非典型抗精神病藥物治療癡呆精神行為癥狀的效果

王小麗, 唐牟尼, 張若曦

(1. 湖北省武漢市精神衛(wèi)生中心 精神科, 湖北 武漢, 430012;2. 湖北省武漢市心理醫(yī)院 抑郁病區(qū), 湖北 武漢, 430012; 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院,3. 老年科, 4. 情感障礙科, 廣東 廣州, 510370)

癡呆是目前社會(huì)面臨的重要公共衛(wèi)生服務(wù)問題之一[1]。精神行為癥狀(BPSD)是癡呆的主要癥狀之一[2]。隨著病程的進(jìn)展，幾乎所有癡呆患者都會(huì)出現(xiàn)BPSD, 包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮等異常行為，以及飲食和睡眠紊亂，給社會(huì)和家庭帶來很大的負(fù)擔(dān)[3], 且使患者過早入住照料機(jī)構(gòu)[4], 降低患者及其照顧者的生活質(zhì)量[5]。目前，國內(nèi)外對于非典型抗精神病藥治療BPSD存在廣泛爭議[6], 美國食品藥物管理局(FDA)曾發(fā)出警告稱新型非典型抗精神病藥可能會(huì)增高癡呆患者病死率及不良事件發(fā)生率[7]。但有研究[8]認(rèn)為，長期小劑量使用非典型抗精神病藥治療癡呆的BPSD可能有助于改善預(yù)后。本研究探討非典型抗精神病藥治療BPSD的療效和安全性，以及對患者認(rèn)知和生活功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年1月廣東省廣州市腦科醫(yī)院門診及住院部具有BPSD的癡呆患者118例。入組標(biāo)準(zhǔn): 符合美國精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-Ⅳ)》癡呆標(biāo)準(zhǔn)者; 伴有明顯的行為和精神癥狀，神經(jīng)精神問卷(NPI)量表評分≥4分者。排除標(biāo)準(zhǔn): 有嚴(yán)重軀體疾病及其他腦器質(zhì)性疾病者; 有酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史患者; 其他類型癡呆者。所有患者或監(jiān)護(hù)人均知情且簽署知情同意書。本研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

將連續(xù)入組的癡呆患者隨機(jī)分成4組，對照組不用抗精神病藥(n=32), 可以使用促認(rèn)知藥物治療。其余3組分別使用利培酮(利培酮組,n=22)、喹硫平(喹硫平組,n=29)、奧氮平(奧氮平組,n=35)進(jìn)行治療，藥物從小劑量開始，緩慢加量。利培酮0.5～2.0 mg/d; 喹硫平25.0～200.0 mg/d; 奧氮平用量為2.5～10.0 mg/d。在基線期和治療后第2、4、6、8、12、16周用NPI量表評估BPSD; 在基線期和治療后第2、4、12、16周用簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)評估4組認(rèn)知功能; 在基線期和治療后第16周用日常生活能力量表(ADL)評估4組日常生活能力。

1.3 觀察指標(biāo)

病例資料表: 為自編的基本信息調(diào)查問卷，由研究人員對入組患者基本情況進(jìn)行詳細(xì)記錄。

量表評估: 采用NPI-12評估癡呆患者BPSD, 包括妄想、幻覺、激越/攻擊性、抑郁、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠/夜間行為、食欲/進(jìn)食障礙共12個(gè)條目，必須通過詢問與患者密切接觸的知情人來評估患者2周內(nèi)BPSD的頻率、嚴(yán)重程度，以及這些癥狀造成知情人的痛苦程度。采用MMSE評估認(rèn)知水平，包括定向力、記憶力、計(jì)算力和注意力、回憶力和語言能力。采用ADL評估患者日常生活能力，包括軀體生活自理量表(PSMS)和工具性日常生活能力量表(IADL)。使用副反應(yīng)量表(TESS)評估患者治療期間出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。所有量表由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師負(fù)責(zé)評分的評定，以保證評分結(jié)果的一致性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。性別、受教育程度、婚姻等分類資料比較行卡方檢驗(yàn)，年齡、病程等計(jì)量資料行t檢驗(yàn)。利用方差分析進(jìn)行多組各量表評分比較; 采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行百分率的比較; 采用LSD法進(jìn)行兩兩比較。不滿足正態(tài)分布的使用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組社會(huì)人口學(xué)資料比較

本研究基線期共入組符合要求的癡呆患者118例，其中服用奧氮平患者35例(29.7%), 服用利培酮患者22例(18.6%), 服用喹硫平患者29例(24.6%), 未服用任何抗精神病藥患者32例(27.1%)。奧氮平平均劑量為(3.60±1.62) mg/d; 利培酮平均劑量為(0.94±0.54) mg/d; 喹硫平平均劑量為(80.46±44.28) mg/d。4組患者在年齡、病程、性別、教育、婚姻、氯丙嗪當(dāng)量、認(rèn)知藥物使用方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利培酮組住家患者人數(shù)多于其他3組，奧氮平組有癡呆家族史的患者人數(shù)多于其他3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組社會(huì)學(xué)人口資料比較

2.2 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后NPI評分比較

奧氮平組、喹硫平組治療后各訪視點(diǎn)NPI評分低于基線期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。利培酮組第8周末NPI評分低于基線期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.79,P=0.021)。對照組治療后各訪視點(diǎn)的NPI評分均低于基線期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各個(gè)訪視點(diǎn)脫落的病例未統(tǒng)計(jì)。見表2。

表2 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后NPI總分比較 分

比較4組各個(gè)訪視點(diǎn)NPI評分與基線期相比的減分率發(fā)現(xiàn)(減分率為各個(gè)訪視點(diǎn)NPI得分減基線期得分，然后除以基線期得分)，第4、6、8、16周末NPI評分減分率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在第4周末，奧氮平組、喹硫平組NPI評分減分率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。在第6、8、16周末，奧氮平組減分率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。奧氮平組、利培酮組、喹硫平組在各訪視點(diǎn)的NPI減分率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組各訪視點(diǎn)與基線期NPI減分率比較[M(P25, P75)]

2.3 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后MMSE評分比較

4組治療后各訪視點(diǎn)MMSE評分與基線期相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后MMSE得分比較 分

2.4 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組和對照組治療前后日常生活能力比較

對照組第16周末ADL、PSMS、IADL得分均高于基線期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 4組治療前后日常生活能力比較 分

2.5 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組副反應(yīng)和不良事件發(fā)生情況比較

利培酮組口干發(fā)生率高于喹硫平組和奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表6。

表6 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組TESS量表分析比較[n(%)]

整個(gè)研究過程中，發(fā)生的不良事件有感染(肺部感染、上呼吸道感染、尿路感染)、心衰心梗、骨折、腦卒中。4組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但奧氮平組心力衰竭及心肌梗死發(fā)生率高于其他組，奧氮平組中發(fā)生腦卒中1例。見表7。

表7 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

2.6 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫落率及原因

奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組各個(gè)訪視點(diǎn)脫落率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。調(diào)查脫落原因?yàn)榧覍僖笸顺?、患者不愿服藥、?yán)重軀體疾病、失訪。對照組療效不佳而脫落者多于其他組，奧氮平組因軀體疾病嚴(yán)重而脫落者多于其他組，見表8、表9。

表8 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫落情況比較[n(%)]

表9 奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組脫訪原因調(diào)查[n(%)]

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，利培酮組、喹硫平組、奧氮平組以及對照組的癡呆患者BPSD均有改善，且奧氮平組及喹硫平組療效優(yōu)于利培酮組，但3組之間安全性沒有顯著性差異，與國內(nèi)外相關(guān)研究[9-10]一致。本研究還顯示，奧氮平、利培酮、喹硫平藥物治療后，前4周NPI減分率增高，而此后NPI減分率變化幅度較小，可能提示抗精神病藥物用藥治療后1個(gè)月內(nèi)的BPSD改善效果較好，此后BPSD改善幅度較小。研究[11]認(rèn)為，在短期內(nèi)使用抗精神病藥治療癡呆BPSD有明顯效果，但對于長期治療(超過6個(gè)月)療效有爭議。有研究[12]認(rèn)為，非典型抗精神病藥的不良事件的高發(fā)生率可能抵消了其所獲得的益處。研究[13]認(rèn)為，在長期住院的癡呆患者中，非典型抗精神病藥物治療顯著改善了BPSD, 但也增高了不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。非典型抗精神病藥物治療時(shí)間每增加90 d, 不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。相關(guān)Meta分析[14]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥停藥組和持續(xù)使用抗精神病藥組BPSD的嚴(yán)重程度變化沒有顯著差異，但是停藥組BPSD癥狀惡化的患者所占比例顯著高于持續(xù)使用抗精神病藥組，該研究還發(fā)現(xiàn)停藥組病死率低于持續(xù)用藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一研究[15]也認(rèn)為，單純減少或者停止抗精神病藥物的使用并不會(huì)為癡呆患者帶來益處，反而使患者BPSD的轉(zhuǎn)歸更差。本研究結(jié)果也支持癡呆患者BPSD是獲益于非典型抗精神病藥治療，但本研究時(shí)間較短，今后需延長研究時(shí)間，以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

本研究中，治療后奧氮平組、利培酮組、喹硫平組、對照組的MMSE評分無顯著變化，提示4組癡呆患者的認(rèn)知功能可能沒有明顯受損。治療前后日常生活能力比較發(fā)現(xiàn)，奧氮平組、利培酮組、喹硫平組與基線期相比ADL、PSMS、IADL得分無顯著差異，而對照組第16周末ADL、PSMS、IADL得分均顯著高于基線期得分，提示使用藥物3組患者的日常生活能力沒有顯著變化，而對照組日常生活能力有惡化，可能與治療后3組藥物組的BPSD明顯改善，而對照組BPSD只有輕微改善有關(guān)。由此提示，奧氮平、利培酮、喹硫平可能因BPSD的改善而減輕其對日常生活能力的影響。這與國內(nèi)外有關(guān)非典型抗精神病藥物治療癡呆BPSD的研究[16]結(jié)果一致。但有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，喹硫平的使用與認(rèn)知能力下降增加相關(guān)，接受抗精神病藥物治療患者的認(rèn)知功能比對照組患者下降更快[18], 研究結(jié)果與本研究不一致，原因可能是本研究時(shí)間較短，且經(jīng)治療后BPSD明顯緩解，減少了其對患者社會(huì)生活功能的損害。

本研究比較各組藥物副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)利培酮組比其他3組口干的發(fā)生率高，其他副反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異，提示非典型抗精神病藥和對照組的耐受性沒有顯著差異。整個(gè)研究過程中發(fā)生的不良事件有感染(肺部感染，上呼吸道感染，尿路感染)、心力衰竭及心肌梗死、骨折、腦卒中。4組不良事件的發(fā)生率無顯著差異。此外，奧氮平組的不良事件總發(fā)生率高于其他組，心力衰竭及心肌梗死的發(fā)生率高于其他組，發(fā)生腦卒中1例，但與其他組比較差異不顯著。這可能與奧氮平更易引起代謝綜合征有關(guān)。非典型抗精神病藥引發(fā)腦血管不良事件的潛在機(jī)制可能是血栓栓塞、心血管反應(yīng)(如體位性低血壓、心律失常)及過度鎮(zhèn)靜所導(dǎo)致的脫水和血液濃縮、高泌乳素血癥[19]。其他研究認(rèn)為，使用奧氮平和利培酮患者發(fā)生腦血管不良事件是由一些血管危險(xiǎn)因素(房顫、糖尿病、血脂異常、高血壓)治療不當(dāng)或未經(jīng)處理引起的。

本研究中，奧氮平組平均隨訪時(shí)間為9.46周，利培酮組平均隨訪時(shí)間為8.41周，喹硫平組平均隨訪時(shí)間為11.24周，對照組平均隨訪時(shí)間為11.72周。調(diào)查脫訪原因包括家屬要求退出、患者不愿服藥、效果不明顯及軀體情況嚴(yán)重、失訪。4組在各個(gè)訪視點(diǎn)的脫落率及脫落原因無顯著差異，但對照組因效果不明顯而脫落者多于其他組，奧氮平組因軀體疾病嚴(yán)重而脫落者多于其他組。本研究中，奧氮平組因不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生率高而停藥，使患者過早地退出研究，因此隨訪時(shí)間較短。而利培酮組可能由于藥物劑量小，療效稍差，且錐體外系副反應(yīng)重，使患者過早地退出研究，故隨訪時(shí)間較短。藥物組脫落原因中，家屬自愿退出所占比例最大，可能與藥物組的藥物副反應(yīng)或療效未達(dá)到患者家屬預(yù)期有關(guān)。本研究存在一些局限性，樣本量不足，隨訪期間脫落率高，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討，以指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，抗精神病藥物治療癡呆BPSD安全有效，對患者認(rèn)知功能沒有顯著影響，且有助于減輕BPSD對日常生活能力的損害。但若長期治療，需小劑量用藥，且要全面評估患者的綜合情況，包括其他軀體疾病以及合并用藥之間的相互作用，治療期間隨時(shí)根據(jù)癥狀及軀體情況調(diào)整用藥量。