氯氮平與喹硫平對(duì)老年精神分裂癥患者免疫指標(biāo)和糖脂代謝的影響

辛寶泉，張 燕，王金德，王春蓮

精神分裂癥是重性精神疾病的一種， 多發(fā)于青壯年，但在首次發(fā)病的精神分裂癥住院患者中，60 歲以上約占7%，70 歲以上約占3%［1］。 可見(jiàn)老年精神分裂癥患者的比例也不小，故臨床需加強(qiáng)對(duì)老年精神分裂癥患者的關(guān)注程度。 精神分裂癥患者一般無(wú)明顯意識(shí)障礙和智能障礙，但大多病程遷延，且呈慢性化與致殘傾向，約50%患者最終可出現(xiàn)精神殘疾。 目前精神分裂癥的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，治療仍以藥物為主。 研究表明，在機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸的作用下，精神分裂癥患者常合并代謝及免疫功能異常［2］。 本研究探討抗精神病藥氯氮平與喹硫平對(duì)老年精神分裂癥患者免疫指標(biāo)和糖脂代謝的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015 年1 月 ~ 2020 年1 月上海市奉賢區(qū)精神衛(wèi)生中心收治的86 例老年精神分裂癥患者， 所有患者均符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版（CCMD-3）和國(guó)際疾病分類(lèi)第十版（ICD-lO）關(guān)于精神分裂癥或分裂樣精神障礙的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡60 ~ 75 歲，入院治療前1 月內(nèi)未服用抗精神病類(lèi)及相關(guān)藥物，CGI-S 評(píng)分（臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表）≥4 分，PANSS 評(píng)分 （陽(yáng)性與陰性癥狀量表）≥60 分。 排除合并其他器官嚴(yán)重的功能障礙、病情嚴(yán)重或不穩(wěn)定的內(nèi)科疾病如心腦血管疾病、單純性肥胖、甲狀腺功能減退癥和糖尿病、內(nèi)分泌疾病等；妊娠和哺乳期女性。 本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。 86 例老年患者隨機(jī)數(shù)表法分為氯氮平組和喹硫平組，每組43 例，兩組患者性別年齡、受教育年限、病程、PANSS 評(píng)分和BPRS 評(píng)分（簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 兩組老年精神分裂癥患者一般情況比較（）

表1 兩組老年精神分裂癥患者一般情況比較（）

項(xiàng)目 氯氮平組 喹硫平組 t/χ2 值 P 值性別（男/女） 25/18 24/19 0.047 0.828年齡（歲） 68.52 ± 3.70 67.92 ± 3.75 0.747 0.455受教育年限（年） 10.40 ± 2.80 10.84 ± 2.91 0.714 0.475病程（月） 12.50 ± 3.52 13.05 ± 3.80 0.696 0.486 PANSS 評(píng)分 97.52 ± 8.80 96.91 ± 8.12 0.334 0.738 BPRS 評(píng)分 55.56 ± 6.20 54.90 ± 6.01 0.501 0.616

1.2 方法 氯氮平組：口服氯氮平（上海市醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)、批號(hào)110501、規(guī)格25 mg/片），起始服用劑量為25 mg/次，2 次/d 于早晚服用，1 周內(nèi)劑量增至 200 ~ 400 mg/d，3 次/d。喹硫平組： 口服喹硫平 （江蘇豪森制藥公司生產(chǎn)、 批號(hào)120902、 規(guī)格 25 mg/片）， 起始服用劑量為 25 mg/次，2 次/d于早晚服用，1 周內(nèi)劑量增至 300 ~ 750 mg/d，3 次/d。 服藥療程為8 周，治療期間禁止攝入高糖高脂肪食物。 于治療前和治療后第8 周采集所有患者空腹靜脈血檢測(cè)甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、胰島素（Fins）、空腹血糖（FBG）和 CD3、CD4、CD8 T 細(xì)胞比例。 計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（IRI）和胰島素敏感指數(shù)（ISI）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，方差不齊采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 以P < 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較 兩組患者治療前TG、TC、HDL 和 LDL 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后兩組 TG、TC、LDL 水平均升高，HDL 水平均降低， 且氯氮平組TG、TC、LDL 水平均高于喹硫平組，HDL 水平低于喹硫平組， 其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=2.221、2.543、2.928、3.698，P < 0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組老年精神分裂癥患者治療前后血脂水平比較（）

表2 兩組老年精神分裂癥患者治療前后血脂水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP < 0.05；與氯氮平組比較，bP < 0.05

組別 例數(shù) TG TC HDL LDL氯氮平組 43治療前 0.97 ± 0.30 4.26 ± 1.41 1.70 ± 0.51 2.14 ± 0.72治療后 1.86 ± 0.52a 6.65 ± 2.02a 1.01 ± 0.32a 3.88 ± 1.28a喹硫平組 43治療前 0.96 ± 0.31 4.27 ± 1.40 1.68 ± 0.52 2.18 ± 0.74治療后 1.41 ± 0.48ab 5.29 ± 1.72ab 1.28 ± 0.38ab 2.80 ± 0.96ab

2.2 兩組患者治療前后FBG 和胰島素相關(guān)指標(biāo)水平比較兩組患者治療前 FBG、Fins、ISI 和 IRI 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）， 治療后兩組 Fins、IRI 水平均升高，ISI 水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 氯氮平組FBG 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；喹硫平組血糖升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05）。 治療后氯氮平組和喹硫平組組間FBG、Fins、ISI 和 IRI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=0.272、0.223、0.429、0.393，P > 0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組老年精神分裂癥患者治療前后FBG 和胰島素相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組老年精神分裂癥患者治療前后FBG 和胰島素相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP < 0.05

組別 例數(shù) FBG Fins ISI IRI氯氮平組 43治療前 4.28 ± 1.42 7.20 ± 2.21 -2.42 ± 0.75 1.56 ± 0.52治療后 5.95 ± 1.80a 9.49 ± 3.01a -2.90 ± 0.81a 1.98 ± 0.66a喹硫平組 43治療前 4.32 ± 1.41 7.18 ± 2.26 -2.39 ± 0.71 1.50 ± 0.51治療后 4.64 ± 1.39 9.78 ± 3.02a -2.82 ± 0.83a 2.13 ± 0.71a

2.3 兩組患者治療前后CD3、CD4、CD8 細(xì)胞比例比較 兩組患者治療前CD3、CD4、CD8 細(xì)胞比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 治療后兩組 CD3、CD4 細(xì)胞比例均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 氯氮平組CD8 細(xì)胞比例降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），喹硫平組CD8 細(xì)胞比例升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后氯氮平組CD4 細(xì)胞比例高于喹硫平組（t=2.772，P < 0.05），組間 CD3 細(xì)胞比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.623，P > 0.05），治療后氯氮平組CD8細(xì)胞比例高于喹硫平組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.025，P <0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組老年精神分裂癥患者治療前后CD3、CD4、CD8細(xì)胞比例比較（）

表4 兩組老年精神分裂癥患者治療前后CD3、CD4、CD8細(xì)胞比例比較（）

注：與同組治療前比較，aP < 0.05；與氯氮平組比較，bP < 0.05

組別 例數(shù) CD3（%） CD4（%） CD8（%）氯氮平組 43治療前 57.60 ± 6.54 26.52 ± 5.48 22.70 ± 2.10治療后 66.95 ± 7.90a 29.30 ± 5.56a 19.95 ± 1.86a喹硫平組 43治療前 57.26 ± 6.30 26.96 ± 5.12 22.16 ± 2.05治療后 68.32 ± 8.01a 35.68 ± 6.32ab 23.50 ± 1.52ab

3 討論

目前， 精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明可能與遺傳、環(huán)境影響、病毒感染和內(nèi)分泌代謝紊亂等因素有關(guān)［3］。 盡早和有效的治療可顯著緩解精神分裂癥的癥狀，延緩其發(fā)作和減少?gòu)?fù)發(fā)，從而改善預(yù)后，有效的藥物治療對(duì)初診的精神分裂癥患者具有重要的意義［4］。 但服用抗精神分裂癥藥物時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可使患者發(fā)生血糖和血脂代謝紊亂。尤其對(duì)于自身機(jī)體功能下降、可能合并了一些基礎(chǔ)性內(nèi)科疾病的老年精神分裂癥患者而言，長(zhǎng)期用藥依從性差，還有增加其糖尿病和心腦血管疾病的病情和發(fā)生合并癥的風(fēng)險(xiǎn)［5］。

氯氮平和喹硫平均屬于非典型類(lèi)抗精神分裂癥藥物。 臨床研究已表明， 二者可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT2 和DA2 受體，對(duì)其作用表現(xiàn)為平衡拮抗，氯氮平和喹硫平均可有效的治療精神分裂癥患者的陽(yáng)性、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀等，可有效的改善患者的認(rèn)知功能， 藥物特點(diǎn)表現(xiàn)為不良反應(yīng)小，患者有較好的耐受性和依從性，在臨床已廣泛用于精神分裂癥的治療［6］。 氯氮平的藥理作用的機(jī)制為對(duì)D1、5-HT2受體阻滯作用比值較D2 大，抗腎上腺素和抗膽堿作用，及較強(qiáng)的 D3、D4、5-HT2A 與 5-HT2C 的拮抗作用，氯氮平仍在國(guó)內(nèi)廣泛使用，但國(guó)外學(xué)者主張慎用［7］。 喹硫平的藥理作用特點(diǎn)為抗組織胺H1 和腎上腺受體性能較抗D2 受體強(qiáng)， 抗膽堿、5-HT2A 與抗 D2 受體作用相似［8］。

本研究?jī)山M患者治療前TG、TC、HDL 和 LDL 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 治療后兩組 TG、TC、LDL 水平均升高，HDL 水平均降低， 且氯氮平組TG、TC、LDL 水平均高于喹硫平組，HDL 水平低于喹硫平組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示氯氮平和喹硫平均可導(dǎo)致患者血脂代謝異常。 原因可能為二者均可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用使患者日常活動(dòng)減少和睡眠增加，藥物對(duì)食欲調(diào)節(jié)中樞的作用使食欲增強(qiáng)，能量相對(duì)過(guò)剩和脂肪存儲(chǔ)增加，從而導(dǎo)致精神分裂癥患者發(fā)生肥胖和代謝異常。 H1、5-HT2C 和DA2 受體的阻滯亦與患者肥胖和血脂代謝異常有關(guān)［9］。 因此，在初診的精神分裂癥患者應(yīng)選擇鎮(zhèn)靜作用較小的藥物，減少脂肪攝入，增加鍛煉，同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血脂水平。本研究中，氯氮平組TG、TC 和LDL 水平升高幅度和HDL 降低的水平均大于喹硫平組，提示氯氮平對(duì)導(dǎo)致患者血脂代謝異常的作用較喹硫平更顯著， 考慮與氯氮平抗腎上腺素和5-HT 作用更強(qiáng)有關(guān)。

研究表明， 氯氮平可導(dǎo)致精神分裂癥患者糖代謝異常，可表現(xiàn)為糖耐量降低、血管升高，從而引發(fā)糖尿病［10］。 本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前FBG、Fins、ISI 和IRI 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 治療后兩組 Fins、IRI 水平均升高，ISI 水平均降低；氯氮平組FBG 升高； 喹硫平組血糖升高， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 治療后氯氮平組和喹硫平組組間 FBG、Fins、ISI 和 IRI 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 提示氯氮平和喹硫平均可影響患者的糖代謝，但二者的影響程度相當(dāng)，喹硫平組血糖升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量相對(duì)較小有關(guān)。 精神分裂癥患者糖代謝異常為一過(guò)性或持續(xù)性的，即與精神分裂癥急性期或疾病本身有關(guān)還有待于進(jìn)一步研究［11］。

機(jī)體免疫應(yīng)答將抗原分子呈遞給CD4 細(xì)胞， 在細(xì)胞因子的作用下使其活化。CD8 細(xì)胞可負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答而形成保護(hù)性功能［12］。 研究表明，喹硫平具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制效應(yīng)性 T 細(xì)胞的增殖，減輕局部病灶 T 細(xì)胞的侵潤(rùn)［13］。 在自身免疫性疾病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型給予喹硫平，能預(yù)防實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病，能減輕疾病癥狀、縮短病程，表明喹硫平對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生自身免疫性腦脊髓炎具有良好的防治效果［14］。 本研究中，兩組患者治療前 CD3、CD4、CD8 細(xì)胞比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 治療后兩組CD3、CD4 細(xì)胞比例均升高，氯氮平組CD8 細(xì)胞比例降低，喹硫平組CD8 細(xì)胞比例升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后氯氮平組CD4 細(xì)胞比例高于喹硫平組，組間CD3 細(xì)胞比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后氯氮平組CD8 細(xì)胞比例高于喹硫平組。 提示氯氮平和喹硫平均可在一定程度上糾正患者免疫功能紊亂，喹硫平組CD4 和CD8 細(xì)胞升高幅度較喹硫平組高， 而氯氮平組CD8細(xì)胞比例還有一定程度的下降，提示其恢復(fù)可能滯后，亦有待于進(jìn)一步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

此外，本研究中患者的疾病類(lèi)型限制了研究病例的納入難易程度，故本研究的樣本量有限；同時(shí)納入的是老年精神分裂患者， 因人體各器官功能隨年齡增大呈不同程度降低，故研究藥物的具體攝入劑量是由臨床根據(jù)老年患者的耐受性進(jìn)行用藥劑量允許范圍內(nèi)的調(diào)整。

綜上所述，氯氮平和喹硫平均可導(dǎo)致老年精神分裂癥患者的糖脂代謝異常和部分糾正患者免疫功能紊亂，喹硫平對(duì)患者的糖脂代謝的影響相對(duì)較小，較氯氮平更好的糾正免疫功能紊亂。