曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑治療晚期乳腺癌患者的療效分析

徐國(guó)明

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021008）

乳腺癌是一種婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，且其具有致死率高的特點(diǎn)。近年來(lái)，臨床上多采用手術(shù)、化放療及內(nèi)分泌治療等綜合治療方式對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行治療，雖有一定的治療效果，但效果不甚理想。來(lái)曲唑片是一種芳香化酶抑制劑，具有降低乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)雌激素水平的作用，但長(zhǎng)期服藥易產(chǎn)生導(dǎo)致患者內(nèi)分泌代謝紊亂[1]。曲妥珠單抗是一種特異性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2的靶向治療藥物，可阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而起到抑制癌細(xì)胞增殖、降低癌細(xì)胞微轉(zhuǎn)移速度的作用，利于控制病情發(fā)展[2]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)ν砥谌橄侔┗颊哐逄穷?lèi)抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2018年11月至2019年11月于呼倫貝爾市人民醫(yī)院進(jìn)行治療的98例乳腺癌患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各49例。對(duì)照組患者年齡42～67歲，平均（51.41±4.63）歲；腫瘤類(lèi)型：黏液腺癌19例，浸潤(rùn)性小葉癌12例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌10例，髓樣癌8例；腫瘤部位：左側(cè)28例，右側(cè)21例；TNM分期[3]：Ⅲ期27例，Ⅳ期22例。試驗(yàn)組患者年齡41～69歲，平均（52.52±4.38）歲；腫瘤類(lèi)型：黏液腺癌21例，浸潤(rùn)性小葉癌11例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌10例，髓樣癌7例；腫瘤部位：左側(cè)26例，右側(cè)23例；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期20例。兩組患者年齡、腫瘤類(lèi)型、腫瘤部位、TNM分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)影像學(xué)、組織病理檢查確診為乳腺癌者；病灶可測(cè)量者，且預(yù)計(jì)生存期≥?90 d者；卡式評(píng)分≥?70分者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝等器官功能?chē)?yán)重障礙者；合并自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；對(duì)本研究藥物存在過(guò)敏史者；入院前服用過(guò)相關(guān)藥物進(jìn)行治療者等。本研究經(jīng)呼倫貝爾市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者及家屬自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 予以?xún)山M患者CEF化療方案。分別于第1天和第8天采用500 mg/m2注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023036，規(guī)格：0.8 g/支）、70 mg/m2注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg/支]及500 mg/m2注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制藥限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g/支）進(jìn)行靜脈注滴，1次/2周。對(duì)照組患者在化療的基礎(chǔ)上采用來(lái)曲唑片（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213333，規(guī)格：2.5 mg/片）進(jìn)行口服治療，2.5 mg/次，1次/d。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組聯(lián)合注射用曲妥珠單抗[Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊(cè)證號(hào)S20181017，規(guī)格：440 mg∶20 mL]治療，首次劑量8 mg/kg體質(zhì)量靜脈滴注，之后劑量減半，1次/周，每次靜脈注射時(shí)間應(yīng)少于90 min。21 d為1個(gè)治療周期，兩組均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶基本消失，且維持時(shí)間≥?1個(gè)月；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶體積縮小 ＞ 50%，未出現(xiàn)新病灶，且維持時(shí)間≥?1個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶體積縮小 ＜ 50%或增大 ≤?25%，未出現(xiàn)新病灶，且維持時(shí)間≥?1個(gè)月；進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶體積增加 ＞ 25%或出現(xiàn)新病灶[4]?？陀^緩解率=CR率+PR率，疾病控制率=CR率+PR率+SD率。②血常規(guī)水平。分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，血紅蛋白、血小板及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均采用血常規(guī)檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。③血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平。血液采集方法同②，采用3 000 r/min的轉(zhuǎn)速行10 min的離心處理后，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析本研究數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，試驗(yàn)組患者客觀緩解率（53.06%）高于對(duì)照組（30.61%）；疾病控制率（83.67%）高于對(duì)照組（65.31%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 血常規(guī)水平 治療后，對(duì)照組患者血紅蛋白、血小板水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均較治療前降低，而試驗(yàn)組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）；治療前后試驗(yàn)組患者血紅蛋白、血小板水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血常規(guī)水平比較(?±s)

表2 兩組患者血常規(guī)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。

組別 例數(shù) 血紅蛋白(g/L) 血小板(×109/L) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 49 117.57±6.31 101.41±4.83* 171.04±6.67 153.93±6.64* 6.77±0.71 5.08±0.44*試驗(yàn)組 49 115.03±6.54 113.14±5.18 168.72±6.19 167.06±6.22 6.70±0.82 6.65±0.93 t值 1.956 11.593 1.785 10.102 0.452 10.682 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.3 血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平 治療后，兩組患者血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平比較(?±s)

表3 兩組患者血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。CA153：糖類(lèi)抗原153；CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段。

組別 例數(shù) CA153(U/mL) CEA(ng/mL) CYFRA21-1(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 49 63.21±6.99 22.33±3.12* 29.02±6.61 15.71±2.18* 7.03±1.62 2.79±0.54*試驗(yàn)組 49 62.23±7.54 13.46±2.11* 28.59±6.55 8.22±1.23* 6.99±1.57 1.71±0.49*t值 0.667 16.485 0.323 20.946 0.124 10.368 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

3 討論

乳腺癌是發(fā)生于乳腺導(dǎo)管上皮或乳腺小葉的惡性腫瘤，目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與遺傳、自身機(jī)體免疫力低下等因素有關(guān)。臨床上多對(duì)早期患者采用手術(shù)治療，但對(duì)Ⅲ和Ⅳ期患者療效欠佳，因其機(jī)體內(nèi)癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了部分轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以將病灶部位完全切除，且手術(shù)難度較高，因而找尋療效好且安全性高的乳腺癌治療藥物至關(guān)重要。來(lái)曲唑可應(yīng)用于乳腺癌的內(nèi)分泌治療，其可通過(guò)抑制芳香化酶活性，增加雌激素的抵抗作用，進(jìn)而降低惡性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，但同時(shí)降低了雌激素水平,從而易引起骨質(zhì)疏松和骨折情況的發(fā)生[5]。

曲妥珠單抗是一種可選擇性地作用于人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2原癌基因的靶向藥物，其可通過(guò)靶向抑制作用，阻礙腫瘤細(xì)胞的介導(dǎo)作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并抑制癌細(xì)胞增殖與擴(kuò)散到肝臟、腦、胸腺、淋巴結(jié)以及具有造血功能的骨髓等處，從而避免患者的免疫功能和骨髓造血功能受到損害；此外，曲妥珠單抗對(duì)正常細(xì)胞基本沒(méi)有損傷，安全性較高，患者耐受性好，無(wú)常見(jiàn)化療中的脫發(fā)、骨髓抑制等不良反應(yīng)[6]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后的客觀緩解率、疾病控制率、血紅蛋白、血小板及白細(xì)胞數(shù)水平均明顯高于對(duì)照組，提示曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑可有效提高晚期乳腺癌患者的臨床療效，減少對(duì)其造血功能的損傷。

CA153是乳腺癌最重要的特異性標(biāo)志物之一，是診斷和檢測(cè)乳腺癌的重要指標(biāo)；CEA可直觀反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及腫瘤浸潤(rùn)深度；CYFRA21-1發(fā)現(xiàn)于惡性上皮細(xì)胞癌中，具有加速細(xì)胞降解的作用[7]。曲妥珠單抗可通過(guò)結(jié)合糖蛋白P185，干預(yù)腫瘤細(xì)胞與生長(zhǎng)因子作用機(jī)制，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平低于對(duì)照組，提示赫賽汀聯(lián)合來(lái)曲唑可有效降低晚期乳腺癌患者血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平，抑制癌細(xì)胞增殖與擴(kuò)散。

綜上，曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑治療可有效提高晚期乳腺癌患者的臨床療效，減少對(duì)其造血功能的損傷，同時(shí)可降低機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平，控制病情發(fā)展，值得臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。