馬來酸阿伐曲泊帕治療人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征合并血小板減少癥1例*

商臻，明茜，吳佳穎，袁宏艷，肖毅

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院血液科，武漢 430030)

1 臨床資料

2 討論

血小板減少可發(fā)生在HIV/AIDS患者任一病程中，其輕度、中度和重度血小板減少率分別為55.43%，24.07%和12.33%。HAART后，血小板減少發(fā)生率明顯減低，由21.00%降至11.64%[1]。由于該類患者免疫功能低下，導(dǎo)致選擇一線的激素類藥物會有所顧慮，而其他升血小板藥物如重組人血小板生成素注射液(特比澳)，丙種球蛋白或輸血小板治療不適合長期口服治療，因此，該類患者口服升血小板藥物選擇較為艱難。

2.1HIV/AIDS合并血小板減少的發(fā)病機制 HIV合并血小板減少有多種機制，可分為破壞增加和生成減少。HIV通過多種途徑使血小板破壞增加，主要為機體感染HIV初期，血小板表面GPIIIa49-66與HIV-1 gp160/120結(jié)構(gòu)相似，產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，生成抗血小板自身抗體，發(fā)生免疫相關(guān)的血小板破壞，即免疫性血小板減少性癥(ITP)[2]。機體還可啟動病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，激活血小板表面的Toll樣受體，導(dǎo)致血小板內(nèi)免疫介質(zhì)的釋放，嚴(yán)重時可發(fā)生致命的血栓性血小板減少性紫癜[3]。

2.2HIV/AIDS合并血小板減少的臨床表現(xiàn)及實驗室特點 HIV/AIDS合并血小板減少，根據(jù)血小板下降的程度，可分為輕、中、重型。輕度，血小板(100～150)×109·L-1，中度為(50～100)×109·L-1，重度為<50×109·L-1[4]。患者的臨床表現(xiàn)主要為鼻出血、皮膚瘀點瘀斑等，輕中度時多無明顯癥狀。本例患者以牙齦出血為首發(fā)表現(xiàn)，檢查后發(fā)現(xiàn)重度血小板減少，進一步全面檢查才明確HIV感染。

2.3AIDS/HIV感染合并血小板減少的治療 美國血液病協(xié)會發(fā)布的指南推薦：HIV/AIDS患者血小板極低或伴有嚴(yán)重的出血癥狀時，可給予全身激素、靜脈免疫球蛋白(IVIG)或抗Rh0D免疫球蛋白，甚至脾切除等，否則應(yīng)優(yōu)先考慮原發(fā)病相關(guān)的治療，即HAART[6]。經(jīng)HAART后，多數(shù)HIV/AIDS合并血小板減少患者血小板可恢復(fù)正常[7]。但少數(shù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對血小板有一定的影響，如使用齊多夫定后，血小板減少的患病率增加；阿巴卡韋引起血小板聚集，增加心血管疾病(CVD)發(fā)生率[8]。因此，在為AIDS/HIV感染合并血小板減少患者制定抗病毒治療方案時，需要盡量避免使用以上藥物。

美國血液學(xué)學(xué)會指南建議，TPO-RAS可作為持續(xù)性ITP疾病患者的一線治療藥物，闡述TPO-RAS使用在難治型ITP中的確切療效[9]。阿伐曲泊帕作為第2代TPO-RAS，是一種小分子非肽血小板生長因子，可通過非競爭性地結(jié)合TPO受體，刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化。BUSSEL等[10]在一項隨機對照研究中，將64例ITP患者分為安慰劑組及4個不同阿伐曲泊帕劑量組(2.5，5，10和20 mg·d-1)，結(jié)果顯示阿法曲波帕用于治療復(fù)發(fā)或難治性ITP患者，安全性良好，其整體應(yīng)答效率為82.2%，且效果呈劑量依賴型。與第1代TPO-RAS比較，阿法曲波帕最大的優(yōu)勢是肝功能損害小，在肝硬化患者中是首選[11]。

在本病例中，患者血小板極低，為降低患者出血風(fēng)險，在進行HAART前給予患者升血小板治療。雖阿法曲波帕在中國適應(yīng)證范圍為擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病(CLD)相關(guān)血小板減少癥的成年患者治療，但美國FDA早已批準(zhǔn)其用于治療ITP、慢性肝病(CLD)患者圍手術(shù)期血小板減少癥、再生障礙性貧血，以及與丙型肝炎抗病毒治療相關(guān)的血小板減少癥的適應(yīng)證。專家普遍認(rèn)為雖然缺乏長期的安全性數(shù)據(jù)，但其副作用負(fù)擔(dān)小、無肝毒性、作為口服藥物的易用性以及缺乏食物-藥物相互作用，阿法曲波帕是口服治療ITP的重要選擇[12]。結(jié)合患者特點，激素類免疫抑制治療可能引起HIV感染播散加速，加重感染的可能性，在患者知情同意下給予馬來酸阿伐曲泊帕片口服治療，結(jié)果安全有效，降低后續(xù)HAART治療過程中的出血風(fēng)險，肝功能損傷風(fēng)險，從而為控制HIV感染提供了保障。

2.4AIDS/HIV感染合并血小板減少的風(fēng)險預(yù)測及預(yù)后 AIDS/HIV感染合并血小板減少的發(fā)生與多種因素有關(guān)。在310例艾滋患者的臨床分析中，血小板減少在HAART前治療不佳、血漿HIV高載量和免疫功能嚴(yán)重受損的患者中患病率明顯升高，并且HAART是預(yù)防血小板減少的一個獨立因素[13]。

血小板減少一定程度上也預(yù)示HIV/AIDS的預(yù)后。并發(fā)血小板減少后也將增加其他并發(fā)癥的風(fēng)險，例如并發(fā)TTP時肝、腎功能衰竭[3]。因此，在臨床工作中，必須重視HIV感染者血液疾病并發(fā)癥，同時，在抗病毒治療前及治療中定期監(jiān)測血常規(guī)。

在HIV/AIDS合并血小板減少時，短期治療可考慮丙種球蛋白沖擊治療(3～5 mg·kg-1，3～5 d)，若丙種球蛋白無效或需要長期口服治療的患者，可考慮使用阿伐曲泊帕來提高血小板水平，同時避免激素類藥品的副作用和肝功能損害問題的發(fā)生，是臨床醫(yī)生的新策略。