1例罕見的煙酸注射液致過敏性休克繼發(fā)腦梗死的病例分析

楊萍 安薇

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）18-2267-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.15

摘 要 目的：為臨床安全使用煙酸注射液提供參考。方法：臨床藥師對我院心血管內(nèi)科1例高血壓患者使用煙酸注射液導致過敏性休克繼發(fā)腦梗死的發(fā)生與治療過程進行介紹。通過查閱相關(guān)藥品說明書及檢索相關(guān)文獻資料，評估該不良反應(yīng)（ADR）的誘因及嚴重程度，提出煙酸注射液的合理用藥建議。結(jié)果與結(jié)論：根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，分析本例患者過敏性休克與煙酸注射液的關(guān)聯(lián)性為“很可能”，繼發(fā)腦梗死主要考慮與多種危險因素（高血壓、高脂血癥等）有關(guān)，其中因過敏性休克、血壓急劇下降導致腦灌注不足而繼發(fā)腦梗死的可能性較大。以上癥狀不及時搶救可危及生命，定義為“嚴重的ADR”。臨床藥師建議臨床在使用煙酸注射液時應(yīng)當詳細詢問患者過敏史，從小劑量開始使用并在用藥早期密切監(jiān)測患者反應(yīng)。對于存在腦血管疾病高危因素（高血壓、高脂血癥等）的患者，如發(fā)生過敏性休克，應(yīng)盡快恢復有效循環(huán)血容量，待血壓回升后，再使用改善微循環(huán)等藥物以防止繼發(fā)性腦梗死。臨床藥師對該類患者應(yīng)及時進行用藥教育，告誡患者后期就診時務(wù)必告知醫(yī)師此次嚴重ADR的相關(guān)藥物，杜絕過敏性休克以及嚴重并發(fā)癥的再次發(fā)生，同時在聯(lián)用降壓藥與他汀類藥物時加強血壓監(jiān)測及對肌肉毒性等ADR的監(jiān)護，保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 煙酸注射液;不良反應(yīng);過敏性休克;腦梗死;臨床藥師

Analysis of a Rare Case of Cerebral Infarction Secondary to Anaphylactic Shock Caused by Nicotinic Acid Injection

YANG Ping，AN Wei（Dept. of Pharmacy， Third Peoples Hospital Affiliated to Jianghan University， Wuhan 430033， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for safe use of Nicotinic acid injection in the clinic. METHODS： The clinical pharmacist introduced the occurrence and treatment of cerebral infarction secondary to anaphylactic shock caused by Nicotinic acid injection in a patient with hypertension in the cardiovascular medicine department of our hospital. By consulting the relevant drug instructions and searching the relevant literatures， the inducement and severity of ADR were evaluated， and the rational drug use suggestions of Nicotinic acid injection were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： According to the Management Measures for ADR Reporting and Monitoring， the correlation between anaphylactic shock and Nicotinic acid injection was analyzed and evaluated as “very likely”. Secondary cerebral infarction was mainly associated with a variety of risk factors （hypertension， hyperlipidemia， etc.）， among which there was a greater possibility of secondary cerebral infarction due to insufficient cerebral perfusion caused by anaphylactic shock and sharp drop of blood pressure. The above symptoms could be life-threatening if not rescued in time， which was defined as “severe ADR”. Clinical pharmacists suggest that when using Nicotinic acid injection， the patients allergy history should be inquired in detail， the use should be started from a small dose， and the patients reaction should be closely monitored in the early stage of medication. For patients with high-risk factors of cerebrovascular diseases （hypertension， hyperlipidemia， etc.）， if anaphylactic shock occurs， the effective circulating blood volume should be restored as soon as possible. After the blood pressure rises， drugs such as improving microcirculation can be used to prevent secondary cerebral infarction. Clinical pharmacists should timely carry out medication education for such patients， and warn patients to inform doctors of the related drugs with severe ADR in the later stage of treatment， so as to prevent the recurrence of anaphylactic shock and severe complications. At the same time， when antihypertensive drugs and statins are combined， the blood pressure monitoring and the monitoring of ADR such as muscle toxicity should be strengthened， so as to ensure the medication safety of patients.

KEYWORDS? ?Nicotinic acid injection; ADR; Anaphylactic shock; Cerebral infarction; Clinical pharmacist

煙酸又稱維生素B3，主要用于預防和治療煙酸缺乏癥、擴張小血管、緩解血管痙攣癥狀、改善局部供血、降血脂等。該藥常見的不良反應(yīng)（ADR）為皮膚潮紅（88%），部分患者會出現(xiàn)惡心（4%～9%）、嘔吐（2%～9%）等消化道不適癥狀。過敏性休克繼發(fā)腦梗死是煙酸較罕見且嚴重的ADR，如搶救不及時則可因長時間腦部供血不足、缺血缺氧嚴重而繼發(fā)多系統(tǒng)、多器官損傷，嚴重者可危及患者生命[1]。截至目前，僅有數(shù)篇煙酸注射液導致過敏性休克的報道[2-3]，而該藥導致過敏性休克繼發(fā)腦梗死的ADR則鮮見于國內(nèi)外報道。為此，本文針對我院心血管內(nèi)科某高血壓患者使用煙酸注射液導致過敏性休克繼發(fā)腦梗死的發(fā)生與治療過程進行介紹，探討臨床藥師在該罕見且嚴重ADR患者治療過程中的作用，分析煙酸注射液導致過敏性休克繼發(fā)腦梗死的特點和相關(guān)因素，旨在為臨床安全合理使用煙酸注射液提供依據(jù)。

1 病例資料

1.1 基本情況

患者，男性，51歲，2年前發(fā)現(xiàn)高血壓，未給予降壓藥對癥治療;1 d前因拔牙查體，測得血壓180/122 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），門診于2021年1月19日以“發(fā)現(xiàn)高血壓2年”收入我院心血管內(nèi)科。該患者既往有肺結(jié)核病史，已治愈1年，否認藥物過敏史。

1.2 入院查體與診斷

患者入院查體顯示：體溫36.1 ℃;脈搏72次/min，規(guī)則;呼吸19次/min，規(guī)則;血壓188/123 mmHg;神志清楚;自動體位;頸軟，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征呈陰性;雙肺呼吸音正常，無干濕性啰音;心律整齊，無雜音;全腹柔軟，無壓痛;雙下肢無浮腫，四肢肌力及肌張力正常，病理征為陰性。

患者初步診斷為：（1）高血壓病3級（極高危）;（2）高脂血癥;（3）高尿酸血癥;（4）甲狀腺結(jié)節(jié);（5）輕度脂肪肝;（6）肝囊腫。

1.3 治療過程

患者入院后血脂指標檢查示血清總膽固醇5.53 mmol/L、三酰甘油3.48 mmol/L;腎功能指標檢查示尿酸494 μmol/L。醫(yī)師予以改善循環(huán)、降血壓、降脂等對癥治療：以5%葡萄糖注射液250 mL+鹽酸倍他司汀注射液（5 mg，靜脈滴注，每天1次，第1～4天）改善循環(huán)，以培哚普利氨氯地平片（Ⅲ）[15mg，口服（po），每天1次]+苯磺酸氨氯地平片（5 mg，po，每天下午4：00給藥1次）降血壓，以阿托伐他汀鈣片（20 mg，po，每晚1次）降脂。入院第3天，患者血管彩超示雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜不均勻增厚，給予抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片（100 mg，po，每天1次）+替格瑞洛片（90 mg，po，每12 h給藥1次）治療。入院第4天，患者因心電圖異常行冠狀動脈造影，使用造影劑碘克沙醇注射液（160 mg，動脈推注），術(shù)中及術(shù)后均未訴不適，冠狀動脈造影示單支病變累及前降支。

入院第5天上午9：04，患者使用0.9%氯化鈉注射液250 mL+煙酸注射液（80 mg，靜脈滴注）以擴張血管、改善循環(huán)，約5 min后突發(fā)頭暈、頭脹、黑朦、惡心、欲吐，立即停止輸注煙酸注射液并更換輸液器，靜脈注射醋酸地塞米松注射液5 mg，測得血壓59/45 mmHg，主訴頭昏、胸悶、腹部不適、伴便意，立即靜脈注射鹽酸腎上腺素注射液1 mg，同時靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液500 mL加快補液。上午9：20，患者復測血壓132/91 mmHg，心率63次/min。上午9：25，給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用法莫替丁40 mg，靜脈滴注，復測血壓101/75 mmHg，心率64次/min，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。上午9：25，醫(yī)師申請藥學部緊急會診，討論ADR可疑藥物與后期預防措施。臨床藥師結(jié)合患者用藥史與時間關(guān)聯(lián)性，考慮煙酸注射液引起休克可能性較大，建議停用該藥，并密切監(jiān)測患者血壓變化。上午10：10，患者訴雙眼視物不清，醫(yī)師再次電話聯(lián)系藥學部，并請神經(jīng)內(nèi)科會診。臨床藥師通過檢索相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，關(guān)于煙酸導致視網(wǎng)膜水腫或中毒性弱視進而引起的視力模糊已有報道，但非常罕見，且該ADR通常在停用煙酸后可逆[4];此外有研究指出，該眼部副作用的發(fā)生率和嚴重程度可能與煙酸長療程、高劑量的使用有關(guān)[5]。本例患者使用煙酸的劑量為常規(guī)劑量且為首次使用，故臨床藥師推測其直接導致患者視物不清的可能性較小。神經(jīng)內(nèi)科會診建議行急診CT，CT檢查未見出血，考慮大腦動脈血栓形成引起腦梗死，立即轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，予以靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用尿激酶100萬單位溶栓。溶栓開始后，患者完善頭頸部CT血管成像（CTA）、CT灌注成像（CTP）及顱腦磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，結(jié)果示右側(cè)半卵圓中心急性-亞急性腦梗死可能，但未見明顯大血管閉塞。入院第6天，患者訴仍間斷頭暈不適，復查頭顱CT未見明顯異常。入院第8天，患者訴頭暈明顯改善，無胸悶、胸痛不適，視力已恢復。

2 分析與討論

2.1 ADR關(guān)聯(lián)性分析

臨床藥師參考《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[6]，對該ADR進行關(guān)聯(lián)性評價，發(fā)現(xiàn)：（1）煙酸注射液為當日輸注的第1組藥品，患者輸注約5 min后出現(xiàn)不適癥狀，時間關(guān)系合理;（2）煙酸注射液上市后ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)提示其存在罕見的過敏反應(yīng)致休克的報道[2-3];（3）ADR發(fā)生后，臨床停用煙酸注射液并予升壓、補液、護胃等處理后，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)?；颊甙l(fā)生ADR的前一天使用了造影劑碘克沙醇，不排除碘克沙醇引起的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。檢索相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，造影劑導致的速發(fā)反應(yīng)（造影后1 h內(nèi)）可能引發(fā)蕁麻疹、呼吸困難、過敏性休克等全身性過敏反應(yīng)的嚴重后果[7-9];而造影劑導致的遲發(fā)反應(yīng)（造影后1 h～7 d）通常表現(xiàn)為皮疹（30%～90%），以T細胞介導的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)為主。結(jié)合時間關(guān)聯(lián)性和癥狀關(guān)聯(lián)性來看，煙酸注射液導致過敏性休克的可能性最大，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 煙酸注射液引發(fā)ADR的原因分析

煙酸注射液引發(fā)的過敏性休克較罕見。黃潔玉等[10]對223例煙酸注射液所致ADR的統(tǒng)計結(jié)果顯示，其所致ADR主要表現(xiàn)為皮膚及皮膚附件損害，如皮膚潮紅、瘙癢、皮疹、胸悶及靜脈炎等，其中有2例表現(xiàn)為過敏性休克。陳亞淳等[3]報道，注射用煙酸可導致患者過敏性休克，推測過敏原可能為其輔料甘露醇;此外，煙酸自身的擴張血管作用也可能加劇了血壓的下降，從而引發(fā)了休克。本例患者使用的是煙酸注射液，輔料為碳酸氫鈉，其引起過敏性休克的可能性較小，而由該藥自身導致過敏性休克的可能性更大。本例患者是首次使用煙酸注射液即出現(xiàn)過敏性休克，也可能是因為既往接觸過化學結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)，體內(nèi)已產(chǎn)生與之可以特異結(jié)合的抗體，再次接受相同抗原時引發(fā)了過敏性休克[11]。由于本例患者既往無特殊用藥史，故未分析其既往用藥史與此ADR的關(guān)聯(lián)性。

藥物引起過敏性休克繼發(fā)腦梗死的ADR已有相關(guān)文獻報道，主要存在兩種機制：（1）過敏性休克導致血壓急劇下降，腦部血流速度減慢而引起腦灌注不足，腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死，從而導致腦梗死發(fā)生;（2）休克時，凝血因子被激活后誘發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終形成血栓[12-13]?？紤]到本例患者有高血壓、高脂血癥，同時存在雙側(cè)頸動脈內(nèi)-中膜不均勻增厚，因過敏性休克、血壓急劇下降導致腦灌注不足而繼發(fā)腦梗死的可能性較大。

2.3 煙酸的合理使用

我院煙酸注射液常用方案：0.9%氯化鈉注射液100 mL或250 mL+煙酸注射液40～100 mg，靜脈滴注，每天1次。煙酸注射液藥品說明書推薦的給藥方式是肌內(nèi)注射或緩慢靜脈注射，然而臨床藥師通過檢索煙酸注射液臨床使用相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，其給藥方式大多數(shù)采用靜脈滴注[2，10，14]。煙酸注射液藥品說明書推薦的靜脈注射用量為每次25～100 mg，每天2次或多次，并提醒第1次使用時宜從低劑量開始。本例患者首次使用煙酸的劑量為80 mg，接近正常范圍上限，發(fā)生ADR風險更高[5]。因此，臨床藥師建議臨床使用該藥時應(yīng)將首次劑量定為25～50 mg，并密切監(jiān)護患者的臨床反應(yīng)，無ADR發(fā)生時方可緩慢增加劑量。

本例患者入院后合并使用了降壓藥、降脂藥以及抗血小板聚集藥，血壓較前明顯下降，使用煙酸后發(fā)生過敏性休克，血壓進一步下降。因煙酸自身有擴張血管作用，可能進一步加重休克癥狀[3，15]，故臨床藥師建議，臨床應(yīng)在高血壓患者使用煙酸的初期加強血壓監(jiān)測，尤其是入院后增加降壓藥品種或劑量的患者。此外，臨床在聯(lián)用煙酸與他汀或貝特類降脂藥時應(yīng)充分權(quán)衡利弊，目前已有煙酸與他汀類聯(lián)用而導致肌病的報道[16-17]，考慮他汀類降脂藥強大的降脂作用，故盡管煙酸改善了血脂水平，卻未給患者帶來心血管獲益[18]，臨床藥師事后建議本例患者無需常規(guī)聯(lián)用煙酸治療。本例患者在使用煙酸的同時還使用了阿司匹林，阿司匹林藥品說明書中注明其可能通過競爭肝臟的甘氨酸結(jié)合途徑，減少煙酸的代謝與清除，使后者血漿濃度升高，但并未見相關(guān)ADR報道。值得注意的是，文獻報道較多的是煙酸與阿司匹林聯(lián)用的獲益：使用煙酸前0.5 h預先服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥，可緩解煙酸所致的皮膚血管擴張[19]。綜合以上分析，煙酸聯(lián)用降壓藥、降脂藥與非甾體抗炎藥時，臨床應(yīng)密切監(jiān)測患者血壓，關(guān)注其有無肌肉疼痛、觸痛、無力的征兆或癥狀;合理安排非甾體抗炎藥服用時間以減輕患者皮膚不適感，提高用藥依從性[20]。

3 結(jié)語

參考《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》ADR的分類，本例患者靜脈滴注煙酸注射液5 min后發(fā)生速發(fā)型過敏性休克，危及生命，可定義為“嚴重的ADR”[6]。醫(yī)師快速判斷、及時搶救、緊急會診并積極干預，使患者癥狀得以明顯改善。臨床藥師及時參與會診，判斷ADR與藥物關(guān)聯(lián)性，對該嚴重ADR進行評價與分析并在全院發(fā)布通告，針對使用煙酸注射液的科室進行“一對一”合理用藥溝通，對臨床科室進行合理用藥培訓，為臨床安全使用煙酸注射液奠定了基礎(chǔ)。建議臨床在使用煙酸注射液時應(yīng)當詳細詢問患者過敏史，從小劑量開始使用并在用藥早期密切監(jiān)測患者反應(yīng)，出現(xiàn)ADR及時處理;對于存在腦血管疾病高危因素（高血壓、高脂血癥、高齡、腦動脈硬化、糖尿病等）的患者，如果發(fā)生過敏性休克，應(yīng)盡快恢復有效循環(huán)血容量，待血壓回升后，再使用改善微循環(huán)等藥物以防止繼發(fā)性腦梗死。臨床藥師對該類患者應(yīng)及時進行用藥教育，告誡患者后期就診時務(wù)必告知醫(yī)師此次嚴重ADR的相關(guān)藥物，杜絕過敏性休克以及嚴重并發(fā)癥的再次發(fā)生，同時在聯(lián)用降壓藥與他汀類藥物時應(yīng)加強血壓監(jiān)測及對肌肉毒性等ADR的監(jiān)護，保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2021-04-19 修回日期：2021-08-10）

（編輯：鄒麗娟）