左西孟旦對體外循環(huán)肺損傷保護作用的研究進展

馮俊波 王亞朋 胡運濤 彭鵬 李俊濤 葛圣林

作者單位：230000 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)是指用一種特殊的裝置，臨時替代人的心臟和肺的工作，進行血液循環(huán)和氣體交換的技術(shù)。CPB的應(yīng)用在心臟外科發(fā)展歷史上具有革命性的意義，其使心內(nèi)直視手術(shù)變得安全可行，是目前心內(nèi)直視手術(shù)的一種必要手段。但是，作為一種非生理性的循環(huán)方式，CPB可引起全身的炎癥反應(yīng)和缺血-再灌注損傷，對全身的各個臟器造成損害，其中肺臟是受到損害最嚴(yán)重的器官之一。雖然目前體外循環(huán)設(shè)備管道及外科手術(shù)技術(shù)都有了很大的進步，但是CPB術(shù)后肺損傷依然是一種常見的心臟外科術(shù)后并發(fā)癥[1]。CPB術(shù)后肺損傷臨床表現(xiàn)差異較大，輕者僅是一過性的輕微癥狀很快可以恢復(fù)；然而重癥者也可以表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征[2]，導(dǎo)致患者術(shù)后死亡。因此，CPB術(shù)后的肺損傷及肺保護一直是研究的重點。近年來，左西孟旦(Levosimendan，LS)作為一種治療心力衰竭的藥物也被發(fā)現(xiàn)有臟器保護作用，且許多研究證實其具有明確的肺保護作用。我們總結(jié)最新的研究，就體外循環(huán)肺損傷及LS的肺保護作用做一總結(jié)。

CPB肺損傷的發(fā)生機制

CPB導(dǎo)致的肺損傷的病理生理改變主要表現(xiàn)為CPB引起的炎癥反應(yīng)引起肺小血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞聚集、活化，進而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種酶及活性氧自由基，引起肺組織細(xì)胞損傷，同時血管通透性增高并發(fā)生肺間質(zhì)性水腫，從而影響氧彌散，影響肺功能。CPB肺損傷發(fā)生的機制十分復(fù)雜，目前研究認(rèn)為，全身炎癥反應(yīng)綜合征和缺血-再灌注損傷是CPB肺損傷的主要原因[3]。

一、全身炎癥反應(yīng)綜合征

CPB時會導(dǎo)致大量炎性物質(zhì)的釋放引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，全身炎癥反應(yīng)綜合征是CPB導(dǎo)致肺損傷的重要原因之一。CPB過程中會產(chǎn)生大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。TNF-α可以直接激活細(xì)胞的凋亡程序，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，引起肺損傷[4]；另外，很多研究認(rèn)為補體系統(tǒng)的激活是CPB引起的肺損傷的始動因素[5-6]。CPB過程中，血液與管道等直接接觸，機體會產(chǎn)生大量的C3a和C5a，進而通過替代途徑激活補體系統(tǒng)[7]；CPB術(shù)后應(yīng)用魚精蛋白，中和肝素而形成的肝素-魚精蛋白復(fù)合物可導(dǎo)致C3a和C4a的升高，進而通過經(jīng)典途徑引起補體系統(tǒng)的激活；激活的補體系統(tǒng)可以又可以促進炎癥因子的釋放，并引起肺血管通透性增加及肺血管的收縮，引起肺組織水腫，導(dǎo)致肺損傷[6]。CPB引起的炎癥因子的釋放也可以激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管微栓塞，影響肺泡的氣體交換功能，引起肺損傷[8]。

二、肺部的缺血-再灌注損傷

肺組織與其他臟器不同，其有兩套血液供應(yīng)，其一是肺循環(huán)，這是肺部主要的血液供應(yīng)；還有一部分血供是來源于體循環(huán)的支氣管動脈，其供血量較少，只占肺血流量的的1%～3%。肺的生理特點造成其容易在CPB過程中發(fā)生缺血-再灌注損傷。在CPB過程中，肺循環(huán)停止，只有支氣管動脈的少量的血供，造成了肺的缺血狀態(tài)[9]。由于CPB中肺循環(huán)的停滯，低溫的血液不能充分的灌注肺組織，導(dǎo)致肺臟在CPB過程中不能有效降溫，因此肺組織在CPB過程中處于一種高溫、高代謝、高氧耗且缺血缺氧的狀態(tài)，這種狀態(tài)引起肺組織產(chǎn)生的ATP減少，而乳酸生成增加；當(dāng)CPB結(jié)束肺循環(huán)恢復(fù)后，大量的相對高溫的氧和血液涌入肺組織，導(dǎo)致大量的氧自由基產(chǎn)生和釋放，使肺血管通透性增加，肺組織水腫，肺的交換功能障礙，引起肺損傷。缺損-再灌注損傷可以引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體中產(chǎn)生大量的氧自由基，這是引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要因素[10]。另外，缺血-再灌注可以激活多種信號通路，如基質(zhì)金屬蛋白酶激活通路、多聚ADP核糖活化通路等，這些信號通路均參與肺上皮細(xì)胞的凋亡，引起肺損傷[11]。

三、肺不張

CPB過程中，肺部沒有通氣，肺泡內(nèi)氣體壓力下降；肺泡上皮細(xì)胞代謝受到嚴(yán)重的影響，產(chǎn)生的表面活性物質(zhì)減少，這些均使肺泡處于塌陷狀態(tài)，發(fā)生肺不張。由于缺血-再灌注及大量炎性物質(zhì)的產(chǎn)生，肺血管的通透性大大增加，大量液體進入肺泡，引起肺水腫、肺不張。肺不張不但降低了肺的氧和能力，而且不張的肺會引起感染，導(dǎo)致更嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥加重肺損傷[12]。

CPB肺損傷的保護措施

CPB引起的肺損傷是許多因素共同作用的結(jié)果，針對這些損傷因素，目前有許多不同的措施來進行肺保護。

一、CPB管道材料及手術(shù)技術(shù)方式的改進

在體外循環(huán)過程中，管道與血液直接接觸，被認(rèn)為是CPB引起的炎癥反應(yīng)的重要原因。因此，體外循環(huán)管道材料改進是重要的肺保護方法之一。目前體外循環(huán)管道的研究主要集中在尋找生物相容性更好的管路內(nèi)壁的涂層材料上，肝素涂層管道是人們研究的重點[13]。肝素涂層可以通過減少C3、C5的激活降低補體系統(tǒng)的激活，進而減少血小板及中性粒細(xì)胞的激活，降低白介素6、8、蛋白酶及氧自由基等炎性物質(zhì)的釋放，減輕CPB引起的肺損傷。肝素涂層管道對于主動脈阻斷時間超過60 min的復(fù)雜心臟手術(shù)，術(shù)后的肺功能指標(biāo)及臨床結(jié)局均優(yōu)于普通管道組[14]。

外科手術(shù)技術(shù)方式的改進，CPB時間大大縮短，這是減輕肺損傷的關(guān)鍵因素，尤其是近年來發(fā)展迅速的雜交手術(shù)技術(shù)，其帶來的這種改變最為明顯。雜交手術(shù)技術(shù)可以減少心臟外科手術(shù)的體外循環(huán)時間甚至避免應(yīng)用體外循環(huán)。例如：在主動脈A型夾層的治療中，應(yīng)用雜交手術(shù)技術(shù)可以避免深低溫停循環(huán)并縮短體外循環(huán)時間，減輕了肺損傷。另外，術(shù)中的肺動脈灌注，能有效降低肺的溫度，且能提供肺組織細(xì)胞代謝所需要的底物并清除細(xì)胞代謝產(chǎn)生的有害產(chǎn)物及炎癥因子，進而發(fā)揮肺保護作用。目前有部分肺灌注、全肺灌注，根據(jù)灌注的時間長短也有持續(xù)肺灌注和間斷肺灌注技術(shù)[15]。但是，肺灌注保護液沒有定論，且灌注方法不統(tǒng)一，目前大都處于臨床試驗階段。

在CPB過程中，肺部是沒有通氣的，這種呼吸暫停不僅可以導(dǎo)致肺不張，同時也能促進肺部各種酶的激活，導(dǎo)致肺損傷[16]。術(shù)中進行小潮氣量肺通氣，可以使術(shù)中肺泡內(nèi)部由一定的氣體支撐，防止了肺泡的塌陷，預(yù)防肺不張的發(fā)生，進而減輕術(shù)后肺損傷。為了保護術(shù)中操作視野，一般不加PEEP。CPB術(shù)中的肺通氣有多種策略，包括間斷通氣、持續(xù)通氣、低潮氣量通氣等，這些方法術(shù)后肺保護效果優(yōu)劣尚無定論[17]。

二、藥物的肺保護作用

藥物的肺保護作用是目前臨床上研究的熱點。很多藥物也已經(jīng)廣發(fā)應(yīng)用于臨床，目前常用的是糖皮質(zhì)激素及烏司他丁等。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于CPB術(shù)中進行肺保護已經(jīng)有多年的歷史。有研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，能降低CPB術(shù)后的炎性因子的水平，減少肺組織損傷，糖皮質(zhì)激素對肺通氣功能有改善作用[18-19]。但是，最近的一項關(guān)于糖皮質(zhì)激素對CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)及臨床結(jié)局的臨床研究顯示，CPB術(shù)后患者的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率并沒有因為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有明顯的改變[20]，因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的臨床意義尚不能完全肯定。

烏司他丁也是一種用于臨床的保護藥物。這種藥物是一種廣譜的酶抑制劑，有抗休克、抑制炎癥因子等作用，其能抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等活性，減少活性氧自由基及炎癥因子的釋放，提高術(shù)后氧和指數(shù)，改善肺功能。

左西孟旦的肺保護作用

左西孟旦(Levosimendan，LS)是一種鈣增敏劑，于2000年首先在瑞典上市，其能增加心肌收縮力又不增加心肌的氧耗，主要用于心力衰竭的治療。LS區(qū)別于傳統(tǒng)的磷酸二酯酶抑制劑及洋地黃類藥物，它是通過增加肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性來實現(xiàn)增強心肌收縮的作用。LS有其獨特的藥理學(xué)作用，這種藥物在增加心肌收縮力的同時，不影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，不引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載而導(dǎo)致心律失常，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運，不引起心肌氧耗增加和交感神經(jīng)激活；另外，LS有擴張血管平滑肌的作用，LS能激活血管平滑肌細(xì)胞表面的ATP敏感K+通道，使血管平滑肌細(xì)胞松弛，能擴張冠狀動脈、外周血管及肺動脈。左西孟旦的這些作用，可以使心肌收縮力增強，冠脈擴張，心肌血供增加，同時不增加心肌氧耗，起到了治療心力衰竭的作用。

一、LS在心力衰竭治療中的應(yīng)用

LS在治療急性心力衰竭時，可以很快穩(wěn)定血流動力學(xué)狀態(tài)、糾正低氧、改善癥狀、維護重要臟器灌注和功能[21]。LS增加急性心力衰竭患者的每搏輸出量與左心室射血分?jǐn)?shù)，改善臨床癥狀，降低B型利鈉肽水平，且安全性良好[22]。LIDO 研究表明，左西孟旦可改善急性期血流動力學(xué)和180 天生存率[23]。

二、LS的肺保護作用

隨著對LS研究的深入，有許多研究發(fā)現(xiàn)，LS有抗缺血-再灌注損傷、抗細(xì)胞凋亡及減少炎性因子產(chǎn)生的作用，具有臟器保護作用[24]。Morelli A 等在膿毒癥休克的隨機對照試研究中發(fā)現(xiàn)，相對于多巴酚丁胺組，LS可以使得小血管的微循環(huán)血流指數(shù)隨時間增加而顯著升高，進一步改善微循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)[25]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，將LS應(yīng)用于心衰患者，不但能改善患者心功能狀態(tài)，還能降低心衰患者血液中腫瘤壞死因子、白介素-6等炎性因子的水平，這說明LS有一定的抗炎作用[26]。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，LS能降低脂多糖處理的大鼠血漿中的白介素水平，改善其凝血功能，具有抗炎作用，并且能減輕肺、肝及腎臟等臟器的損傷[27]。在一項糖尿病腎病小鼠模型的研究中，應(yīng)用LS組相較于對照組，能增加血漿過氧化氫酶的活性并降低丙二醛(MDA)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量，這說明LS具有抗炎抗氧化作用，對腎臟有保護作用[28]。還有學(xué)者在豬冠脈栓塞模型的實驗中應(yīng)用LS進行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)LS能明顯抑制心肌細(xì)胞凋亡[29]。Ozturk等在一項關(guān)于LS的離體心臟灌注的實驗中發(fā)現(xiàn)，LS能上調(diào)bcl基因，具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[30]。

從上面的文獻看出，LS有明確的臟器保護作用。但是關(guān)于LS的肺保護的研究，目前僅有少量的臨床及動物實驗。Erbüyün 等觀察左西孟旦對膿毒癥早期腹膜炎、腹壓增高所致急性肺損傷的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)LS治療對減輕或減少肺細(xì)胞凋亡和炎癥有顯著作用，比多巴酚丁胺組更有效果[31]。在一項大鼠離體肺灌注的實驗中也證實，LS能擴張肺血管，降低肺血管阻力，這項研究也進行人體臨床實驗，得到了同樣的實驗結(jié)果[32]。也有學(xué)者在一項小鼠心肌缺血-再灌注后肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LS能降低肺組織中的半胱氨酸天冬氨酸酶-3、P53及Bax的表達(dá)，具有肺保護作用[33]。關(guān)于LS對體外循環(huán)肺損傷是否有保護作用，我們應(yīng)用犬建立體外循環(huán)模型進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)前靜脈注射LS和術(shù)中肺動脈灌注含LS的低溫血液均能減輕犬CPB術(shù)后肺水腫程度，降低肺組織中MDA的含量，增加SOD的含量，對肺有保護作用[34]。

LS是通過何種途徑發(fā)揮肺保護作用的，目前還不十分清楚。研究顯示，LS的抗缺血-再灌注損傷的作用有可能與其促進線粒體ATP敏感性鉀離子通道的開放有關(guān)。LS通過打開心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中的線粒體ATP敏感性鉀離子通道，可以誘導(dǎo)血管舒張，這可能與其抗缺血作用有關(guān)[35]；LS還能降低心肌細(xì)胞舒張期鈣的水平，減少了鈣超載的發(fā)生。在豬心的缺血-再灌注模型的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑格列本脲可以阻斷LS的心肌保護作用[36]。另外，在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，LS能影響細(xì)胞凋亡的信號通路，抵抗氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護作用[37-38]。LS的肺保護作用也可能和上述的這些機制有關(guān)。

左西孟旦作為一種強心藥物已經(jīng)應(yīng)用臨床多年，但是其臟器保護作用逐漸被大家研究重視。目前已有許多專家對LS的臟器保護作用達(dá)成共識，認(rèn)為LS具有抗缺血、抗凋亡、抗炎、改善外周器官微循環(huán)等機制，對腎臟、肝臟、腸道和內(nèi)臟血管系統(tǒng)、肺臟和中樞神經(jīng)系具有保護作用[39]。LS的肺保護作用已經(jīng)有許多研究，我們對其體外循環(huán)肺保護的作用也進行了動物實驗，且效果明顯。隨著對LS研究的深入，LS必將成為一種重要的體外循環(huán)肺保護藥物，發(fā)揮更為廣泛的作用。