非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者超敏C反應(yīng)蛋白及血脂代謝的影響

田琛妍 孫 劍 陳方斌 閆同軍 蔡戰(zhàn)魁 強(qiáng) 亮 趙 彬 史建平 潘 佳 潘園園 張 雋

①中國.江蘇大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(江蘇鎮(zhèn)江)　212013　E-mail：xixiblue222@eyou.com?、诮夥跑姷?02醫(yī)院精神科(江蘇常州)　213003　△通訊作者

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·論著·(精神衛(wèi)生)

非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者超敏C反應(yīng)蛋白及血脂代謝的影響

田琛妍①孫 劍②△陳方斌②閆同軍②蔡戰(zhàn)魁②強(qiáng) 亮②趙 彬②史建平②潘 佳②潘園園②張 雋②

①中國.江蘇大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(江蘇鎮(zhèn)江)212013E-mail：xixiblue222@eyou.com②解放軍第102醫(yī)院精神科(江蘇常州)213003△通訊作者

目的:探討4種非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者超敏C反應(yīng)蛋白及血脂代謝的影響。方法:將115例連續(xù)住院的精神分裂癥患者隨機(jī)分為氯氮平組(29例)、利培酮組(29例)、奧氮平組(28例)、阿立哌唑組(29例)，設(shè)正常對照組(30例)。均觀察12周。在治療前和治療12周后分別檢測各組的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A1(APoA1)、載脂蛋白B(APoB)。測量身高和體重，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。結(jié)果:①12周后氯氮平組、利培酮組、奧氮平組的hs-CPR(t=-3.512，-21.272，-3.364)、TG(t=-3.431，-3.442，-3.766)、TC(t=-3.260，-17.395，-17.626)、HDL(t=7.634，10.932，8.627)、LDL(t=-3.910，-4.339，-4.274)、BMI(t=-69.570，-33.204，-60.610)均較前有明顯差異(P<0.05)；奧氮平組還包括ApoB較前有明顯差異(t=-3.173,P<0.05)；阿立哌唑組TC(t=-18.974)、LDL(t=-3.230)、BMI(t=-4.743)較前有明顯差異(P<0.05)；健康對照組的各項(xiàng)指標(biāo)較前均無明顯差異(P>0.05)；②治療12周后各組通過LSD兩兩比較：氯氮平組、奧氮平組患者h(yuǎn)s-CRP明顯升高(P<0.05)；氯氮平組、利培酮組和奧氮平組的TC、HDL明顯升高(P<0.05)；氯氮平組的BMI明顯高于其他4組(P<0.05)。結(jié)論:氯氮平、利培酮、奧氮平均有導(dǎo)致hs-CPR、血脂及BMI增高的可能性，將來可能發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高。

非典型抗精神病藥；超敏C反應(yīng)蛋白；血脂；精神分裂癥

非典型抗精神病藥的應(yīng)用目前已越來越廣泛，其導(dǎo)致的血脂代謝異常和心血管疾病的不良反應(yīng)[1]也越來越受到人們的重視，但產(chǎn)生這一機(jī)制的原因較為復(fù)雜。內(nèi)科健康研究(PHS)表明，與總膽固醇(TC)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在正常值75%以下的人群相比,僅總膽固醇(TC)增高的人群其患冠心病的危險(xiǎn)性增加2.3倍，而超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)增高的人群其危險(xiǎn)性增加1.5倍。而總膽固醇(TC)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均增高的人群，其發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性增加到了5倍[2]。hs-CRP和血脂聯(lián)合預(yù)測模式是當(dāng)前預(yù)測冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最佳模式[3]。以往對于抗精神病藥引起血脂代謝的研究[4-6]較多，本文主要探討非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者超敏C反應(yīng)蛋白和血脂代謝的影響。

1　對象與方法

1.1對象

為2013年8月-2014年12月在解放軍第102醫(yī)院連續(xù)住院的精神分裂癥患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲，性別不限，漢族；③無酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史。排除感染、心血管、免疫、內(nèi)分泌、腫瘤等軀體疾病，女性患者排除妊娠期、哺乳期，近半年內(nèi)未服用激素或免疫調(diào)節(jié)劑，2周內(nèi)未服用抗精神病藥物。共122例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為4個(gè)研究組，分別給予氯氮平、利培酮、奧氮平和阿立哌唑。并設(shè)立正常對照組，共30例，均為來自解放軍第102醫(yī)院精神科病房的健康陪護(hù)人員，排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。

各組給予醫(yī)院食堂的統(tǒng)一飲食，本研究已經(jīng)通過102醫(yī)院倫理委員會(huì)討論，所有參與者均簽署知情同意書。

最終共115例完成實(shí)驗(yàn)，脫落7例，其中1例來自氯氮平組，因并發(fā)肺炎而自動(dòng)脫落；有4例為自動(dòng)出院而脫落，利培酮組及阿立哌唑組各1例，奧氮平組2例；有2例因?yàn)榫癜Y狀控制不佳換藥而自動(dòng)脫落，利培酮組和阿立哌唑組各1例。脫落病例不納入統(tǒng)計(jì)。

將5個(gè)組治療前的一般資料采用單因素方差分析顯示，各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

1.2方法

1.2.1給藥方法藥物均從小劑量逐漸加至治療量，氯氮平組為350～550 mg/d，平均劑量(423.1±28.3)mg/d；利培酮組4～6mg/d，平均劑量(4.0±2.1)mg/d；奧氮平組10～20mg/d，平均劑量(15.2±4.9)mg/d；阿立哌唑組15～30mg/d，平均劑量(18.5±5.3)mg/d。

表1　5個(gè)組的一般資料比較±s)

1.2.2血標(biāo)本的收集和儲(chǔ)存5個(gè)組在早上6點(diǎn)到7點(diǎn)之間采集前臂靜脈血(治療前和第12周末各檢測1次)，采集10mL血并置于分離膠-促凝管中，分離血清用于檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A1(APoA1)、載脂蛋白B(APoB)。

1.2.3體質(zhì)量指數(shù)測定在治療前和治療的第12周末分別測量5個(gè)組的身高和體重，并分別計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。

1.3統(tǒng)計(jì)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別采用單因素方差分析，配對t檢驗(yàn)和LSD兩兩比較。

2　結(jié)　果

2.15個(gè)組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較

采用配對樣本的t檢驗(yàn)顯示，治療12周后氯氮平組、利培酮組、奧氮平組的hs-CPR、TG、TC、HDL、LDL、BMI均較前有明顯差異(P<0.05)；奧氮平組還包括ApoB較前有明顯差異(P<0.05)；而阿立哌唑組TC、LDL、BMI較前有明顯差異(P<0.05)；對照組各項(xiàng)指標(biāo)較前均無明顯差異(P>0.05)，見表2。

2.2治療后5個(gè)組各項(xiàng)指標(biāo)的差異性比較

采用單因素方差分析以及LSD兩兩比較顯示，5個(gè)組的hs-CRP不相等(F=2.984，P<0.05)；兩兩比較顯示，氯氮平組、奧氮平組患者治療后hs-CRP明顯高于對照組和阿立哌唑組，且差異有顯著性(P<0.05)。5個(gè)組的TC不相等(F=5.096，P<0.05)；兩兩比較顯示，氯氮平組、利培酮組和奧氮平組的TC明顯高于對照組和阿立哌唑組，且差異有顯著性(P<0.05)；而氯氮平組、利培酮組和奧氮平組3組之間比較無顯著性差異。5個(gè)組患者的HDL不相等(F=6.759,P<0.05)，兩兩比較顯示，氯氮平組、利培酮組和奧氮平組的HDL明顯高于對照組和阿立哌唑組，且差異具有顯著(P<0.05)，而氯氮平組、利培酮組和奧氮平組3組之間無顯著性差異。5個(gè)組的TG、LDL、AP0A1、AP0B無顯著性差異(P>0.05)；5個(gè)組的BMI不相等(F=32.235，P<0.01)，兩兩比較顯示，氯氮平組的BMI明顯高于其他4組，且差異具有顯著性(P<0.05)，說明氯氮平組BMI水平最高，其次奧氮平組的BMI明顯高于利培酮組、阿立哌唑組和對照組，且差異具有顯著性(P<0.05)，說明奧氮平組BMI僅次于氯氮平組，而其余3組無顯著性差異,見表2。

表2　5個(gè)組在治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較±s)

注：a表示與對照組相比差異有顯著性(P<0.05)；b表示與阿立哌唑組相比差異有顯著性P<0.05)；c表示與奧氮平組相比差異有顯著性(P<0.05)；d表示與利培酮組相比差異有顯著性(P<0.05)

3　討　論

CRP是一種較敏感的急、慢性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，而hs-CRP則是在檢測的靈敏度上更為精確。hs-CRP是由活化巨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)刺激肝細(xì)胞后產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP可以促進(jìn)動(dòng)脈的粥樣硬化：hs-CRP可以在動(dòng)脈粥樣病變局部沉積；誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞分泌和表達(dá)黏附分子和化學(xué)趨化因子[7-8]；誘導(dǎo)IL-6和內(nèi)皮素-1的分泌；減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的活性和表達(dá)[9]。從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，最終導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的形成[10]，而且與心血管疾病關(guān)系密切[11-12]。一系列研究表明，hs-CRP不僅可以用來有效地預(yù)測心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也可以用來評估未來6～10年間出現(xiàn)心血管疾病的可能性。美國內(nèi)科健康研究(PHS)顯示，在最高組別的hs-CRP患者，其未來發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)是健康人的2倍；而其發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是健康人的3倍，發(fā)生外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)則增加到4倍。歐洲監(jiān)測冠心病發(fā)展趨勢及確診該疾病的Augsburg研究則顯示,最高組別的hs-CRP患者，在未來冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病危險(xiǎn)是健康人的2.6倍[13]。Morrow[14]等對一組健康人群進(jìn)行了為期2年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)hs-CRP分別為0.05～<1.00 mg/L、1.00～<3.00mg/L和3.00～<10.00mg/L時(shí)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率分別為1.6%、3.7%和6.1%。說明隨著hs-CRP的增高，急性冠脈綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。本研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平組、利培酮組和奧氮平組在治療12周后不僅引起血脂的增高，還引起了hs-CRP的明顯增高，而阿立哌唑組和正常對照組的hs-CRP無明顯增高，說明服用氯氮平、利培酮、奧氮平的精神分裂癥患者未來可能發(fā)生心血管疾病的幾率要明顯增加。

2011年國內(nèi)的一項(xiàng)僅比較奧氮平和阿立哌唑的研究[15]顯示，精神分裂癥患者在分別使用奧氮平和阿立哌唑12周后，奧氮平組的hs-CRP和血脂水平明顯增高，而阿立哌唑組則無明顯升高。本研究結(jié)果顯示，治療12周后5個(gè)組中氯氮平組、奧氮平組患者的hs-CRP水平明顯高于其他組(P<0.05)；氯氮平組、利培酮組和奧氮平組的TC、HDL要明顯高于阿立哌唑組和對照組(P<0.05)；而氯氮平組的BMI要明顯高于其他4組(P<0.05),奧氮平組BMI則僅次于氯氮平組。說明這4種不同的非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者的hs-CRP、血脂和BMI的影響是不同的，其中氯氮平、奧氮平均會(huì)導(dǎo)致hs-CRP和血脂的明顯升高，氯氮平對BMI的影響最大，而阿立哌唑?qū)s-CRP、血脂和BMI的影響不大。

長期使用非典型抗精神病藥物會(huì)引起代謝綜合征發(fā)生率的增加[16]，這已得到許多研究的證實(shí)。代謝綜合征也是引發(fā)心血管疾病非常重要的危險(xiǎn)因素，而hs-CRP幾乎在代謝綜合征的所有過程中都起著主要的作用。依據(jù)美國國家膽固醇教育計(jì)劃專家組第3次報(bào)告：hs-CRP與代謝綜合征關(guān)系密切，因?yàn)閔s-CRP水平不僅與甘油三酯、肥胖、高血壓、空腹血糖有關(guān)，也與胰島素抵抗、內(nèi)皮功能失調(diào)以及受損的纖維蛋白溶解有關(guān)(這些因素均與代謝綜合征有關(guān))[17]。因此，我們是否可以推測，隨著hs-CRP水平的升高，患者發(fā)生代謝綜合征的可能性也增加。

hs-CRP和血脂已被內(nèi)科作為預(yù)測發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)指標(biāo)。近年來，隨著非典型抗精神病藥的廣泛應(yīng)用，精神疾病治療過程中導(dǎo)致了代謝綜合征和伴發(fā)心血管疾病的發(fā)生率明顯增高。本研究探討的4種不同的非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者h(yuǎn)s-CRP和血脂的影響存在差異。雖然在研究周期內(nèi)并未出現(xiàn)代謝綜合征和心血管疾病，但本研究認(rèn)為，將其作為精神?？祁A(yù)測代謝綜合征和心血管疾病發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)，存在較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Effects of Atypical Anipsychotic Drugs on the High-sensitivity C-reactive Protein and Blood Lipid in Patients with Schizophrenia

Tian Chenyan,Sun Jian,Chen Fangbin,et al

Department of Psychiatry,The PLA 102 nd Hospital,Changzhou 213003,China

Objective:To explore the effects of four kinds of atypical anti-psychotic drugs on the levels of high-sensitivity C-reactive protein and blood lipid in patients with schizophrenia.Methods:115 patients with schizophrenia were randomly divided into four groups:Clozapine group(n=29),risperidone group(n=29),olanzapine group(n=28),and aripiprazole group(n=29).Setting one control group(n=30).The follow-up examination of each group was performed for 12 weeks.The levels of high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),triglyceride(TG),total chole-sterol(TC),high-density lipoprotei，n(HDL),low-density lipoprotein(LDL),apolipoproteinA1(APoA1),apolipoproteinB(APoB)were measured before and after the treatment course,respectively.The waist circumference,height and weight were also measured to evaluate the body mass index(BMI).Results:① After 12 weeks,the levels of hs-CRP(t=-3.512，-21.272，-3.364),TG(t=-3.431，-3.442，-3.766),TC(t=-3.260，-17.395，-17.626),HDL(t=7.634，10.932，8.627),LDL(t=-3.910，-4.339，-4.274)，BMI(t=-69.570，-33.204，-60.610)in clozapine group,risperidone group and olanzapine group,showed clear differences(P<0.05),compared with those before tre-atment.The levels of ApoB in olanzapine group were obviously different compared with that before treatment(t=-3.173P<0.05).The levels of TC(t=-18.974),LDL(t=-3.230),BMI(t=-4.743)in aripiprazole group were obviously different compared with that before treatment(P<0.05).There was no significant difference in each figure of the control group(P>0.05).② After 12 weeks,the levers of hs-CRP in clozapine group and olanzapine group were higher than other groups(P<0.05).The levels of TC,HDL in clozapine group,risperidone group and olanzapine group increased significantly(P<0.05).The levels of BMI in clozapine group was significantly higher than those in the other groups(P<0.05).Conclusion:The levels of high-sensitivity C-reactive protein,blood lipid and body mass index in patients with schizophrenia are increased by the three factors(clozapine,risperidone,olanzapine).The risk of cardiovascular disease may also significantly increased in the future.

Atypical antipsychotic drugs;High-sensitivity C-reactive protein;Blood lipid;Schizophrenia

R749.053，R749.3

A

1005-1252(2016)06-0816-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2016.06.006

2015-12-20)