藥品檢驗中等效區(qū)間的確定方法與應(yīng)用效果探討

康兆林 李重洋 張乃中

【摘要】目的：探討藥品檢驗中等效區(qū)間的確定方法與應(yīng)用效果。方法：采用容忍區(qū)間檢測、參數(shù)法檢測、非參數(shù)法檢測、標(biāo)準(zhǔn)品與不合格品的界限檢測方法來判斷待驗品與標(biāo)準(zhǔn)品是否等效。結(jié)果：在95 %置信區(qū)間，單側(cè)比例為76 %的樣本中容忍區(qū)間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區(qū)間在（1.127，0.887）范圍內(nèi)，則說明檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效；在10次試驗中，利用受試者工作特征曲線（ROC曲線）找到區(qū)分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標(biāo)準(zhǔn)品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效；若檢測標(biāo)準(zhǔn)品的平均值均高于不合格樣品平均值，則新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效。結(jié)論：藥品檢驗中等效區(qū)間的確定方法與應(yīng)用可確保藥品的安全性，防止不合格藥品進(jìn)入市場，為藥品研究做出了重大的貢獻(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】藥品檢驗；等效檢驗；區(qū)間檢驗；確定方法；應(yīng)用效果

【中圖分類號】R917 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）08-0194-02

隨著藥品的種類繁多，為了防止不合格藥品進(jìn)入市場，藥品檢測意義重大。為了保證藥品檢驗的準(zhǔn)確性及科學(xué)性建議采用等效區(qū)間檢驗。等效區(qū)間檢驗通過預(yù)設(shè)界值，來檢查標(biāo)準(zhǔn)樣品與受檢樣品之間是否存在差異或者等效[1-2]。目前對藥品檢驗中等效區(qū)間的檢測研究報告少。本文以此展開，探討藥品檢驗中等效區(qū)間的確定方法與應(yīng)用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 等效檢查概括

將標(biāo)準(zhǔn)品設(shè)置為C，待測品設(shè)置為T，等效區(qū)間檢測假設(shè)以均值為例，δ標(biāo)識分界線上線，-δ表示分界線下線。Ho：|μT-μC|≧δ，待則假設(shè)H1：|μT-μC|<δ；或用兩個單側(cè)來標(biāo)識：Ho（1）：μT-μC≧δ，H1（1）：μT-μC<δ及Ho（2）：μT-μC≦-δ，H1（2）：μT-μC>-δ。

根據(jù)所收集的大量數(shù)據(jù)得到的數(shù)據(jù)計算出置信區(qū)間上限（Cu），Cu=（x1-xc）-ta（v）sx1-xc和下限（CL）=（x1-xc）-ta（v） sx1-xc 。其中，x1和xc分別標(biāo)識標(biāo)準(zhǔn)品和待測品的平均值。若置信區(qū)間（CL，Cu）包含在（δ，-δ）范圍內(nèi)，或δ>Cu>CL>-δ，說明標(biāo)椎品與待測品等效。

1.2 藥品檢測步驟

藥品檢測主要分為3個步驟：（1）根據(jù)檢驗藥品的目的及建立的模型，確定相應(yīng)的等效性指標(biāo)，在藥品檢驗中對于簡單的模型多采用平行性檢驗方法，選斜率為指標(biāo)，若標(biāo)準(zhǔn)品與待檢品的變化趨勢是平行的，說明兩者具有等效性，對于復(fù)雜的模型分別采用上漸近線和下漸近線、斜率進(jìn)行對比[3]。（2）根據(jù)經(jīng)驗豐富的研究者進(jìn)行的多個研究得出的數(shù)據(jù)作為等效上限和等效下限。（3）在實際檢驗中，應(yīng)用等效上限和等效下限計算置信區(qū)間是否在等效區(qū)間范圍內(nèi)，若計算的置信區(qū)間在等效區(qū)間范圍內(nèi)，則說明標(biāo)準(zhǔn)品與待檢品等效[4]。

1.3 等效上界限和下界限的確定方法

常用的界限確定方案有五種：（1）根據(jù)《藥典》法規(guī)對各類藥品規(guī)定的等效區(qū)間來確定待測品是否屬于等效區(qū)間范圍[5]。（2）一般等效界限的確定是根據(jù)長期積累的經(jīng)驗獲得的數(shù)據(jù)，例如根據(jù)以往數(shù)據(jù)的容忍區(qū)間來確定，容忍區(qū)間是指有一定的置信度，其計算公式為x±ks，k是根據(jù)查表得出的一個系數(shù)，s表示兩者之間的差異。例：某一藥物經(jīng)過20次檢查得到的數(shù)據(jù)是99.21，98.9，99.54，99.85，98.97，99.64，99.52，99.69，99.57，99.58，100.01，100.03，99.68，98. 95，98.61，97.59，97.84，100.07，99.71，99.82。這20個數(shù)據(jù)的平均值為99.34，標(biāo)準(zhǔn)差為1.34，假設(shè)置信區(qū)間為98 %，指定比例為76 %，系數(shù)為1.756，容忍區(qū)間為99.34±1.34×1.756=（101.69，96.98）。數(shù)據(jù)說明置信區(qū)間為98 %的76 %樣品容忍區(qū)間在（101.69，96.98）范圍內(nèi)，說明樣品與標(biāo)準(zhǔn)品具有等效性。（3）實驗中收集到大量的標(biāo)準(zhǔn)品與待驗品可采取置信區(qū)間的容忍區(qū)間檢測，根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計算出95 %置信區(qū)間界限m，n的值，將置信區(qū)間的上限設(shè)置為n，下限設(shè)置為m，選擇偏離等效值遠(yuǎn)的值，若使用差值參數(shù)，等效值為0，采用max（|m|，|n|）得到最大值；若使用斜率比參數(shù)，等效值為1，采用max（1/m，n）得到最大值；若參考量只有n的非平行參數(shù)，那么就選擇最大的n值。（4）根據(jù)參數(shù)法得到結(jié)論，k值的計算方法跟上述步驟一致，求全部k值單側(cè)容忍區(qū)間的最大值作為上等效限，最小值或者負(fù)值最為下等效限。非參數(shù)法：尋找k值的第二個大值最為上等效限，并尋找該值的負(fù)數(shù)或者倒數(shù)第二負(fù)值最為下等效限[6]。（5）根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品與不合格樣品的界限確定，具體步驟如下：先收集標(biāo)準(zhǔn)藥品額歷史檢測數(shù)據(jù)，在添加不合格藥品的檢測數(shù)據(jù)，將兩者數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，利用ROC曲線，找出合適的界限，根據(jù)實際檢驗新樣品的數(shù)據(jù)，計算出相應(yīng)的斜率比和差值，若標(biāo)準(zhǔn)品的檢驗數(shù)據(jù)平均低于不合適樣品，但數(shù)據(jù)指標(biāo)在合適的界限范圍內(nèi)，則說明檢驗的新樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效。

2 結(jié)果

2.1 采用參數(shù)法計算95 %置信區(qū)間及斜率比

在95 %置信區(qū)間，單側(cè)比例為76 %的樣本中容忍區(qū)間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區(qū)間在（1.127，0.887）范圍內(nèi)，則說明檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效。見表1。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)品與不合格品檢測結(jié)果

在10次試驗中，利用ROC曲線找到區(qū)分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標(biāo)準(zhǔn)品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效；若檢測標(biāo)準(zhǔn)品的平均值均高于不合格樣品平均值，則新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效。見表2。

3 討論

隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展，等效區(qū)間檢測方法被統(tǒng)計學(xué)者廣泛利用。等效區(qū)間檢測是基于傳統(tǒng)檢驗基礎(chǔ)上發(fā)展的一種假設(shè)檢驗方法，對藥品的研發(fā)與檢測起著至關(guān)重要的作用。對于標(biāo)準(zhǔn)品與待驗品的檢驗采用傳統(tǒng)檢驗方式不夠明確和科學(xué)，而等效區(qū)間檢測對于標(biāo)準(zhǔn)品與待驗品檢驗結(jié)果是可靠的，科學(xué)的，準(zhǔn)確的。本研究就等效區(qū)間的概括和檢查方法做總結(jié)和舉例說明，重點闡述了3個檢測步驟，根據(jù)檢驗藥品的目的，確定等效性指標(biāo)；根據(jù)多個研究得出的數(shù)據(jù)得到等效上限、下限；將等效上限、下限應(yīng)用于實際檢測中，計算置信區(qū)間是否在等效區(qū)間范圍內(nèi)[7]。

常用的上、下界限確定方案有五種：（1）對于藥品法規(guī)規(guī)定的等效區(qū)間有明確規(guī)定的不需要進(jìn)行上、下界限確定，只需根據(jù)有關(guān)部門和法規(guī)規(guī)定的界限進(jìn)行檢查。（2）根據(jù)長期積累的歷史數(shù)據(jù)及經(jīng)驗獲得的數(shù)據(jù)，采用容忍區(qū)間來確定。（3）實際實驗中收集到大量的標(biāo)準(zhǔn)品與待驗品的結(jié)果，采取置信區(qū)間的容忍區(qū)間檢測。（4）采用參數(shù)法和非參數(shù)法進(jìn)行檢測。（5）根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品與不合格樣品的界限確定[8-9]。

本研究中，在95 %置信區(qū)間，單側(cè)比例為76 %的樣本中容忍區(qū)間為（1.127，0.887），如檢驗樣品置信區(qū)間在（1.127，0.887）范圍內(nèi)，則說明檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效，說明方法2、方法3中是根據(jù)歷史數(shù)據(jù)得到的結(jié)果，如果歷史數(shù)據(jù)提供的不明確或者不夠精準(zhǔn)，可直接采用容忍區(qū)間進(jìn)行檢測，如果歷史數(shù)據(jù)能準(zhǔn)確的提供容忍區(qū)間，為了確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，可采用置信區(qū)間的上、下界限來計算容忍區(qū)間。容忍區(qū)間的檢測主要利用參數(shù)法和非參數(shù)法計算，普遍的化學(xué)藥品檢驗常用的計算方式是參數(shù)法，利用參數(shù)法檢測時需要預(yù)設(shè)置信度及檢測樣品比例，根據(jù)實際檢測樣品來確定置信度為90 %或95 %，樣品比例是根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來預(yù)設(shè)的。非參數(shù)法檢測用于未知數(shù)據(jù)的檢測中，在多次試驗中選擇最大值或者最小值作為界限或者選擇第二大值和第二負(fù)值作為上、下等效限。方法5中是根據(jù)多次實驗的標(biāo)準(zhǔn)品與不合格樣品的平均值高度來確定新試驗樣品的等效結(jié)果，通過以上方式來判斷待驗樣品與標(biāo)準(zhǔn)品是否等效。本研究中，在10次試驗中，利用ROC曲線找到區(qū)分兩者的界限為9.997，不合格樣品的檢測平均值高于標(biāo)準(zhǔn)品，新檢測樣品的檢測值不高于界限9.997，說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效；若檢測標(biāo)準(zhǔn)品的平均值均高于不合格樣品平均值，新檢測的樣品的平均值不能低于9.997，可說明新檢測樣品與標(biāo)準(zhǔn)品等效，由此說明，方法5檢測方法的實際應(yīng)用價值更高。

綜上所述，藥品檢驗中等效區(qū)間的確定方法與應(yīng)用，可確保藥品的安全性，防止不合格藥品進(jìn)入市場，為藥品研究做出了重大的貢獻(xiàn)。

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