替吉奧聯(lián)合同步放療晚期肺鱗癌及影響因素分析

韋亞娜，吳 燕，牙韓達(dá)，李石云，韋 壯，韋 慶

肺鱗癌疾病的起病比較隱匿，使得大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，失去了較好的手術(shù)機(jī)會(huì)［1］。近年來關(guān)于肺癌的腫瘤內(nèi)科靶向治療發(fā)展迅速，但在肺鱗癌獨(dú)特的分子生物學(xué)特征中，其EGFR 突變率比較低，使得靶向治療的可能性減少。因此，放療及藥物治療依然是晚期肺鱗癌患者重要的治療方法［2］。 替吉奧（S-1）是一種口服的氟尿嘧啶類藥物，已廣泛用于多種惡性腫瘤的臨床治療中， 但仍有一定的不良反應(yīng)，臨床常選擇替吉奧聯(lián)合同步放療進(jìn)行肺鱗癌的臨床治療［3-4］。研究表明，同種病理類型的肺鱗癌患者采用相同的治療策略以及放療劑量，不同的個(gè)體腫瘤體積變化會(huì)出現(xiàn)一定程度的差異，提示不同個(gè)體的腫瘤患者對(duì)放射線以及化療藥物的敏感性有差異［5］。本研究前瞻性選取100 例晚期肺鱗癌患者，分別行同步放療和替吉奧聯(lián)合同步放療的方案，探討兩種治療方案患者的臨床效果以及腫瘤的體積變化情況并分析其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019 年3 月 ～2020 年3 月在河池市人民醫(yī)院腫瘤科住院治療的晚期肺鱗癌患者100 例。 隨機(jī)數(shù)表法分為 2 組，對(duì)照組（50 例）行同步放療治療，觀察組（50 例）行替吉奧聯(lián)合同步放療治療。 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡低于78 歲且經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診為肺鱗癌的患者；影像學(xué)檢查證實(shí)為腫瘤晚期而不能行手術(shù)治療的患者； 體力狀態(tài)評(píng)分1 ~ 2 分且預(yù)計(jì)生存期90 d 以上；無嚴(yán)重的胃、腸等基礎(chǔ)疾?。粺o血液疾病，肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)正常。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并癱瘓、腦梗死心臟功能不全以及糖尿??；凝血功能異常；不愿進(jìn)行配合的患者。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者了解并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組行同步放療治療。 取仰臥位姿勢，指導(dǎo)患者雙手抱頭， 采用螺旋CT 儀器完成患者連續(xù)性掃描， 設(shè)置CT 層厚為3 ~ 5 mm。 結(jié)合患者腹部CT、胃鏡結(jié)果等完成腫瘤靶區(qū)勾畫，設(shè)置5 ~ 7 個(gè)照射視野，每次照射劑量2.0 Gy，每周5 次（3 周為1 個(gè)周期），放射總劑量不超過60 Gy。

觀察組行替吉奧聯(lián)合同步放療治療。 每次取替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20100150）50 mg，口服，2 次/d，連續(xù) 2 周，停藥 1 周（3 周為 1 個(gè)周期），共服用 2 個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 近期療效率評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）中實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）：所有可見病灶完全消失，部分級(jí)解（PR）：無任何病灶進(jìn)展，無新病灶出現(xiàn)，疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小或者增大均低于25%，不出現(xiàn)新病灶，疾病進(jìn)展（PD）［6］。 以 CR＋PR 計(jì)算總緩解率（RR），以CR＋PR＋SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平評(píng)估 采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀評(píng)估鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原 （SCC） 和細(xì)胞角蛋白 19 片段（CYFRA2l-1） 水平。 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)評(píng)估糖鏈抗原125（CA125）及酶類標(biāo)志物神經(jīng)烯醇化酶（NSE）水平。

1.3.3 腫瘤體積測量 兩組患者分別在放療前及每個(gè)周期后，利用CT 掃描獲取圖像。 按照時(shí)間順序標(biāo)記為VT0、VT1、VT2。在16 層螺旋CT（荷蘭飛利浦）進(jìn)行腫瘤體積的測量，獲取圖像后，利用三維治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫、測量腫瘤體積。 所有患者的勾畫標(biāo)準(zhǔn)一致。 每周期放療后及下周期放療前的腫瘤絕對(duì)體積，利用TPS 及ImageJ 處理得到。 此過程由同一影像學(xué)醫(yī)師操作。 腫瘤退縮率=（原發(fā)體積－放療后體積）/原發(fā)體積×100%。

1.3.4 細(xì)胞核相關(guān)抗原Ki-67 陽性率測量 所有患者病理組織均進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析。 用Ki-67 兔抗人單克隆抗體、鏈霉素抗生物蛋白-過氧化物酶（SP）法進(jìn)行免疫組化染色。 定量分析Ki-67 陽性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)的平均百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。 計(jì)量資料均以（）表示，組間樣本的比較采用單因素方差分析，組間兩兩間比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。 Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，logistic 回歸分析對(duì)患者腫瘤體積變化的影響因素進(jìn)行多因素分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 第1 周期放療結(jié)束后， 兩組間療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。第2 周期放療結(jié)束后，兩組患者的總緩解率及控制率均顯著高于第1 周期，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組晚期肺鱗癌患者臨床效果比較［例（%）］

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平 第2 周期放療結(jié)束后， 兩組患者SCC、CYFRA21-1、CA125、NSE 均顯著低于第 1 周期，且觀察組均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期肺鱗癌患者放療后不同時(shí)間腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表2 兩組晚期肺鱗癌患者放療后不同時(shí)間腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

組別 例數(shù) 第1 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）對(duì)照組 50 1.33 ± 0.02 2.86 ± 0.15 28.47 ± 10.05 14.87 ± 8.63觀察組 50 1.12 ± 0.01 2.21 ± 0.14 23.56 ± 9.32 11.29 ± 8.05 t 值 66.408 22.400 2.533 2.145 P 值 0.000 0.000 0.013 0.034第 2 周期后SCC（μg/L） CYFRA21-1（μg/L） CA125（U/ml） NSE（μg/L）0.87 ± 0.01 2.01 ± 0.14 19.35 ± 8.48 8.34 ± 1.98 0.41 ± 0.01 1.06 ± 0.22 10.27 ± 7.96 4.55 ± 1.03 230 25.760 5.520 12.008 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 腫瘤體積變化情況 兩組患者放療前腫瘤體積比較差異不顯著（P = 0.898）。兩組放療后腫瘤體積與放療前比較均顯著退縮，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。 見表 3。

表3 兩組晚期肺鱗癌患者放療前后腫瘤體積變化情況（cm3，）

表3 兩組晚期肺鱗癌患者放療前后腫瘤體積變化情況（cm3，）

組別 例數(shù)對(duì)照組 50觀察組 50 t 值P 值放療前 第1 周期后 第2 周期后89.33 ± 29.24 58.36 ± 19.62 49.03 ± 18.25 90.05 ± 26.47 50.36 ± 17.32 41.39 ± 13.34 0.129 2.161 2.390 0.898 0.033 0.019

2.4 患者臨床病理特征與腫瘤體積變化的關(guān)系 兩組患者臨床分期、放療前腫瘤體積、Ki-67 陽性率對(duì)放療后腫瘤體積變化有顯著影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而患者年齡、性別、病理類型、臨床分化程度及大體類型的影響不顯著（P ＞ 0.05）。 見表 4。

表4 晚期肺鱗癌患者臨床病理特征與腫瘤退縮率的相關(guān)性分析

2.5 腫瘤體積變化的多因素分析 經(jīng)logistic 回歸分析結(jié)果可知，肺鱗癌患者臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率為其腫瘤體積的影響因素（P ＜0.05），見表5。

表5 晚期肺鱗癌患者腫瘤體積變化的多因素分析

3 討論

目前，放射治療以及藥物化療仍然是晚期肺鱗癌治療的基石。 腫瘤劑量給予40 ~ 50 Gy 就可以將癌細(xì)胞殺滅，但直徑超過3 cm 的瘤灶常規(guī)放療很難完全消滅， 使得患者局部復(fù)發(fā)率較高［7］。 腫瘤體積是晚期肺鱗癌患者放射治療十分重要的預(yù)后因素，因此，積極尋找合適的誘導(dǎo)化療周期，在腫瘤體積最小或者變化的平臺(tái)期開始進(jìn)行放化療是晚期肺鱗癌患者治療過程中所需要解決的重要問題。

本研究觀察組患者的總緩解率及控制率均顯著高于對(duì)照組，可見替吉奧聯(lián)合同步化療方案能夠更好的延緩患者的疾病進(jìn)展且增強(qiáng)放療后的疾病緩解率。 分析原因，替吉奧是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀銨采用1∶0.4∶1 的摩爾比組成，使得替加氟在血漿以及腫瘤組織內(nèi)生成的氟尿嘧啶的有效濃度的保持時(shí)間增加， 有效提高對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷力，并減少其對(duì)胃腸道的不良反應(yīng)，獲得較好的臨床療效。 聯(lián)合同步放療能夠在放射治療前起到瘤體減荷的作用，一定程度提高了放射治療的敏感性，同時(shí)還有利于對(duì)于放療期間發(fā)生轉(zhuǎn)移進(jìn)行及時(shí)阻斷，提高患者的生活質(zhì)量。

有研究顯示腫瘤標(biāo)志物水平與肺鱗癌療效以及預(yù)后有著密切關(guān)聯(lián)，其水平升高的患者的總生存期以及無進(jìn)展生存期均縮短［8］。 本研究中兩組患者第2 周期放療結(jié)束后的腫瘤標(biāo)志物水平均顯著低于第1 周期放療的效果，且觀察組顯著低于對(duì)照組，說明替吉奧聯(lián)合同步放療能有效降低機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。 其原因可能是放療過程中放射總劑量不超過60 Gy， 在有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)能夠有效減少對(duì)于周圍正常組織細(xì)胞因其放射產(chǎn)生的不利影響而降機(jī)體免疫的發(fā)生率，再加上替吉奧作為膠囊由患者服用，提高患者的耐受性，二者結(jié)合使得集體中腫瘤細(xì)胞數(shù)量大大減少從而降低腫瘤標(biāo)志物水平。

腫瘤體積變化能夠有效反應(yīng)患者放化療過程的臨床效果。 本研究中兩組患者放療后腫瘤體積與放療前比較均顯著退縮， 且2 周期放療后觀察組患者腫瘤體積顯著低于對(duì)照組。 提示替吉奧聯(lián)合放療方案能夠有效殺死部分腫瘤細(xì)胞，加快腫瘤體積的縮小，有利于疾病的進(jìn)一步治療。 本研究結(jié)果顯示，臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率對(duì)于腫瘤體積變化的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而患者的年齡、性別、病理類型、 臨床分化程度及大體類型與其無關(guān)， 進(jìn)一步的logistic 回歸分析顯示，臨床分期ⅢA期、化療前腫瘤體積較小者或Ki-67 陽性率較高的患者的腫瘤體積退縮更加顯著。 具體分析如下：（1）化療前腫瘤體積：根據(jù)Werner-Wasik 的體積分組研究結(jié)果， 以121.4 cm3作為界限對(duì)腫瘤體積進(jìn)行分層，結(jié)果顯示，放療后，化療前腫瘤體積 ≥121.4 cm3者腫瘤體積的縮小更加明顯。究其原因可能是體積較大的腫瘤的增殖分化能力較強(qiáng)，血供更加豐富，使得獲取能力更強(qiáng)，所以更加有利于藥物進(jìn)入腫瘤進(jìn)而發(fā)揮功效。（2）臨床分期：臨床上對(duì)于腫瘤分期，理論上認(rèn)為腫瘤越大，對(duì)于放療會(huì)更加敏感，而ⅢB、Ⅳ期已經(jīng)包括如氣管、胸壁等的肺外組織侵犯，提示肺鱗癌放化療對(duì)局限于肺內(nèi)的腫瘤退縮率的影響與體積有著一定的關(guān)系，而涉及肺外可能不夠顯著。 因此本研究中ⅢA期患者腫瘤退縮明顯與上文中體積因素的結(jié)論并不沖突，而可能有更加復(fù)雜的劃分關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究。 （3）Ki-67陽性率：Ki-67 抗原作為細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞分裂增殖相關(guān)的蛋白，其半衰期短，能夠有效覆蓋細(xì)胞分裂的整個(gè)有絲分裂期，減少了在檢測過程中有假陰性或者假陽性結(jié)果的出現(xiàn)，所以是一種比較準(zhǔn)確可靠的反應(yīng)細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)［9］。 大量研究表明，腫瘤放射治療的敏感性與其細(xì)胞增殖活性有著密切的正相關(guān)關(guān)系，所以Ki-67 陽性率越高，即其表達(dá)越明顯，相對(duì)應(yīng)腫瘤的放射敏感性就會(huì)越高，腫瘤體積退縮越快，近期療效越好，與本研究結(jié)果相符合。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合同步放療對(duì)于治療晚期肺鱗癌患者的臨床療效顯著且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，腫瘤體積縮小較快，而臨床分期、放療前腫瘤體積以及Ki-67 陽性率對(duì)于腫瘤體積變化影響更為顯著。 所以患者早發(fā)現(xiàn)病情，盡早采取治療措施對(duì)于治療的效果等具有顯著意義。 由于本研究入組例數(shù)較少，而且免疫組織化學(xué)染色結(jié)果的影響因素較多，因此需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及更加科學(xué)的基因檢測方法予以驗(yàn)證。