磨玻璃結(jié)節(jié)肺浸潤性腺癌危險(xiǎn)因素分析及列線圖預(yù)測模型構(gòu)建

黃瑞雪 陳秋容 林育彤 黃育鑫

磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodules，GGN）被定義為肺內(nèi)結(jié)節(jié)狀、淡薄密度影增加的病灶區(qū)域，在該區(qū)域內(nèi)任何正常結(jié)構(gòu)（如血管、氣道等）的邊緣仍保持正常輪廓[1]。隨著肺癌高分辨率CT篩查的普及，GGNs的檢出變得越來越常見。根據(jù)美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society，ATS）對GGN的分類，既可能是良性病變，如局灶性間質(zhì)纖維化（focal interstitial fibrosis，F(xiàn)IF）、瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）；也 可能是浸潤前病變，如原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）等；又可能是惡性病變，例如微侵襲性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和侵襲性腺癌（invasive adenocarcinoma，IA）[2]。目前，GGN的合理管理和最佳治療，有助于早期肺癌的檢出和患者預(yù)后的改善，越來越受到臨床和社會的關(guān)注。一般認(rèn)為，較大的GGN直徑是惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。然而，亦有研究表明，直徑小于1 cm的GGN也可能是侵襲性病變，提示直徑可能無法有效預(yù)測GGN的良惡性結(jié)果[4]。因此，構(gòu)建新的GGN惡性病變的預(yù)測模型，對于尋找最佳GGN干預(yù)時機(jī)和準(zhǔn)確評估病變浸潤程度具有重要意義。

列線圖是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，整合多個預(yù)測因素后，將復(fù)雜的回歸方程通過帶有刻度的線段轉(zhuǎn)變變量之間的關(guān)系為可視化的圖形[5]。列線圖的可讀性和方便理解，在臨床研究和醫(yī)學(xué)實(shí)踐中也逐漸得到了越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。本研究擬通過肺GGN 的臨床特征和CT征象，建立相應(yīng)的線列圖模型來預(yù)測肺GGN的惡性浸潤程度，以期為肺GGN的定性診斷與臨床管理提供證據(jù)支撐。

資料與方法

一、研究對象

本研究的研究對象為2017年1月1日至2019年12月31日期間于我院就診并行胸腔鏡手術(shù)的GGN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）CT的肺窗和縱膈窗均顯示為孤立性GGN，且病灶最大的軸位直徑≤3 cm，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未合并其他腫瘤病史；（3）根據(jù)肺腺癌國際多學(xué)科病理分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，術(shù)后病理診斷為AAH、AIS、MIA或IA。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者一般資料或者影像資料不完整；（2）發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究已獲得本院倫理委員會審批通過。

根據(jù)病理診斷結(jié)果，分為浸潤前病變組和浸潤性腺癌組。具體手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）對于單純GGN直徑＜1 cm，隨訪6個月內(nèi)GGNs增大超過0.2 cm，應(yīng)考慮手術(shù)切除。（2）對于單純GGN直徑＞1 cm，在隨訪的最初3個月內(nèi)無明顯變化，建議手術(shù)切除1.5 cm或以上的GGN[4]。

二、數(shù)據(jù)收集

收集納入研究對象的基線特征和臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史、臨床癥狀（咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱等）、CEA和影像學(xué)特征，包括平均CT值（HU）、GGN最大直徑、形狀（圓形、類圓形或不規(guī)則）、病灶邊緣（模糊、清晰）、胸膜牽拉征、毛刺征、分葉征、空泡征、血管集束征和支氣管充氣征。平均 CT 值的測量方法如下：在盡可能避免較大的肺支氣管、血管和空泡的最大橫截面上，通過橢圓形感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）包繞整個病灶邊緣的內(nèi)部測量。

三、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、一般資料

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共收集191例GGN患者，其中男49例，女142例，平均年齡（54.51±9.15）歲。浸潤前病變75例，包括AAH 16例和AIS 59例；浸潤性腺癌116例，包括MIA 64例和IA 52例。兩組患者在結(jié)節(jié)類型、吸煙史、病灶大小、平均CT值、形狀、胸膜牽拉征、空泡征、分葉征、毛刺征的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在年齡、性別、CEA、腫瘤家族史、臨床癥狀、邊界、血管集束征等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的一般基線資料詳見表1。

表1 兩組患者基本臨床信息和CT征象的比較（n，%）

二、多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic多因素分析，結(jié)果顯示吸煙史、病灶最大直徑、CT值、空泡征等是區(qū)分浸潤前病變和浸潤性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），具體見表2。

表2 Logistic回歸分析浸潤性腺癌的危險(xiǎn)因素

三、列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

ROC曲線分析表明，平均CT值的最佳臨界點(diǎn)為-570.4 HU，敏感度為71.93%，特異性51.56%，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.62。依照Logistic回歸分析結(jié)果選出吸煙史、病灶最大直徑、CT值、空泡征四個因素構(gòu)建列線圖模型（圖1）。在列線圖中，每個變量在刻度上具有一定的分?jǐn)?shù)，總分為4個因素對應(yīng)的分?jǐn)?shù)總和。將分?jǐn)?shù)總和投射到風(fēng)險(xiǎn)評分軸即可得到相應(yīng)的浸潤性腺癌預(yù)測；分?jǐn)?shù)越高，說明浸潤性肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。列線圖ROC曲線結(jié)果顯示，預(yù)測浸潤性腺癌風(fēng)險(xiǎn)值的最佳臨界點(diǎn)為0.521 4，AUC為0.784，敏感度和特異度分別為72.31%、83.64%。

圖1 列線圖模型預(yù)測GGN浸潤性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)

圖2 列線圖模型的ROC曲線

討 論

作為一種非特異的影像學(xué)征象，GGN良惡性鑒別是當(dāng)前影像診斷的重要問題。雖然良惡性GGN的CT表現(xiàn)各有不同的影像學(xué)特征，但由于影像學(xué)征象上的重疊，僅僅憑借單一的影像學(xué)特征往往容易出現(xiàn)誤診。本研究綜合了臨床資料和CT征象，發(fā)現(xiàn)吸煙史、病灶最大直徑、CT值、空泡征是區(qū)分浸潤前病變和浸潤性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立了相應(yīng)的列線圖模型。

本研究進(jìn)一步證實(shí)了更大的病灶最大直徑和更高的平均CT值與浸潤性腺癌的相關(guān)性。對于GGN而言，病灶最大直徑一直都是其最基本也是最重要的影像學(xué)特征;而研究顯示，平均CT值越高反映了肺泡中腫瘤細(xì)胞的增多，也提示其病變正在向侵襲性的方向發(fā)展[7]。越來越多的研究報(bào)道了病灶直徑和平均CT值在預(yù)測GGN的影像學(xué)價值。李等[8]通過Logistic多因素回歸分析表明，最大橫截面長徑和平均CT值是病灶浸潤程度的獨(dú)立預(yù)測因子（P＜0.05）；She等[7]對來自5個醫(yī)療機(jī)構(gòu)的397例浸潤性腺癌的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，最大橫截面長徑和平均CT值是診斷GGN浸潤性腺癌的重要影像學(xué)特征。依照國外關(guān)于GGN管理指南的推薦[10]，對于直徑小于5 mm的GGN不需要CT隨訪，而本研究有多個病變小于5 mm的術(shù)后病理為浸潤性腺癌。盡管較多研究報(bào)道了平均CT值對于浸潤性腺癌的預(yù)測價值，但其臨床應(yīng)用仍存在一定的爭議，因?yàn)槠浯笮∪菀资艿綔y量方法、重建方式、影像層厚的因素的影像。因此，實(shí)際臨床的應(yīng)用更加強(qiáng)調(diào)了多種CT征象的聯(lián)合使用。

大量研究報(bào)道了吸煙和肺腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高 的 相 關(guān) 性[11-12]。Kobayashi等[13]對 67名 GGN患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，吸煙史與GGN增長的速度密切相關(guān)；Chang等[14]分析了122名沒有惡性腫瘤病史的GGN患者，發(fā)現(xiàn)GGN結(jié)節(jié)增長快的患者中，吸煙者比例更高。因此，對于合并吸煙史的GGN患者，浸潤性腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，吸煙史可能是預(yù)測GGN浸潤性腺癌的重要因素。在本研究中，空泡征也是區(qū)分浸潤前病變和浸潤性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[15]一致。

列線圖是一種使用不同的變量和相應(yīng)的權(quán)重大小來計(jì)算潛在風(fēng)險(xiǎn)的圖形統(tǒng)計(jì)工具，在臨床上可以根據(jù)單個患者的具體特征提供風(fēng)險(xiǎn)評估。在現(xiàn)實(shí)臨床工作中，放射科醫(yī)生往往需要結(jié)合多項(xiàng)臨床或影像學(xué)指標(biāo)來提高自己的疾病診斷準(zhǔn)確水平。列線圖的出現(xiàn)，使得臨床診斷更加客觀、定量和實(shí)用，也更加符合循證醫(yī)學(xué)的理念，有助于制定合理的GGN管理模式，對患者預(yù)后和生活質(zhì)量具有重要意義。綜上所述，吸煙史、病灶最大直徑、CT值、空泡征是區(qū)分浸潤前病變和浸潤性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對其綜合評估對于GGN肺浸潤性腺癌的診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值，值得進(jìn)一步推廣使用。

本研究也存在一定的不足：（1）作為一項(xiàng)回顧性研究，僅納入了手術(shù)切除后具有病理結(jié)果的GGN病例，可能造成一定的選擇偏倚，因此需要前瞻性研究來驗(yàn)證本預(yù)測模型的診斷效能；（2）本研究僅納入了手術(shù)切除后的病理證實(shí)為浸潤性腺癌或浸潤前病變的患者，GGN的直徑相對較大，研究結(jié)果可能具有潛在的偏倚，限制了本研究結(jié)果的權(quán)威和推廣；（3）本研究僅對照GGN中AAH和AIS來診斷浸潤性腺癌，研究結(jié)果可能無法適用于診斷所有GGN中的浸潤性腺癌，研究結(jié)論需要進(jìn)一步的前瞻性研究來驗(yàn)證。