新生兒急性呼吸窘迫綜合征右心功能監(jiān)測(cè)及早期保護(hù)的研究

潘晶晶 成勝 胡雨生 尹同進(jìn)

多種病因?qū)е碌募毙院粑狡染C合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是新生兒常見(jiàn)的危重癥疾病[1-2]，2017年國(guó)際性多中心多學(xué)科協(xié)作組在回顧兒童與成人ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，制定了相應(yīng)的新生兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)(蒙特勒標(biāo)準(zhǔn))[3]。新生兒ARDS臨床上以難以糾正的低氧血癥、呼吸窘迫、肺順應(yīng)性下降為特征[4-5]；由于缺氧、窒息、嚴(yán)重肺部疾病、重癥感染等原因?qū)е路窝苁湛s，肺血管的阻力不能下降，肺動(dòng)脈壓力(pulmonary artery pressure,PAP)出現(xiàn)不同程度的增高，增高的PAP會(huì)影響到新生兒的右心功能，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的紊亂[6]。早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PAP與心功能指標(biāo)的變化并積極處理，防止新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)的發(fā)生，對(duì)新生兒ARDS預(yù)后有重要的意義。本研究旨在探討ARDS新生兒右心功能的變化以及米力農(nóng)早期臨床干預(yù)，并分析其臨床意義。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2018年1月至2020年3月南通大學(xué)第六附屬醫(yī)院新生兒科收治的新生兒ARDS患兒共68例，符合“新生兒急性呼吸窘迫綜合征”蒙特勒診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，按隨機(jī)數(shù)字表及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法分為治療組與對(duì)照組各34例，導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征原發(fā)疾病分別為膿毒癥18例(26.47%)，吸入綜合征15例(22.05%)，重度窒息13例(19.12%)，重癥肺炎11例(16.18%)，新生兒失血性休克7例(10.29%)，心源性休克4例(5.82%)，本研究為隨機(jī)對(duì)照臨床研究，經(jīng)醫(yī)院倫理管理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選的患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

1 治療方法 所有患兒入院后均予以呼吸支持(包括無(wú)創(chuàng)輔助通氣、氣管插管機(jī)械通氣)，并常規(guī)予以抗感染、抗休克、糾正酸中毒、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療，由于條件限制，所有新生兒均未給予NO吸入治療。治療組予以早期右心功能保護(hù)，米力農(nóng)(維持量0.5ug/kg·min)維持72h,觀察治療后0～72h的反映右心功能指標(biāo)的變化以及預(yù)后。

2 觀察指標(biāo) 右心功能評(píng)估包括每天監(jiān)測(cè)N-末端鈉尿肽(N-BNP)，床邊超聲監(jiān)測(cè)右心做功指數(shù)(RV-Tei)以及PAP；監(jiān)測(cè)血?dú)夥治霾⒂?jì)算氧合指數(shù)(OI)，評(píng)估病情嚴(yán)重程度，對(duì)于PAP大于30 mmHg新生兒，診斷肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery pressure hypertension,PAH)預(yù)后隨訪統(tǒng)計(jì)住院天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間及病死率、并發(fā)癥包括PPHN、氣胸、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良等疾病的發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入68例急性呼吸窘迫綜合征的新生兒，其中對(duì)照組與治療組各34組；兩組患兒基本資料包括出生體重、胎齡、性別比、入院時(shí)日齡、自然分娩率、基于氧合指數(shù)(OI)ARDS嚴(yán)重程度(輕度ARDS4-8，中度ARDS8-16，重度ARDS≥16)，治療組及對(duì)照組患兒出生體重、性別、胎齡、基于氧合指數(shù)(0I)病情嚴(yán)重程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 治療組與對(duì)照組患兒基本資料比較

二、 兩組患兒上機(jī)后PAP、RV-Tei、N-BNP水平及治療組予以米力農(nóng)治療后N-BNP及PAP、右心指數(shù)的比較。

米力農(nóng)治療前對(duì)照組與治療組PAP、N-BNP、Rv-Tei比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；米力農(nóng)干預(yù)治療后24h、48h、72h治療組PAP、N-BNP、 Rv-Tei明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組0h、24h、48h、72h點(diǎn)比較PAP、BNP、Rv-Tei呈明顯下降趨勢(shì)(F=31.731，57.76,54.824,P均<0.05)，對(duì)照組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F= 2.453，1.766,1.559，P均>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 治療組與對(duì)照組PAP、N-BNP、Rv-Tei比較

三、治療組與對(duì)照組預(yù)后的比較

治療組機(jī)械通氣時(shí)間(h)、平均住院時(shí)間(d)、PPHN發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組病死率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 治療組與對(duì)照組機(jī)械通氣時(shí)間、病死率、平均住院日、PPHN發(fā)生率比較

討 論

在成人的ARDS中，已逐漸認(rèn)識(shí)到，在重癥疾病中與左心功能受累相比，右心功能受累更具普遍性，受累嚴(yán)重或未能及時(shí)糾正，將會(huì)進(jìn)入到自主的惡性循環(huán)中，引起嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及后果，故右心功能的管理在血流動(dòng)力學(xué)治療中的重要地位被認(rèn)知而更加受到重視[7]；在新生兒ARDS的臨床管理中，右心功能的監(jiān)測(cè)與保護(hù)尚未引起足夠的重視。相對(duì)于成人，新生兒由于自身的循環(huán)生理特點(diǎn)，心功能儲(chǔ)備差，更容易發(fā)生右心功能的損害。

同時(shí)新生兒ARDS容易合并PPHN,增高的肺動(dòng)脈壓力對(duì)右心功能造成持續(xù)損害，甚至右心功能的衰竭，導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，心輸出量下降，組織器官灌注不足，必將對(duì)機(jī)體造成不可逆的影響[8]，增加了ARDS的臨床管理難度；因此早期右心功能監(jiān)測(cè)與保護(hù)理應(yīng)得到足夠的臨床重視；在成人ARDS的管理實(shí)踐中，越來(lái)越強(qiáng)調(diào)右心功能的管理[9]。由于新生兒的肺循環(huán)、體循環(huán)生后轉(zhuǎn)換的特殊性，如果合并ARDS，循環(huán)功能更容易受到損害，甚至是不可逆的影響。因此對(duì)合ARDS新的生兒兒適時(shí)右心功能監(jiān)測(cè)與保護(hù)就顯得尤為重要。

N-BNP可以作為評(píng)估新生兒呼吸障礙性疾病合并心功能損害的生物學(xué)標(biāo)志物，增高的N-BNP提示存在不同程度的心功能不全[10]，Vijlbrief等研究表明N-BNP與PAP有著很好的一致性[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并新生兒ARDS的患兒，無(wú)論治療組還是對(duì)照組，其N(xiāo)-BNP以及PAP均明顯增高，PAP增高直接影響到右心室的后負(fù)荷，右心做功增加，RV-Tei增高明顯，提示新生兒ARDS存在明確的右心功能損害[12-13]，PAP的增高導(dǎo)致右心后負(fù)荷增加，右心室收縮末期及舒張末期容積增加，根據(jù)Frank-Starling定律，右心室心肌收縮力增強(qiáng)，右心輸出量增加，這種代償在初期有利于肺循環(huán)血流的增加，一定程度上可以改善通氣/血流比值。但由于原發(fā)疾病的存在，PAP的持續(xù)增加，左心回心血量減少，左心前負(fù)荷降低，壓力負(fù)荷下擴(kuò)張的右心對(duì)左心室影響包括室間隔的移位和左心室的壓縮，兩者都會(huì)導(dǎo)致左心室充盈減少，從而導(dǎo)致左心室輸出量下降，低心輸出量狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致血壓下降以及體循環(huán)灌注不足，引起更嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，進(jìn)而惡化病情；另一方面右心室壓力持續(xù)增高甚至超過(guò)體循環(huán)壓力，會(huì)引起PPHN，這種惡性循環(huán)不早期打斷，會(huì)嚴(yán)重影響ARDS新生兒的預(yù)后。早期發(fā)現(xiàn)這種損害并予以及早干預(yù)，有著重要的臨床意義。在本研究中，治療組予以米力農(nóng)早期干預(yù)72h治療方案，動(dòng)態(tài)的PAP、N-BNP及Rv-Tei監(jiān)測(cè)表明，米力農(nóng)干預(yù)后PAP、N-BNP、Rv-Tei呈現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì)，而對(duì)照組則下降不明顯，停藥后進(jìn)一步的觀察沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PAP、 N-BNP及Rv-Tei明顯反彈的現(xiàn)象,與Vijlbrief等[14]報(bào)道一致。米力農(nóng)為磷酸二酯酶抑制劑，是非洋地黃、兒茶酚胺類(lèi)正性肌力藥物，盡管其在PPHN中的有效性與安全性尚需要隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)[15]，但其增加心肌收縮力，降低肺血管阻力，改善肺臟和全身血流動(dòng)力學(xué)的作用是明確的[16]；其作用靶點(diǎn)在肺血管及心肌細(xì)胞，具有降低肺循環(huán)、體循環(huán)血管阻力，提高舒張期心室的順應(yīng)性；因此米力農(nóng)既可以降低右心的前負(fù)荷，又可以增加心肌收縮力，且不增加后負(fù)荷與心肌氧耗量；對(duì)于合并PPHN患兒，由于醫(yī)療條件的限制不能吸入NO治療，米力農(nóng)是較為理想改善氧合以及心功能的藥物[17]，本研究的結(jié)果初步提示米力可以降低PAP、降低Rv-Tei，為理想的循環(huán)功能保護(hù)藥物。米力農(nóng)常見(jiàn)的副作用為低血壓與血小板減少，主要與給藥方式及維持時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)[18]，本研究未觀察到明顯低血壓及血小板減少現(xiàn)象的發(fā)生，考慮與早期的液體復(fù)蘇、米力農(nóng)維持量的給藥方式以及療程較短有關(guān)。

EL-Khuffash[19]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明新生兒PPHN早期予以米力農(nóng)干預(yù)可以明顯提高患兒對(duì)吸NO的反應(yīng)率，并可減少NO的吸入和機(jī)械通氣時(shí)間，顯著降低了住院費(fèi)用與縮短了住院時(shí)間。本研究表明,對(duì)ARDS的新生兒實(shí)施右心功能早期的米力農(nóng)干預(yù)其機(jī)械通氣時(shí)間、平均住院日，均明顯低于對(duì)照組；并發(fā)癥方面治療組未觀察到PPHN的發(fā)生,而對(duì)照組有6例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示早期的右心功能保護(hù)有助于病情的恢復(fù)、減少并發(fā)癥的發(fā)生并可以改善預(yù)后；病死率方面治療組低于對(duì)照組，但Fisher精確檢驗(yàn)，兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與研究對(duì)象樣本量較小有關(guān)；本研究為小樣本的臨床對(duì)照研究，初步的研究提示早期的右心功能監(jiān)測(cè)與保護(hù)，有助于總體的治療并可以改善預(yù)后，然而合并ARDS新生兒都需要不同強(qiáng)度的呼吸支持技術(shù)，機(jī)械通氣對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響可產(chǎn)生復(fù)雜的病理生理效應(yīng)，從而引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，本研究未能對(duì)不同強(qiáng)度機(jī)械通氣時(shí)，對(duì)左、右心功能的影響、肺順應(yīng)性、氣道阻力等指標(biāo)進(jìn)行深入探討。

總之，本研究結(jié)果初步提示米力農(nóng)有明顯的改善右心功能與降低PAP的作用，并可以減少PPHN的發(fā)生，由于ARDS新生兒在機(jī)械通氣的情況下往往存在復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)變化，藥物治療的同時(shí)如何動(dòng)態(tài)評(píng)估對(duì)肺循環(huán)與體循環(huán)的不同效應(yīng)，值得深入研究。