是眼后節(jié)給藥潛在的有效部位，但是空間狹小，導(dǎo)致臨床常規(guī)針頭可能無(wú)法刺穿鞏膜或刺入過(guò)深造成脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜損傷，無(wú)法將藥物精準(zhǔn)地注射到SCS中。

2 眼科常用微針類型

2.1 微針概述

微針是一種微創(chuàng)藥物輸送裝置，針頭尺寸通常為50～2000μm，可以穿透生物屏障將藥物直接輸送到目標(biāo)組織，從而提高局部藥物濃度、提升治療效果并最大限度地減少藥物副作用。通過(guò)微針平臺(tái)進(jìn)行局部藥物輸送可在眼睛的特定區(qū)域或組織中實(shí)現(xiàn)較高的生物利用度，增強(qiáng)藥物穿過(guò)眼部屏障的能力，從而改善治療效果；同時(shí)，微針具有微創(chuàng)性，比玻璃體注射更容易被患者接受[10―11]。相比玻璃體注射給藥，微針具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）創(chuàng)傷性小，可減少疼痛和感染的風(fēng)險(xiǎn)；（2）無(wú)需使用一次性注射器，可減少醫(yī)療垃圾的產(chǎn)生；（3）部分可自主使用，使得患者的耐受性較好[12]。

微針根據(jù)材質(zhì)、針頭形狀和使用方法可分為不同類型，按材質(zhì)可分為硅基、陶瓷基、聚合物、復(fù)合材料微針，按針頭形狀可分為金字塔形、錐形、箭形、圓柱形、子彈形、八角芯形、方尖碑形微針，按使用方法可分為空心微針（hollowmicroneedle，HMN）、可溶性微針（dissolvingmicroneedle，DMN）和涂層微針（coatedmicroneedle，CMN）。微針的出現(xiàn)為眼科治療提供了新的給藥途徑，可能成為今后眼科部分疾病或部分藥物的主流給藥方式。下文主要綜述了HMN、DMN、CMN在眼科用藥中的研究進(jìn)展。

2.2 HMN

HMN與傳統(tǒng)的注射針頭類似，通過(guò)針中間的空心通道將藥物注射到眼內(nèi)，但HMN的直徑明顯小于傳統(tǒng)注射針頭，長(zhǎng)度也明顯短于傳統(tǒng)注射針頭[13]。故采用HMN注射可以繞過(guò)眼部屏障，提高藥物的生物利用度，確保藥物在所需部位有更高的濃度，同時(shí)最大限度地減少副作用，并可以減少激素類藥物對(duì)晶體、睫狀體和前房角的影響。同時(shí)，HMN對(duì)眼壓有較好的穩(wěn)定作用——Allmendinger等[14]用HMN以較小的注射速度和推力往豬眼中推注溶液，發(fā)現(xiàn)即使累計(jì)注射體積高達(dá)100μL，豬的眼壓也沒(méi)有顯著增加。常規(guī)玻璃體內(nèi)注射給藥由于注射針頭孔徑較大，部分患者的鞏膜穿刺口可能無(wú)法完全閉合甚至形成通道，導(dǎo)致存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，而HMN超細(xì)的穿刺孔徑則可降低這種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[15]。另外，HMN針頭的特定長(zhǎng)度還可做到精準(zhǔn)注射——Kim等[16]使用長(zhǎng)度為750μm的HMN在兔角膜緣后3mm進(jìn)針并注射藥物，通過(guò)高精度數(shù)碼相機(jī)顯示，HMN能精準(zhǔn)地將藥物注射到兔的SCS中。

HMN極短的長(zhǎng)度避免了注射過(guò)程中刺到視網(wǎng)膜的風(fēng)險(xiǎn)，超細(xì)孔徑使患者在治療中也有更舒適的體驗(yàn)。但是由于HMN的尺寸較小，存在堵塞、斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其制造工藝較為復(fù)雜且成本較高，故其也存在一定的使用限制。HMN的孔徑、注射角度和適配器設(shè)計(jì)是影響藥物成功注射到眼組織同時(shí)最大限度減少并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，注射過(guò)程中操作者施加的外力也是確保最小組織損傷的重要標(biāo)準(zhǔn)，因此，今后對(duì)HMN的研究熱點(diǎn)可能集中于此；同時(shí)，HMN給藥可能因具備更細(xì)、更微創(chuàng)、感染風(fēng)險(xiǎn)更小的優(yōu)點(diǎn)，成為臨床常規(guī)玻璃體注射的替代給藥途徑。

2.3 DMN

DMN將藥物嵌入到以納米顆粒封裝的可降解的微針材料中，插入眼部后，這些可降解的微針材料與眼內(nèi)液體接觸就會(huì)溶解并在眼內(nèi)并釋放藥物[17]。目前，DMN已用于腫瘤和皮膚病治療、疫苗接種、胰島素注射、生物標(biāo)志物檢測(cè)等各個(gè)領(lǐng)域[18]。DMN的設(shè)計(jì)多為陣列型，使用簡(jiǎn)單，只需要用手指輕按眼表即可完成；給藥后，針頭即溶解在眼內(nèi)組織中，只需將底座從眼表移除即可。這種操作類似佩戴角膜接觸鏡，其最大的好處是一次性注射藥物，不用縮回針頭，可保持眼球系統(tǒng)閉合。Roy等[19]設(shè)計(jì)出了一種基于角膜接觸鏡的DMN，用于輸送小分子藥物（如毛果蕓香堿），其針頭由可溶解并具有生物相容性的材料制成，無(wú)需從目標(biāo)組織中取出，因此沒(méi)有針頭斷裂留在眼內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有損傷性醫(yī)療廢物，同時(shí)針頭的形狀設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和使用也相對(duì)靈活[20]。Fitaihi等[21]發(fā)明了一種高精度3D打印的DMN，經(jīng)過(guò)不同針尖長(zhǎng)度和斜刺角度的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)25μm的針頭長(zhǎng)度和67.5°的斜刺角度是最佳條件；在豬眼球?qū)嶒?yàn)中，該DMN可插入角膜0.772mm、鞏膜0.865mm。

DMN可以很快地將藥物遞送至眼內(nèi)，且針頭屬于可溶性材料，對(duì)眼部損傷小，對(duì)于眼前節(jié)給藥有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但其仍然存在一些局限性，比如可溶性的針頭在眼表淚液濕度下會(huì)迅速喪失機(jī)械強(qiáng)度；可溶性針頭與水溶性聚合物存在生物相容性問(wèn)題；每個(gè)人的角膜曲率不同，微針貼片最外側(cè)區(qū)域的針頭可能無(wú)法有效插入，導(dǎo)致給藥劑量與藥物分布可能會(huì)有誤差，等等。因此，今后的研究可集中于DMN的針頭形狀、可溶性設(shè)計(jì)等方面。

2.4 CMN

CMN的工作原理是將治療藥物預(yù)先涂在針尖，刺入目標(biāo)眼組織后，藥物可釋放在作用部位或迅速在眼內(nèi)溶解，從而提高局部藥物濃度。與DMN的區(qū)別是，CMN的針頭是不銹鋼、硅、金屬等，不具有生物降解性。與未涂層微針?biāo)查g釋放全部藥物相比，CMN能夠逐漸釋放藥物，延長(zhǎng)釋藥時(shí)間[22]。與傳統(tǒng)滴眼液、眼膏或凝膠相比，CMN可避開(kāi)眼部屏障將藥物輸送至眼內(nèi)并可停留在某個(gè)部位，形成眼內(nèi)持續(xù)釋放藥物的“庫(kù)房”，大大提升了藥物的生物利用度。Jakka等[23]將帶有伏立康唑的CMN刺入豬眼，發(fā)現(xiàn)1h后針頭仍完好無(wú)損，6h內(nèi)豬眼玻璃體中的藥物濃度仍在逐漸增加，表明CMN能夠在眼內(nèi)持續(xù)釋放藥物。

CMN的針頭不用留在眼內(nèi)待降解，可以延緩藥物有效成分的釋放，能預(yù)測(cè)釋放速率或藥物濃度，較DMN有一定的優(yōu)勢(shì)。但CMN也存在特定的缺陷，如：只能將藥物裝載到針頭表面，限制了裝載藥物的總劑量；涂層分布不均或材料選擇不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致藥物釋放速率不穩(wěn)定；插入后再將實(shí)心針頭拔出，操作可重復(fù)性較差。因此，在今后的研究中應(yīng)著重解決上述幾個(gè)缺陷特別是CMN藥物在眼內(nèi)的釋放等問(wèn)題。

3 微針給藥在眼科疾病中的應(yīng)用

3.1 感染性角膜炎

角膜特有的生理屏障，使得局部外用藥物很難穿透其中，而微針遞送顯示出良好的穿透效果。一項(xiàng)有關(guān)細(xì)菌性角膜炎的體外實(shí)驗(yàn)中，Bhatnagar等[24]將貝西沙星裝載在總面積為1cm2的DMN內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其穿透角膜深度可達(dá)200μm，并在5min內(nèi)就完全溶解在角膜中，且在角膜組織中檢測(cè)到的貝西沙星濃度高于使用貝西沙星滴眼液后的濃度；同時(shí)，DMN還可以緩慢釋放藥物，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，顯著降低局部用藥頻率。Cui等[25]將噬菌體裝置在微針中并注射到被大腸桿菌感染的小鼠眼角膜中，發(fā)現(xiàn)菌落數(shù)量在24h內(nèi)急劇下降，且在48h內(nèi)持續(xù)保持低水平狀態(tài)。Fang等[26]將一種有抗菌作用的石墨烯基材料封裝在微針中并注射到被金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的細(xì)菌性角膜炎感染的兔眼角膜中，結(jié)果顯示，該微針制劑可以明顯降低細(xì)菌存活率，且抑菌活性與石墨烯基材料的濃度成正比。Jiang等[27]將帶有銀離子的納米材料和西羅莫司一起封裝在微針中并用于細(xì)菌性角膜炎大鼠模型，結(jié)果表現(xiàn)出令人滿意的抗菌活性、優(yōu)越的抗血管生成和抗炎效果。上述內(nèi)容均表明眼用微針在臨床上治療細(xì)菌性角膜炎有很大潛力。

真菌性角膜炎是一種由致病真菌引起的、致盲率較高的感染性角膜病。Mahfufah等[28]將氟康唑溶入DMN用于干預(yù)豬眼真菌性角膜炎，結(jié)果顯示，與氟康唑滴眼液及眼膏相比，經(jīng)氟康唑微針干預(yù)的真菌菌落數(shù)最少。Shi等[29]發(fā)明了一種載有氟康唑的貼劑型DMN，該DMN可穿透角膜上皮而不會(huì)產(chǎn)生刺激性，并可使藥物在結(jié)膜囊中的停留時(shí)間延長(zhǎng)2.5h；與傳統(tǒng)眼藥水給藥或角膜基質(zhì)內(nèi)注射給藥相比，該DMN具有更高的藥物生物利用度，可用于改善兔的真菌性角膜炎。兩性霉素B是治療眼部真菌感染的有效藥物，但其脂溶性和水溶性都較差，難以穿透角膜進(jìn)入眼內(nèi)達(dá)到治療濃度。Albadr等[30]將兩性霉素B裝入具有生物相容性的載體材質(zhì)中，通過(guò)DMN成功地將兩性霉素B注射到豬眼角膜內(nèi)，并能持續(xù)地釋放藥物。

針對(duì)感染性角膜炎的治療，目前需要克服的主要問(wèn)題在于如何使藥物穿透角膜屏障到達(dá)治療部位，而眼用微針很好地解決了這一難題，并將其他抗菌材料融合在一起，增強(qiáng)了治療效果；同時(shí)，眼用微針可以在角膜或前房中持續(xù)釋放藥物，在有治療效果的同時(shí)兼顧了給藥的持久性，從而降低了給藥頻率，增強(qiáng)了患者的依從性。但目前針對(duì)感染性角膜炎的眼用微針研究正處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。

3.2 青光眼

青光眼的藥物治療主要是通過(guò)各種渠道控制眼壓以延緩疾病進(jìn)展，目前的治療方式為每天多次、通過(guò)正確使用方式將滴眼液滴入結(jié)膜囊，這大大降低了患者的依從性，且不良反應(yīng)較多——有研究發(fā)現(xiàn)，8%～53%的患者在眼部或全身使用抗青光眼藥物后發(fā)生了不良反應(yīng)[17]。在一項(xiàng)針對(duì)青光眼的研究中，Yadav等[31]采用毛果蕓香堿覆蓋的CMN刺入豬眼鞏膜，能使藥物迅速溶解到豬眼內(nèi)，且與傳統(tǒng)滴眼液相比，該微針能夠向眼內(nèi)傳輸更多的藥物。Yamagishi-Kimura等[32]將HMN與壓力傳感器連接，插入麻醉后的小鼠眼前房，用恒壓灌注法對(duì)小鼠眼壓、房水動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，并將數(shù)據(jù)發(fā)送到了數(shù)據(jù)采集和分析系統(tǒng)?？梢?jiàn)，微針不僅可以在青光眼藥物遞送方面起重要作用，還可在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中充當(dāng)眼壓和房水動(dòng)力檢測(cè)的工具。

目前抗青光眼藥物的研究熱點(diǎn)是延長(zhǎng)藥物與眼表的接觸時(shí)間以及減緩其消除，而微針可以將抗青光眼藥物靶向輸送到眼部，提高藥物利用效率和患者依從性，是理想的抗青光眼藥物輸送平臺(tái)。但是目前該作用還沒(méi)有經(jīng)過(guò)確切的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，尚需要進(jìn)一步研究。

3.3 滲出性老年性黃斑變性

滲出性老年性黃斑變性是一種重要的致盲性眼病，其一線治療方案為抗VEGF治療，目前主要是通過(guò)玻璃體注射。而微針的出現(xiàn)使給藥方式有了更好的選擇，其能更加安全、有效、持久地將抗VEGF藥物輸送至黃斑視網(wǎng)膜。RGX-314是一種以病毒作為載體的抗VEGF蛋白，在VEGF誘發(fā)的大鼠視網(wǎng)膜血管滲漏模型中，其可通過(guò)微針注射至SCS，結(jié)果安全、有效[33]。另有研究者通過(guò)微針將RGX-314遞送至滲出性老年性黃斑變性患者的視網(wǎng)膜下，為該類患者提供了一種持續(xù)抗VEGF的新方法，該方法可在單次給藥后控制視網(wǎng)膜滲出、維持視力并減輕治療負(fù)擔(dān)，患者耐受性良好[34]。在滲出性老年性黃斑變性的干預(yù)研究中，Jung等[35]將貝伐珠單抗和透明質(zhì)酸組合后封裝在DMN中，然后注射到兔眼SCS，可檢測(cè)到貝伐珠單抗被緩慢釋放，時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，說(shuō)明DMN能在SCS中緩慢釋放藥物，從而減少反復(fù)注射藥物的次數(shù)。阿昔替尼是一種具有廣泛抗VEGF特性的酪氨酸激酶抑制劑。與玻璃體注射相比，通過(guò)微針將阿昔替尼注射至兔眼SCS，可使兔眼視網(wǎng)膜色素上皮、脈絡(luò)膜鞏膜和視網(wǎng)膜中的藥物濃度均顯著提高，而其玻璃體、房水和血漿中的暴露量均降低[36]。

目前將微針應(yīng)用于滲出性老年性黃斑變性的研究已從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段逐漸發(fā)展到臨床試驗(yàn)階段，今后勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)更多更加安全、有效、持久的抗VEGF藥物眼用微針的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，從而減少該類患者進(jìn)入手術(shù)室的次數(shù)，降低經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本。

3.4 糖尿病性黃斑水腫

糖尿病性黃斑水腫是一種威脅視力的重要疾病，目前除了控制血糖、血壓、血脂與行為干涉外，眼科治療主要是采用玻璃體注射抗VEGF藥物和激素。但由于病情的特殊性，該類患者往往需要反復(fù)注射，且糖尿病患者注射后發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群更高，因而患者治療的依從性較低。微針的使用能夠減輕上述問(wèn)題。Barakat等[37]使用HMN將曲安奈德注射至糖尿病性黃斑水腫患者的SCS中，并聯(lián)合阿柏西普玻璃體注射，這種聯(lián)合療法與單純使用阿柏西普相比，可使患者黃斑水腫程度和視力均得到更好的改善，且耐受性更好。在針對(duì)抗VEGF藥物治療欠佳的糖尿病性黃斑水腫患者的研究中，Nawar[38]將曲安奈德通過(guò)HMN注入患者的SCS，隨訪12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)患者的黃斑中心凹厚度顯著下降、視力顯著提升，且高眼壓并發(fā)癥的發(fā)生率較曲安奈德玻璃體注射組患者更低。

隨著生活方式的變化，糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病率也隨之升高。眼用微針的出現(xiàn)使得該類患者的給藥方式可能發(fā)生變化，能夠減少注射次數(shù)、降低感染風(fēng)險(xiǎn)，且治療效果較好。

3.5 非感染性葡萄膜炎

葡萄膜炎是一種復(fù)雜的眼部疾病，主要影響眼睛的葡萄膜組織，包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜等。該疾病主要分為感染性葡萄膜炎和非感染性葡萄膜炎，后者通常由自身免疫性疾病、創(chuàng)傷、藥物反應(yīng)等原因引起，目前有效的治療方式主要是局部采用激素或免疫抑制劑治療。Muya等[39]用HMN將曲安奈德輸送至兔眼SCS，發(fā)現(xiàn)與玻璃體注射相比，前者抗炎效果更好且更持久，兔眼晶狀體、虹膜睫狀體和玻璃體的激素暴露量分別降低了460、34、22倍，且房水中暴露量可忽略不計(jì)，血漿中未檢測(cè)到藥物含量。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，觀察組患者使用HMN注射曲安奈德至SCS，對(duì)照組患者僅口服激素，隨訪24周后，觀察組患者的黃斑視網(wǎng)膜厚度明顯下降、視力明顯提升，需要補(bǔ)充的治療數(shù)是對(duì)照組的1/3，且未見(jiàn)明顯的高眼壓發(fā)生[40]。Fitaihi等[41]先將地塞米松裝入聚乳酸-乙醇酸微球中，再將微球裝入DMN中，發(fā)現(xiàn)該微針在干預(yù)眼底炎癥性疾病中具備緩慢釋放藥物的功能，即使注射4h后，在豬眼玻璃體中也能檢測(cè)到19.2%濃度的地塞米松。環(huán)孢素A是一種環(huán)肽免疫抑制劑，在眼科常用于一些自身免疫性炎癥的治療，但傳統(tǒng)的環(huán)孢素A制劑（如滴眼液或口服制劑）在豬眼中的滲透性較差，在眼后節(jié)的生物利用度有限。Alrbyawi等[42]將環(huán)孢素A溶入DMN并注入全豬眼灌注模型，結(jié)果顯示，DMN在5min內(nèi)溶解，且與局部應(yīng)用眼膏相比，全豬眼灌注模型各眼后節(jié)組織中的環(huán)孢素A濃度顯著增加。

綜上，由于血-眼屏障的存在，非感染性葡萄膜炎患者應(yīng)用激素或環(huán)孢素A的眼部生物利用度較低，且存在藥物全身不良反應(yīng)，而微針能夠精確地將藥物輸送至SCS或玻璃體中，在增加治療效果的同時(shí)大大減少了藥物副作用。但目前這類微針給藥方式大多還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚需更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)治療效果。

3.6 其他眼部疾病

Than等[43]將抗VEGF藥物封裝在DMN中并使用在小鼠角膜燒傷模型中，結(jié)果顯示，小鼠的角膜新生血管面積減少了90%，而使用滴眼液干預(yù)者僅減少了44%；隨后，該研究者又將抗VEGF藥物和雙氯芬酸混合后用DMN傳遞至小鼠角膜，這種聯(lián)合用藥又比單獨(dú)用藥的角膜新生血管面積更小，且干預(yù)后未發(fā)現(xiàn)角膜不良反應(yīng)。Savinainen等[44]將抗腫瘤藥物AU-011通過(guò)微針注射到兔的SCS來(lái)干預(yù)脈絡(luò)膜黑色素瘤，顯示出良好的干預(yù)效果和很少的副作用。

4 總結(jié)與展望

眼部特有的生理屏障導(dǎo)致常規(guī)眼科用藥在眼球表面被快速清除，使得藥物生物利用度低，且到達(dá)眼后節(jié)困難。玻璃體注射雖然能使藥物到達(dá)眼后節(jié)，但存在感染、損傷等相關(guān)操作并發(fā)癥，患者耐受性差。眼用微針突破了眼內(nèi)外屏障，使藥物能夠精準(zhǔn)到達(dá)治療部位且能持續(xù)釋放，延長(zhǎng)了治療時(shí)間，減少了全身副作用，很大程度地避免了眼內(nèi)感染和損傷，提高了藥物的生物利用度。其作為眼部藥物輸送工具存在著明顯的優(yōu)勢(shì)，目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（部分疾病已有臨床試驗(yàn)）中取得滿意的效果。但目前眼用微針仍存在一些挑戰(zhàn)和缺點(diǎn)。今后的研究方向應(yīng)集中于微針的設(shè)計(jì)、材料、使用方法等方面，并逐漸開(kāi)展應(yīng)用于人眼的大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其效果；同時(shí)，還應(yīng)將微針與3D打印、納米技術(shù)和功能化納米粒子等熱門技術(shù)相融合，從而開(kāi)發(fā)出經(jīng)濟(jì)的、可獲得的、操作簡(jiǎn)易的眼用微針，讓藥物精準(zhǔn)地到達(dá)治療部位并持久釋放，使得眼科用藥更加方便、安全、持久。