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    代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響

    2021-09-28 23:59:59凌霄陳玉歡王盼盼李春曉李學(xué)林
    中國(guó)藥房 2021年18期
    關(guān)鍵詞:藥食同源轉(zhuǎn)運(yùn)體

    凌霄 陳玉歡 王盼盼 李春曉 李學(xué)林

    中圖分類(lèi)號(hào) R284;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)18-2287-07

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.18

    摘 要 目的:綜述代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響,為臨床合理用藥提供參考。方法:介紹藥食同源中藥中常見(jiàn)的黃酮類(lèi)成分,總結(jié)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物在人體內(nèi)吸收和代謝過(guò)程中的作用,并對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中常見(jiàn)黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:藥食同源中藥中的槲皮素、山柰酚、木犀草素、蘆丁、甘草苷、柚皮苷、染料木素等黃酮類(lèi)成分可以提高主要由細(xì)胞色素P450代謝和P-糖蛋白、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物(如小分子激酶抑制劑、抗腫瘤藥物、質(zhì)子泵抑制劑等)的藥-時(shí)曲線下面積和最大血藥濃度;槲皮素、山柰酚、芹菜素、柚皮素、染料木素等黃酮類(lèi)成分對(duì)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶家族和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體具有一定的抑制作用,可以減少許多藥物類(lèi)底物如抗病毒藥物(如阿昔洛韋、阿德福韋)等的代謝,降低其清除率,提高其生物利用度。應(yīng)充分重視藥食同源中藥對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響,同時(shí)加強(qiáng)藥食同源中藥和其他藥物相互作用的體內(nèi)研究(尤其是臨床研究)及藥效學(xué)研究。

    關(guān)鍵詞 藥食同源;黃酮類(lèi)成分;藥物相互作用;代謝酶;轉(zhuǎn)運(yùn)體

    藥食同源是指在中醫(yī)藥學(xué)研究中,藥物與食物之間并無(wú)絕對(duì)的分界線,如唐初楊上善所撰《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》一書(shū)中寫(xiě)道:“空腹食之為食物,患者食之為藥物”[1],就反映出了“藥食同源”的思想。藥食同源的中藥在日常生活中應(yīng)用廣泛,如決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、羅漢果等,既可藥用,也可食用。近年來(lái),有關(guān)藥動(dòng)學(xué)改變引起的藥物相互作用和不良反應(yīng)屢有報(bào)道[2]。藥物相互作用的靶點(diǎn)主要包括代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體,它們均為機(jī)體處置藥物的關(guān)鍵蛋白,且大部分藥物的體內(nèi)處置過(guò)程均需要它們的共同參與[2]。黃酮類(lèi)化合物對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用[3],因此應(yīng)重視富含黃酮類(lèi)成分的藥食同源中藥對(duì)其他藥物藥動(dòng)學(xué)的潛在影響?;诖?,筆者從代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體角度,綜述了藥食同源中藥中黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響,以期從藥動(dòng)學(xué)角度為臨床合理使用藥食同源中藥提供參考。

    1 藥食同源中藥中的黃酮類(lèi)成分

    黃酮類(lèi)化合物在植物中廣泛存在,以芹菜素、木犀草素為代表的黃酮類(lèi)成分在藥食同源中藥中分布廣泛且含量較高[3](表1)。這些黃酮類(lèi)成分對(duì)于諸多代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體有不同程度的調(diào)控作用,需要關(guān)注這類(lèi)成分對(duì)同時(shí)服用的其他藥物體內(nèi)過(guò)程的影響。

    2 代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物在人體內(nèi)吸收和代謝的影響

    2.1 代謝酶

    藥物在人體內(nèi)的代謝主要分為以氧化、還原及水解反應(yīng)為主的Ⅰ相代謝和以結(jié)合反應(yīng)為主的Ⅱ相代謝。細(xì)胞色素P450(CYPs)是參與藥物Ⅰ相代謝的主要酶系,目前已被證實(shí)人體中有十多個(gè)CYPs亞型酶參與了藥物代謝,其中CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9對(duì)藥物代謝的影響較大[26]。Ⅱ相代謝的研究主要針對(duì)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)和磺酸基轉(zhuǎn)移酶(SULTs)[26-27],二者的底物分布廣泛,包含了來(lái)自外源和內(nèi)源的一系列結(jié)構(gòu)不同的親脂分子,其中外源性底物包括藥物、環(huán)境毒素和飲食中消耗的生物活性化合物等[27-28]。藥食同源中藥中的黃酮類(lèi)成分可能通過(guò)調(diào)節(jié)CYPs、UGTs和SULTs而影響藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程。

    2.2 轉(zhuǎn)運(yùn)體

    轉(zhuǎn)運(yùn)體按照轉(zhuǎn)運(yùn)方式被分為以P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白(BCRP)為代表的原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)型和以有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)為代表的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)型[29]。其中,P-gp是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的一員,在肝、腎、胰腺等組織和血腦屏障中廣泛表達(dá),其底物包含大量結(jié)構(gòu)和功能不同的藥物,如質(zhì)子泵抑制劑、抗病毒藥物、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物、免疫抑制劑、抗凝血藥物、抗癲癇藥物等均是P-gp的高敏感性底物[29]。P-gp可以將藥物從細(xì)胞內(nèi)排出,降低藥物在體內(nèi)的生物利用度,被認(rèn)為是多藥耐藥問(wèn)題的主要原因之一[29]。另外,MRP也是多藥耐藥的形成機(jī)制之一,在多種腫瘤中都有表達(dá),其主要參與細(xì)胞內(nèi)外多種復(fù)合物的轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)整細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的分布;其中MRP1和MRP2是人體內(nèi)表達(dá)水平較高的兩類(lèi)蛋白,也是對(duì)藥物相互作用影響較大的兩類(lèi)蛋白[29]。BCRP是從真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)較為重要的多藥耐藥蛋白,抗病毒藥物、他汀類(lèi)藥物、酪氨酸激酶抑制劑和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物均是BCRP的高敏感代表性底物,而B(niǎo)CRP的活性增強(qiáng)會(huì)直接導(dǎo)致這些藥物在人體內(nèi)的生物利用度下降[29]。OATP具有廣泛的底物特異性,許多藥物(如他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物和酪氨酸激酶抑制劑等)均是OATP的高親和力底物[30]。OAT對(duì)藥物(抗菌藥物、抗病毒藥物、利尿劑、非甾體抗炎藥等)、毒素(汞、馬兜鈴酸等)和營(yíng)養(yǎng)素(維生素、類(lèi)黃酮等)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程有著較大的影響[31]。OCT主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)親水性、低分子量的有機(jī)陽(yáng)離子,其典型底物有二甲雙胍、奧沙利鉑等,相應(yīng)抑制劑有奎寧、丙吡胺等[32]。OATP、OAT和OCT可以介導(dǎo)多種化合物、代謝物等的吸收,其活性的增強(qiáng)可以加速這些藥物底物的體內(nèi)清除過(guò)程,提升部分藥物的清除率,其中OATP和OAT對(duì)藥物相互作用的影響也是研究者重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。

    3 代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中常見(jiàn)的黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響

    3.1 槲皮素

    槲皮素可抑制大鼠體內(nèi)CYPs酶活性,減少阿霉素、溴隱亭、吡格列酮、依托泊苷、環(huán)孢素等藥物的代謝,提高這些藥物的生物利用度[33]。低濃度槲皮素可增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞葡萄糖醛酸酶活性[34]。該成分也是人體肝臟中SULT1A1的有效抑制劑[35]。除代謝酶外,槲皮素對(duì)大部分轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。例如其可通過(guò)抑制P-gp的表達(dá)來(lái)增大P-gp底物(如長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、阿霉素、奎尼丁、地高辛、環(huán)孢素等)的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)[33];還可抑制其他耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如BCRP、MRP等)的表達(dá),增加部分合用藥物(如磺胺吡啶等)的AUC和最大血藥濃度(cmax),抑制HEK293細(xì)胞中OATP1A2和OATP2B1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性,從而降低此類(lèi)藥物的體內(nèi)清除率[33]。此外,其能以劑量依賴(lài)的方式降低抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物阿德福韋介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,表明其對(duì)OAT1有一定程度的抑制作用[36],在藥物聯(lián)用過(guò)程中應(yīng)加以注意。

    3.2 芹菜素

    芹菜素可抑制CYP3A4的活性,增加大鼠體內(nèi)小分子激酶抑制劑(如奈拉替尼、培米替尼等)和文拉法辛的AUC和cmax[37]。Caco-2細(xì)胞模型研究結(jié)果表明,芹菜素可誘導(dǎo)UGT1A1的表達(dá)[38]。除了對(duì)代謝酶的作用外,芹菜素還可以抑制P-gp和BCRP的表達(dá),減少抗腫瘤藥物(如紫杉醇、阿霉素)的外排[39-40];抑制OAT1活性,減少抗病毒藥物(如阿昔洛韋、阿德福韋)的代謝,從而提高這些藥物的AUC和cmax[36]。

    3.3 山柰酚

    山柰酚可以抑制大鼠體內(nèi)CYP3A4和P-gp的表達(dá),提高硝苯地平、氨氯地平、依托泊苷、他莫昔芬、咪達(dá)唑侖和奎尼丁的AUC和cmax[41-44]。在轉(zhuǎn)運(yùn)體方面,山柰酚可以抑制P-gp、BCRP的表達(dá),減少抗腫瘤藥物(如他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、替莫唑胺、喜樹(shù)堿、拓?fù)涮婵档龋?、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如利托那韋、沙奎那韋、阿德福韋等)和鈣離子通道阻滯劑(如硝苯地平、氨氯地平等)的外排,提高這些藥物的AUC[45-47]。同時(shí),山柰酚還可以抑制OATP1B1、OATP1A2的表達(dá),從而減少非索非那定、阿托伐他汀和甲氨蝶呤等藥物的代謝,降低其清除率,提高其生物利用度[48-49]。

    3.4 木犀草素

    木犀草素可以抑制人肝微粒體中CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9的活性,還可抑制HEK293細(xì)胞中OATP1B1的活性,從而減少甲氨蝶呤的代謝[49-50];大鼠實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí),合用甲氨蝶呤和木犀草素可以增加甲氨蝶呤的AUC0-t[49,51]。

    3.5 柚皮素

    柚皮素可以抑制CYP1A2、CYP3A4的活性,減少咪達(dá)唑侖、雷沙吉蘭、辛伐他汀、紫杉醇在大鼠體內(nèi)的AUC和cmax[52-54]。除代謝酶外,柚皮素可通過(guò)抑制大鼠體內(nèi)P-gp的表達(dá)來(lái)減少非洛地平、雷沙吉蘭和阿霉素的外排,提高這些藥物的生物利用度[53,55-56]。

    3.6 高良姜素

    分子對(duì)接研究表明,高良姜素對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均表現(xiàn)出較強(qiáng)的親和性[57]。大鼠實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí),高良姜素可以顯著降低CYP1A2和CYP2B3探針?biāo)幬铮ǚ悄俏鞫?、安非他酮)的AUC0-∞和cmax[57-58]。

    3.7 楊梅素

    體外研究表明,楊梅素是CYP2C9和CYP2D6的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,是CYP2B1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,也是CYP3A2、CYP2C11和CYP2D1的抑制劑[59]。大鼠體內(nèi)研究表明,楊梅素可抑制CYP2C9和CYP3A4的表達(dá),從而顯著降低非那西丁的AUC和cmax[60]。在轉(zhuǎn)運(yùn)體方面,楊梅素可抑制大鼠體內(nèi)P-gp的表達(dá),從而減少抗腫瘤藥物(如多西紫杉醇、阿霉素)的外排,增加藥物的AUC和cmax[61-62]。此外,楊梅素還可以逆轉(zhuǎn)體外細(xì)胞中MRP1和MRP2介導(dǎo)的長(zhǎng)春新堿耐藥性,從而增加長(zhǎng)春新堿的吸收[63]。

    3.8 蘆丁

    蘆丁可以通過(guò)抑制CYP3A4的活性來(lái)增加大鼠體內(nèi)環(huán)孢素的AUC和cmax[64]。除CYPs外,蘆丁對(duì)大部分藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均有不同程度的調(diào)控作用。細(xì)胞研究表明,蘆丁可以下調(diào)P-gp的表達(dá),從而顯著降低阿霉素、紫杉醇、格列本脲、伊達(dá)比星的耐藥性[65-66]。此外,蘆丁可以抑制BCRP的活性,從而增加雙氯芬酸的生物利用度[67];抑制OATP1A2和OATP2B1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性,從而減少其對(duì)非索非那定和他汀類(lèi)藥物的代謝[68-69]。

    3.9 甘草苷

    甘草苷對(duì)CYPs的影響尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論。部分研究發(fā)現(xiàn),甘草苷可以抑制CYP1A1和CYP2C9的活性[70];但也有另外的研究發(fā)現(xiàn),甘草苷對(duì)CYPs具有一定的誘導(dǎo)作用[71-72]。除CYPs以外,甘草苷及其苷元對(duì)多種UGTs亞型酶(如UGT1A1、 UGT1A9等)介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化反應(yīng)均有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用[73],這可能是甘草苷與藥物相互作用的機(jī)制之一。此外,甘草苷還可以上調(diào)Caco-2細(xì)胞中多種外排蛋白的表達(dá),可能加速藥物的外排,降低藥物的生物利用度[74]。

    3.10 表兒茶素

    表兒茶素可以抑制大鼠體內(nèi)CYP2C9和CYP3A4的表達(dá),從而提高諸多藥物(如對(duì)乙酰氨基酚、尼卡地平、維拉帕米、地爾硫 、辛伐他汀、非那西丁、紫杉醇等)的AUC和cmax[75]。此外,表兒茶素還可能通過(guò)抑制CYP3A4的活性來(lái)增加健康志愿者體內(nèi)丁螺環(huán)酮的AUC[75]。

    3.11 染料木素、葛根素、大豆苷

    染料木素、葛根素、大豆苷對(duì)主要的CYPs亞型酶(如CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP1A1)具有顯著的抑制作用,從而減少非那西丁、安非他酮、奧美拉唑、紫杉醇、他林洛爾等藥物的代謝,并有可能增加這些藥物的血藥濃度[76-77]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,染料木素對(duì)UGT2B7有較強(qiáng)的抑制作用[78];葛根素可以上調(diào)大鼠心臟成纖維細(xì)胞中UGT1A1的表達(dá)[79];大豆苷和染料木素對(duì)腫瘤細(xì)胞中P-gp和BCRP的活性均表現(xiàn)出較強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)作用,可以抑制腫瘤細(xì)胞外排蛋白的表達(dá),有利于緩解抗腫瘤藥物的耐藥性[47,80]。

    代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中常見(jiàn)黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響分別見(jiàn)表2、表3。

    4 討論

    本文對(duì)代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥食同源中藥中常見(jiàn)的黃酮類(lèi)成分對(duì)其他藥物的影響進(jìn)行了綜述。結(jié)果表明,黃酮類(lèi)成分在藥食同源中藥中含量豐富;其中的槲皮素、山柰酚、木犀草素、蘆丁、甘草苷、柚皮苷、染料木素等黃酮類(lèi)成分可以提高主要由CYPs代謝和P-gp、BCRP、MRP轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物(如小分子激酶抑制劑、抗腫瘤藥物、質(zhì)子泵抑制劑等)的AUC和cmax,槲皮素、山柰酚、芹菜素、柚皮素、染料木素等黃酮類(lèi)成分對(duì)UGTs家族和OAT、OATP具有一定的調(diào)控作用。這提示在使用抗腫瘤藥物、小分子激酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑等藥物時(shí),可以適當(dāng)選擇一些安全性較高的藥食同源中藥配伍使用,以提高臨床療效;但另一方面,針對(duì)部分治療窗狹窄的藥物,應(yīng)盡量避免其與藥食同源中藥一起使用,以免使前述藥物的cmax超出安全范圍。

    在進(jìn)行文獻(xiàn)研究的過(guò)程中,筆者發(fā)現(xiàn)藥食同源中藥與其他藥物相互作用的研究雖然已有較大的發(fā)展,但仍存在一些不足:(1)目前的藥物相互作用研究仍以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)為主,尚需加強(qiáng)體內(nèi)研究(尤其是臨床研究);(2)目前的研究大多以藥動(dòng)學(xué)為核心展開(kāi),缺乏將藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合的研究;(3)中藥對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶影響的研究眾多,但缺少轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)影響的研究。這些不足之處是中藥與其他藥物相互作用研究未來(lái)需要努力的方向。

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    (收稿日期:2020-12-21 修回日期:2021-08-12)

    (編輯:胡曉霖)

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