超選擇性腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血臨床療效的Meta分析

麥美芳 楊小月 歐春霞 朱偉平 朱曄 羅雯馨

近年來微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)、激光碎石、經(jīng)皮腎臟穿刺活檢術(shù)等新技術(shù)在泌尿系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，由此導致的腎臟血管損傷及有癥狀的腎臟岀血，即醫(yī)源性腎岀血（iatrogenic renal hemorrhage，IRH），發(fā)生率逐年升高，如果得不到及時、正確的診斷治療，可能危及患者生命。隨著技術(shù)的發(fā)展和不斷實踐，經(jīng)導管動脈栓塞治療可以直接栓塞岀血動脈，止血效果迅速而確切，在臨床中逐漸為臨床醫(yī)師所采用。而超選擇性栓塞可以進一步減少栓塞帶來的損傷，盡可能多地保留正常腎臟組織，可有效保護患者腎功能，已經(jīng)成為治療醫(yī)源性腎臟岀血的主要方法[1-2]。有研究顯示，超選擇性腎動脈栓塞（superselective renal artery embolization，SRAE）在治療醫(yī)源性出血方面有著良好的臨床效果，不良反應(yīng)少，但均屬于單中心研究，且樣本量較少，還沒有多中心大樣本對此進行系統(tǒng)評價。因此，本研究對國內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于超選擇性腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血效果的報道研究進行系統(tǒng)評價，探討其療效和安全性，以期為醫(yī)源性腎出血治療措施提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標準

本研究納入標準：（1）由微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)、激光碎石和腎臟穿刺活檢等技術(shù)造成醫(yī)源性腎出血；（2）止血方法為超選擇性腎動脈栓塞技術(shù)；（3）每項研究樣本量不少于4個。排除標準：（1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）綜述、病例報道、信件和評論；（3）無結(jié)局指標或無基線數(shù)據(jù)。

結(jié)局指標：（1）止血完全率：一次或多次栓塞后成功止血的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；（2）單次栓塞止血完全率：單次栓塞后成功止血的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；（3）二次栓塞止血機率：需要進行二次栓塞才成功止血的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；（4）不良事件發(fā)生率：栓塞后短期并發(fā)癥包括腰部疼痛、發(fā)熱（體溫＞38.5℃）和外周血白細胞升高。腎動脈栓塞的嚴重并發(fā)癥包括膿毒癥、尿瘺或腎梗死；與治療相關(guān)的并發(fā)癥包括腎臟或腎周膿腫形成，腎性高血壓或操作導管引起的血管損傷。以上均為不良事件，故不良事件發(fā)生率=出現(xiàn)不良事件的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%。

二、文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、EMBASE、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫截至2021年4月9日的相關(guān)研究。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點進行調(diào)整。中文檢索詞包括超選擇性腎動脈栓塞、醫(yī)源性腎出血；英文檢索詞包括iatrogenic hemorrhage、iatrogenic bleeding、superselective renal artery embolization。

2位研究人員根據(jù)制定的標準獨立進行文獻篩選、方法學質(zhì)量評價和資料提取，如遇意見分歧，則通過討論和協(xié)商解決。提取資料包括研究的基本特征和超選擇腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血的各種結(jié)局指標。

三、納入研究的偏倚風險評價

由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結(jié)果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具[3]。

四、統(tǒng)計分析

本研究使用R軟件3.6.0和Stata 12.0計算合并值[4]，利用Freeman-Tukey雙重反正弦和Logit變換進行單個率的合并[5]。合并效應(yīng)量均采用固定和隨機效應(yīng)模型。用I2來評估研究間的異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。通過漏斗圖評估主要結(jié)局指標的發(fā)表偏倚，此外還進行了基于醫(yī)源性出血原因的亞組分析。

結(jié) 果

一、文獻檢索流程

初檢共獲得84篇相關(guān)研究，剔除重復(fù)研究后得到78篇，通過標題和摘要排除與主題不相關(guān)文章、綜述及新聞報道共64篇，剩余14篇獲取全文，其中1篇文章獲取不了全文予以剔除，最終13篇研究符合納入標準，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

二、納入文章及基本特征

最終有13項研究納入meta分析，涵蓋293例患者（男210例，女83例），其中10項來自中國，3項來自國外研究。栓塞材料主要包括聚乙烯醇顆粒、明膠海綿顆粒及彈簧圈等。納入研究的其他基本特征和治療的結(jié)局指標見表1。

表1 納入研究的基本特征

三、納入研究的偏倚風險評價

納入研究的偏倚風險評價結(jié)果見表 2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

四、超選擇性腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血的有效性和安全性meta分析結(jié)果

（一）醫(yī)源性腎出血主要原因亞組分析

共有11項研究納入分析。結(jié)果顯示，醫(yī)源性腎出血的主要原因中，經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后占比最大，合并值為53.04%（95%CI：36.59，69.49）；其次是腎臟穿刺活檢 [proportion=27.67%，95%CI（13.13，42.21）]和腎部分切除術(shù)[proportion=21.67%，95%CI（11.29，32.06）]，異質(zhì)性 I2較大。而腎造瘺術(shù)引起的醫(yī)源性出血比例較低，合并值為7.53%（95%CI：3.54，11.51），無異質(zhì)性，見圖 2。

圖2 醫(yī)源性腎出血主要原因亞組分析

（二）止血完全率

共有13項研究納入meta分析。異質(zhì)性檢驗為P=0.67，I2=0%，無異質(zhì)性，因此選用固有效應(yīng)模型，Meta合并值大于 99%（95%CI：98，100；見圖3A）。發(fā)表偏倚 Egger's檢驗P=0.0745，表明不存在發(fā)表偏倚，見圖3B。

（三）單次栓塞止血完全率

共有13項研究納入分析。異質(zhì)性檢驗為P=0.05，I2=42%，存在異質(zhì)性，因此選用隨機效應(yīng)模型，Meta合并值為96%（95%CI：91，99；見圖3C）。發(fā)表偏倚Egger's檢驗P=0.1272，表明不存在發(fā)表偏倚，見圖3D。

圖3 止血完全率和單次栓塞止血完全率的森林圖和漏斗圖

（四）二次栓塞止血機率

共有8項研究納入meta分析。異質(zhì)性檢驗為P=0.64，I2=0%，無異質(zhì)性，因此選用固有效應(yīng)模型，Meta合并值為 8%（95%CI：5，12；見圖 4A）。發(fā)表偏倚Egger's檢驗P=0.686，表明不存在發(fā)表偏倚，見圖4B。

（五）不良事件發(fā)生率

共有10項研究納入meta分析。異質(zhì)性檢驗為P＜0.01，I2=71%，存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型，Meta合并值為21%（95%CI：12，34；見圖4C）。發(fā)表偏倚Egger's檢驗P=0.410，表明不存在發(fā)表偏倚，見圖4D。

圖4 二次栓塞止血機率和栓塞后綜合征發(fā)生率的森林圖和漏斗圖

討 論

泌尿系統(tǒng)疾病在術(shù)后或操作后發(fā)生的醫(yī)源性腎血管損傷出血比例逐年上升[19-20]。大多數(shù)醫(yī)源性腎血管損傷出血表現(xiàn)為肉眼血尿和（或）腎周血腫，多可自愈，無需要其他干預(yù)[21]，但如果出現(xiàn)致命性大出血或持續(xù)出血超過72 h并需要輸血時，應(yīng)及時行外科手術(shù)或介入栓塞治療[21-22]。有文獻報道，腎動脈造影和超選擇性栓塞治療可為醫(yī)源性腎出血的首選治療方案[23]；因為腎動脈造影和超選擇性栓塞治療有效率較高，且在治療中可做到準確、有效地識別腎動脈出血分支和靶向栓塞出血分支，從而最大限度減少腎梗死范圍，保護患者腎臟功能，減少并發(fā)癥。但多數(shù)的研究是基于單中心小樣本的驗證，因此本研究采用Meta分析方法，結(jié)合國內(nèi)外研究報道，大樣本多中心來系統(tǒng)綜合評價超選擇性腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血的臨床療效及不良反應(yīng)，以便為臨床實踐提供參考和指導。

本研究經(jīng)過對醫(yī)源性腎出血的主要原因進行初步亞組分析，結(jié)果提示經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)后是引起醫(yī)源性腎出血的最主要原因，其占比最大，其次為腎臟穿刺活檢和腎部分切除術(shù)，這與早前的研究結(jié)果類似[24-25]。進一步將止血率分為完全止血率和單次栓塞止血完全率，以此比較分析超選擇性腎動脈栓塞治療的止血效果和首次栓塞可達到止血的機率，結(jié)果顯示超選擇性腎動脈栓塞治療醫(yī)源性腎出血的有效率大于99%，且單次栓塞即可達到止血效果的比例為96%，說明該技術(shù)在治療中存在明顯的優(yōu)勢，成功率極高。

本研究中Meta分析結(jié)果需要進行二次栓塞的比例為8%，存在的可能原因包括第一次介入栓塞中患者因腎血管痙攣、直徑縮小、用少量栓塞劑就出現(xiàn)反流、用彈簧圈栓塞以及血管直徑不夠等，從而出現(xiàn)栓塞不徹底。而可能導致血管痙攣直徑縮小的原因包括術(shù)前失血性休克、使用止血藥以及術(shù)中導絲對血管刺激等因素，因此面對此等情況時，栓塞材料應(yīng)選擇塔形彈簧圈，彈簧圈的數(shù)量最好在兩個或以上[7,13]。另外，我們發(fā)現(xiàn)13項研究中，無嚴重并發(fā)癥如腎性高血壓、膿毒癥、尿瘺或腎梗死的發(fā)生報道，但出現(xiàn)了栓塞后綜合征如發(fā)熱和/或腎區(qū)疼痛不適等，因此納入不良事件分析，結(jié)果顯示不良事件發(fā)生率為21%，均為輕微并發(fā)癥，經(jīng)過對癥治療后可好轉(zhuǎn)或癥狀緩解。只有一項研究[14]出現(xiàn)1例腎臟膿腫，數(shù)目較少，因此排除進入不良事件Meta分析。在所有納入研究的隨訪時間內(nèi)，栓塞后的患者均無出現(xiàn)再次出血，未見復(fù)發(fā)病例，腎功能恢復(fù)良好，也未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。然而，不容忽視的是，在Serkan等[17]研究中，有1例（1/55）患者在術(shù)后5年出現(xiàn)腎動靜脈畸形晚期并發(fā)癥，目前也尚未有關(guān)其他晚期并發(fā)癥的研究報道。但之后對晚期并發(fā)癥的觀察及是否需要在術(shù)中或術(shù)后采取相應(yīng)的預(yù)防措施需進一步研究探討。

本研究也存在一定的局限性。首先納入的大部分研究為觀察性且缺乏對照組，回顧性分析居多，偏倚風險評價也并非都是高質(zhì)量。其次，所納入13項研究的結(jié)局指標缺乏一致，且有些文章沒有涵蓋我們薈萃分析的指標，例如少量研究缺乏止血時間，少部分缺乏不良反應(yīng)描述。不過本研究同時采用了固有效應(yīng)模型和隨即效應(yīng)模型進行合并分析，根據(jù)異質(zhì)性的大小選用適合的效應(yīng)模型，且漏斗圖結(jié)果顯示未存在較大發(fā)表偏倚，因此證實了我們的研究結(jié)果是準確的。

綜上所述，超選擇性腎動脈栓塞術(shù)是治療醫(yī)源性腎出血的有效方法，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、成功率高、安全有效等特點，可作為首選治療方法[26]。而且超選擇性腎動脈栓塞技術(shù)能夠準確地栓塞腎臟出血動脈，并能最大限度地保護患側(cè)腎功能，具有較高的臨床應(yīng)用價值。